Moderní léčba diabetu 1. typu: praktický přístup

SOUHRN

Převažujícím trendem moderní terapie diabetu 1. typu je posun od fixního režimu a stabilního jídelníčku k flexibilnímu dávkování inzulinu a uvolnění stravovacích i režimových omezení pacienta. Zásadním přínosem je využití moderních technologií, zejména kontinuální a okamžité monitorace glukózy, které při pacientově součinnosti umožňují udržet koncentraci glukózy v cílovém rozmezí a minimalizovat riziko vzniku hypoglykemie. Nejnovější léčebnou modalitou jsou inzulinové pumpy spojené se senzorem, které dokáží samostatně přizpůsobit aktuální dávku inzulinu koncentraci glukózy a trendu jejího vývoje a pomoci tak pacientovi v jeho snaze dosáhnout cílové glykemické kompenzace.

Klíčová slova: diabetes 1. typu · inzulinoterapie · kontinuální monitorace glukózy · inzulinová pumpa · kalkulovaný bolus · hybridní uzavřený okruh

SUMMARY

Modern type 1 diabetes treatment features a shift from fixed regimen and strict diet to flexible insulin dosing allowing for more freedom in food choices and daily activities of patients. These changes are possible thanks to the spread of modern technologies, especially continuous and flash glucose monitoring, increasing time spent in target glucose range and minimizing hypoglycemia risk. The most advanced technology are closed loop systems that are able to independently regulate insulin dosing based on sensor glucose data and make it easier for patients to reach desired glucose control targets.

Key words: type 1 diabetes · insulin therapy · continuous glucose monitoring · insulin pump · bolus calculator · hybrid closed loop

ÚVOD

Diabetes 1. typu je chronické autoimunitní onemocnění charakterizované destrukcí beta buněk a neschopností organismu vyrábět inzulin. Kauzální terapie neexistuje, léčbou je substituce chybějícího inzulinu. Pro snížení rizika rozvoje sekundárních komplikací diabetu (diabetické onemocnění ledvin, retinopatie, neuropatie atd.) je u osob s diabetem 1. typu nezbytná snaha o co nejtěsnější glykemickou kompenzaci, což podle dat z velkých registrů představuje pro většinu pacientů obtížně dosažitelný cíl.¹

PRINCIPY REGULACE KONCENTRACE GLUKÓZY

U člověka bez diabetu se glykemie fyziologicky pohybuje v rozmezí 3,0–11,0 mmol/l.^2–5 Studie s kontinuální monitorací glukózy (CGM) u zdravých osob popsala, že u zdravých osob mladších 60 let se průměrná koncentrace glukózy pohybuje okolo 5,5 mmol/l a 96 % hodnot glukózy se nachází v rozpětí 3,9–7,8 mmol/l.⁶ Při glykemii 5 mmol/l má člověk o hmotnosti 70 kg v celém svém objemu krve celkem přibližně 4 g glukózy.⁷ Jedno jablko vážící 170 g obsahuje v průměru 20 g sacharidů, což je pětkrát více, než je krevní pool glukózy v těle zdravého člověka. Tato čísla demonstrují, v jak úzkém rozmezí se hodnota glukózy zdravých osob pohybuje a jak precizně a rychle je v organismu regulována glukózová homeostáza a vylučování inzulinu, když dokáže bez výrazných výkyvů glykemie zpracovat přísun stovek gramů sacharidů denně ze stravy.

U zdravého člověka je inzulin vylučován do portální žíly v pulzatilním charakteru. Během jídla se uplatňují dvě fáze inzulinové sekrece: první rychlé uvolnění inzulinu během 10 minut a následná pomalejší fáze vrcholící 2–3 hodiny po jídle. ^8,9 Současné léčebné režimy diabetu 1. typu nejsou schopny tento proces regulace dokonale napodobit. Subkutánní podávání inzulinu zásadně zpomaluje jeho farmakodynamiku. Pro pokrytí potřeby sacharidů ve stravě či pro rychlou korekci hyperglykemie by bylo žádoucí, aby inzulin působil v řádu minut. I ta nejmodernější krátce působící inzulinová analoga 2. generace (Fiasp, Lyumjev) však začínají snižovat glykemii až za 16–20 minut po subkutánní (s.c.) aplikaci a jejich efekt přetrvává v závislosti na velikosti dávky až 5–6 hodin.^10,11 Pomalý nástup účinku inzulinu se snažíme kompenzovat doporučením aplikovat inzulin 15 minut před jídlem, což je však v každodenním životě pro mnohé pacienty obtížně uskutečnitelné.

