Modulace srdeční frekvence – klíč k účinné léčbě srdečního selhání

V rámci XX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně se 14. května 2012 uskutečnilo odborné symposium společnosti Servier s. r. o., které se zaměřilo na terapeutické snižování srdeční frekvence (SF) u pacientů s chronickým srdečním selháním a na praktické aspekty jejich léčby ivabradinem.

Novému principu, bradykardizující léčbě chronického srdečního selhání, se věnoval prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC (III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha). Co se přihodilo nového v posledních měsících? V únoru tohoto roku byla schválena druhá indikace pro použití ivabradinu (Procoralanu), a tou je léčba chronického srdečního selhání (první indikací je léčba symptomatické ischemické choroby srdeční). Podstatné je také to, že od února letošního roku mohou Procoralan předepisovat nejen kardiologové, ale též internisté. Nedávno byla publikována nová guidelines pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání České kardiologické společnosti, verze 2011, která v tištěné podobě vyšla v dubnu v časopisu Cor et Vasa. Tyto nové doporučené postupy zohledňují výsledky studií s ivabradinem a uvádějí ho jako doporučený lék pro léčbu chronického srdečního selhání.

Úloha srdeční frekvence v patofyziologii srdečního selhání

Vyšší srdeční frekvence (SF) znamená u chronického srdečního selhání (CHSS) horší prognózu nemocného. Její farmakologické zpomalení přinese nemocným se srdečním selháním prospěch. S ivabradinem byly provedeny dvě velké studie, BEATIFUL a SHIFT. Obě studie zcela jednoznačně ve svých placebových větvích prospektivně doložily, že jak pro nemocné s ICHS, tak pro nemocné s CHSS platí, že čím vyšší SF mají, tím horší mají kardiovaskulární (KV) prognózu.

Platí to také opačně. Když SF u nemocných se srdečním selháním zpomalíme, zlepšíme jejich prognózu. Zpomalit SF u nemocných nejen s CHSS umíme v podstatě pouze farmakologicky. Všechny ostatní nefarmakologické postupy jsou nejen velmi nepraktické, ale vlastně nepoužitelné: dlouhodobý vytrvalostní trénink u nemocných s chronickým srdečním selháním nepřipadá v úvahu, a to je jediný způsob, jak nefarmakologicky zpomalit srdeční frekvenci. Ze způsobů, které k tomu máme, jsou pouze dva využívané prakticky: beta‑blokátory (BB) a u pacientů se sinusovým rytmem ivabradin. Digoxin je stále nenahraditelný u tachyfibrilace síní. BB jsou prospěšné především zpomalením SF, jejich další účinky jsou rozporuplné. Ivabradin ale způsobí pouze zpomalení SF, další účinky nemá.

Snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu

Metaanalýza 12 kontrolovaných studií (Cucherat M, et al. Eur Heart J 2006) prokázala, že snížení SF beta‑blokátory vede ke snížení rizika kardiálního úmrtí u pacientů po infarktu myokardu (IM). Metaanalýza vztahu změny SF a rizika úmrtí 23 studií (McAlister, et al. Ann Intern Med 2009) s BB u srdečního selhání (n = 19 209 pacientů) zjistila, že vliv na mortalitu byl závislý na velikosti poklesu SF, nikoli na použité dávce BB. Souhrnný HR pro riziko úmrtí byl 0,76 na každý pokles SF o 12 tepů/min.

Vlivem změny SF a léčbou dosažené hodnoty SF na prognózu pacientů se srdečním selháním se zabývala i metaanalýza 9 studií (Flannery, et al. Am J Cardiol 2008) s beta‑blokátory u chronického srdečního selhání (n = 19 537).

Nejnovější poznatky o přínosu snížení SF pro prognózu pacientů s KV onemocněním přinesly studie BEATIFUL a SHIFT. Studie BEATIFUL (Fox K, et al. Lancet 2008) u pacientů se stabilní ICHS, sinusovým rytmem, systolickou dysfunkcí levé komory a SF ≥70 tepů/min, kteří byli standardně léčeni v souladu s oficiálními doporučeními, prokázala preventivní přínos přidání ivabradinu ke stávající léčbě: snížení SF ivabradinem vedlo ke snížení hospitalizace pro infarkt myokardu o 36 % (p = 0,001) a ke snížení nutnosti revaskularizace o 30 % (p = 0,016).

Ve studii SHIFT (Swedberg K, et al. Lancet 2010) byli sledováni pacienti se středně těžkým až těžkým systolickým CHSS (NYHA II až IV), nízkou ejekční frakcí levé komory (≤ 35 %) a SF ≥ 70 tepů/min. Studie potvrdila již dříve popsanou skutečnost, že vyšší klidová SF u pacientů s CHSS významně ovlivňuje další průběh choroby. Ve skupině pacientů, kterým byl ke standardní léčbě BB, ACE‑I či sartany, diuretiky, antagonisty aldosteronu, digoxinem, popř. přístrojovou terapií přidán ivabradin, kleslo riziko hospitalizace pro zhoršení klinického stavu choroby a úmrtí z kardiovaskulární příčiny, což byl primární kombinovaný endpoint, oproti placebové skupině o 18 % (p < 0,0001). Přidání ivabradinu navíc snížilo riziko úmrtí na srdeční selhání o více než čtvrtinu (26 %, p = 0,014) a stejně tak i pravděpodobnost hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání (26 %, p < 0,0001). Účinek ivabradinu u podskupiny pacientů se SF ≥ 75 tepů/min (Böhm M, et al. Clin Res Cardiol 2012) byl ve studii SHIFT ještě výraznější: snížení primárního složeného cílového parametru účinnosti, tedy kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro zhoršené srdeční selhání, o 24 % (p < 0,0001); snížení celkové mortality o 17 % (p = 0,0109); snížení mortality také o 17 % (p = 0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové populaci.

Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF?

Kam až je výhodné SF snižovat, to ještě stoprocentně nevíme. Provedené analýzy klinických studií ukazují, že optimální hodnota je 60 tepů za minutu. Tento údaj mějme v současné době za cílový. Zcela jistě nesmíme překročit dolní hranici, kdy začíná mít nemocný závratě, synkopy a jiné symptomy. Neplatí zde, že čím níže, tím lépe, protože příliš výrazné snížení SF už není provázeno dalším poklesem rizika vzniku kardiovaskulárních příhod, ale naopak jeho zvýšením.

Čím vyšší SF snižovat?

Prakticky máme k dispozici dva druhy léků: BB, s nimiž jsou letité zkušenosti, a nově ivabradin. Co mají tyto dvě skupiny léků společného, je jejich bradykardizující efekt. Každá skupina však působí rozdílným mechanismem účinku. Ivabradin je prvním selektivním a specifickým inhibitorem If proudu v sinusovém uzlu myokardu. Je prvním zástupcem nové lékové skupiny – inhibitorů f‑kanálů (tzv. bradinů), a představuje tak zcela nový přístup k léčbě KV onemocnění. Selektivní vazbou ivabradinu na f‑kanály dochází k výhradnímu snížení SF bez vlivu na elektrofyziologické parametry či kontraktilitu myokardu, bez periferních účinků (např. ivabradin nemá hypotenzní efekt). Na rozdíl od ivabradinu, BB mají ještě celou řadu dalších účinků. Můžeme pouze spekulovat, zda tyto další účinky beta‑blokátorů mohou pozitivní efekt zpomalení SF částečně znehodnocovat. Že to tak může být, ukázaly např. některé analýzy dat z amerického registru CRUSADE.

Jaké závěry z toho vyplývají?

Zvýšená SF ≥ 70 tepů/min je při chronickém srdečním selhání nezávislým rizikovým faktorem. Její farmakologické snížení beta‑blokátory nebo ivabradinem významně snižuje KV mortalitu a morbiditu nemocných s CHSS. Jako cílová hodnota SF při bradykardizující léčbě srdečního selhání se jeví hodnota kolem 60 tepů/min. Největší zkušenosti s bradykardizující léčbou srdečního selhání jsou s beta‑blokátory. Při jejich kontraindikacích nebo intoleranci je jednoznačně indikován ivabradin. Kombinace ivabradinu a beta‑blokátoru významně zlepšuje prognózu pacientů a je bezpečná. Zdá se, že ivabradin samotný nebo v kombinaci s BB účinněji ovlivňuje toleranci zátěže a kvalitu života pacientů s CHSS než samotný BB (Volterrani M, et al. Int J Card 2011).

Nová terapeutická indikace ivabradinu u chronického srdečního selhání

Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání funkční třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí, u pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci se standardní terapií včetně léčby beta‑blokátory, nebo pokud je léčba beta‑blokátory kontraindikována nebo netolerována.

Ivabradin u pacientů se srdečním selháním – praktické aspekty

MUDr. Jan Václavík, Ph.D. (I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc), ukázal na případu 65leté ženy s dilatační kardiomyopatií s EF LK 20 %, negativní koronarografií, hypertenzí, diabetes mellitus 2. typu, revmatoidní artritidou a chronickou bronchitidou účinky ivabradinu a jeho možné výhody. Pacientka se zadýchávala při minimální námaze – funkční třída NYHA III, a byla zařazena na čekací listinu implantace BiV‑ICD. „Můžeme pro tuto nemocnou udělat něco více?“ ptá se MUDr. Václavík. Doporučené postupy léčby CHSS (Česká kardiologická společnost 2011) uvádějí pro nemocnou se systolickou dysfunkcí LK, ve funkční třídě NYHA II až III a ve stabilním klinickém stavu jako lék volby ivabradin. Podmínkou jeho nasazení je ale sinusový rytmus se SF ≥ 75 tepů/min při léčbě beta‑blokátorem v cílové dávce nebo maximální tolerované denní dávce nebo při úplné intoleranci či kontraindikaci beta‑blokátoru. Jak ivabradin nasadit? Doporučená úvodní dávka (dle Doporučených postupů ČKS 2011 i podle SPC) je 2× 5 mg, cílová denní dávka 2× 7,5 mg. Pacientce z kasuistiky byl proto nasazen ivabradin v dávce 2× 5 mg denně.

Kontraindikace ivabradinu jsou následující: klidová srdeční frekvence před léčbou pod 60 tepů za minutu; nestabilní nebo akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní infarkt myokardu, nestabilní AP, těžká hypotenze (< 90/50 mm Hg), těžká jaterní insuficience, sick sinus syndrom, sino‑atriální blokáda, AV blok III. stupně, závislost na kardiostimulátoru; současné užívání makrolidových ATB (např. klaritromycin a další), antimykotik (např. ketokonazol a další).

Po čtyřech týdnech léčby nastalo u naší pacientky zpomalení srdeční frekvence na 60 tepů/min. Subjektivně byla beze změny, měla stále mírné otoky dolních končetin (DK), TK byl 115/75 mm Hg. Při kontrole za 12 týdnů léčby se pacientka cítila celkově lépe, méně se zadýchávala a potila (NYHA II až III). Stále trvaly mírné otoky nohou, TK byl 135/75 mm Hg, SF 68 tepů/min. Ivabradin byl navýšen na cílovou dávku 2× 7,5 mg denně.

Ivabradin působí jako selektivní inhibitor If kanálu v sinusovém uzlu, zpomaluje pacemakerovou aktivitu, zpomaluje srdeční frekvenci, způsobuje nižší výdej energie, zvyšuje koronární perfuzi. Přidání ivabradinu do léčby příznivě ovlivňuje morbiditu a mortalitu pacientů s chronickým srdečním selháním. Ivabradin vede také k významnému zlepšení tolerance zátěže, zlepšuje kvalitu života a navozuje reversní remodelaci levé komory.

Symptomatické zlepšení přesvědčí

Prof. Hradec shrnul symposium slovy: „Ivabradin má v současné době schváleny dvě indikace. První z nich je léčba chronické stabilní anginy pectoris u nemocných, kteří buď netolerují beta‑blokátory, mají kontraindikace, anebo přestože užívají beta‑blokátory, jsou stále symptomatičtí a mají srdeční frekvenci při sinusovém rytmu vyšší než 60 tepů/min. Druhou indikací je léčba nemocných s chronickým srdečním selháním při sinusovém rytmu ve stabilizovaném stavu, jejichž srdeční frekvence buď při léčbě beta‑blokátory, anebo protože nemohou beta‑blokátory užívat, je ≥ 75/min.“ MUDr. Václavík dodal: „Uvedená čísla vypadají velmi ‚vědecky‘, ale já bych vám doporučil u několika pacientů ve vašich ambulancích si nasazení ivabradinu vyzkoušet. Až vám po dvou třech měsících začnou nemocní přicházet symptomaticky výrazně zlepšeni, uvidíte, že na tom je zřejmě něco pravdy a budete tento lék určitě nasazovat ve větší míře.“

Zdroj: Medical Tribune