Kromě načasování aplikace inzulinu je potřeba stanovit správnou dávku. Zatímco u zdravého člověka reguluje okamžitou dávku uvolňovaného inzulinu zpětnovazebná smyčka na úrovni beta buňky Langerhansových ostrůvků, u diabetu 1. typu se o její napodobení snaží pacient. Historicky se uplatňovala snaha usnadnit pacientům tento proces stabilizací faktorů, které glykemii a potřebu inzulinu ovlivňují, zejména časového denního režimu, diety a omezení spektra provozovaných aktivit. Faktorů majících vliv na glykemii a potřebu inzulinu je však více než 40¹² a v běžném životě není možné dostat všechny pod kontrolu. Proto tento postup často nevede k dosažení cílové kompenzace diabetu. S příchodem nových technologií (CGM, inzulinových pump a kalkulovaného bolusu) byly vyvinuty nové léčebné strategie, které méně omezují životní styl člověka s diabetem 1. typu. Třemi pilíři moderní léčby diabetu 1. typu jsou frekventní monitorace hladiny glukózy, cílená aplikace inzulinu a edukace vybavující pacienta dovedností samostatné úpravy léčby v běžných i mimořádných životních situacích.

MONITORACE GLUKÓZY

První desetiletí po objevení inzulinu bylo doménou monitorace glukózy měření glykosurie. Tato metoda je u diabetu 1. typu již obsoletní a neposkytuje žádnou praktickou informaci pro úpravu léčby. V osmdesátých letech se objevily glukometry, které se na dalších dvacet let staly standardem domácího selfmonitoringu. Výhodou glukometru je možnost zjištění aktuální hodnoty glukózy v kapilární krvi. Nevýhodou je nutnost opakovaného vpichu do prstu, riziko zkreslení výsledků při nedostatečné hygieně rukou, neschopnost zjistit trend vývoje a omezené množství získatelných dat. Je známo, že čím více měření denně, tím lepší dlouhodobá kompenzace diabetu, přičemž benefit stoupá až do počtu 10–12 měření glykemie za den.¹³ Většina pacientů se však měří glukometrem pouze 2–4krát denně, což je pro udržení glykemií v cílovém rozmezí nedostatečné.

Dnes jsou k dispozici mnohem efektivnější metody měření glukózy – podkožní glukózové senzory, které se i díky vstřícné úhradě ze zdravotního pojištění stávají prioritní volbou sledování koncentrace glukózy u pacientů s diabetem 1. typu. Kontinuální monitorace glukózy (CGM) se v léčbě diabetu 1. typu vyskytuje již od roku 1999, ačkoliv ji prvních 15 let její existence z důvodu technických nedostatků a vysokých finančních nákladů využívalo pouze omezené množství pacientů s diabetem. Revoluce nastala až v roce 2017 s příchodem jednoduché a levnější varianty těchto senzorů, tzv. okamžité monitorace glukózy (flash glucose monitoring, FGM).

Použití CGM či FGM oproti klasickému glukometru je možné přirovnat k použití tachometru v automobilu. Pokud by se řidič automobilu orientoval jen podle bodových hodnot (například občasných silničních radarů), nebyl by schopen se během jízdy udržet v doporučené bezpečné rychlosti – to dokáže jedině za kontinuálního sledování tachometru. Stejně tak pacient s diabetem 1. typu nedokáže udržet glykemie v cílovém rozmezí, pokud se měří glukometrem pouze 2–4krát denně. CGM/FGM oproti tomu poskytuje nepřetržitou informaci o koncentraci glukózy v podkoží, novou hodnotu zobrazí každých 5 minut. Poskytuje také informaci o tom, zda koncentrace glukózy stoupá, či klesá, díky čemuž je pacient schopen předpovědět hypoglykemii či hyperglykemii a má možnost včas upravit svou dávku inzulinu či příjem sacharidů (obr. 1).

Data z CGM/FGM je možné stáhnout do počítače a získat z nich podrobné informace o glykemické kompenzaci pacienta. Hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) jako základní parametr posouzení dlouhodobé kompenzace diabetu totiž neposkytuje dostatečnou informaci o kvalitě kompenzace diabetu. Neodhalí časté hypoglykemie, neinformuje o kolísavosti glykemií (glykemické variabilitě) a může být zkreslena řadou dalších vlivů. Vysoká hodnota HbA_1c je jednoznačně nepříznivým ukazatelem kompenzace, ale nízká hodnota HbA_1c není zárukou, že je pacient dobře kompenzován (může být např. zkreslena častými hypoglykemiemi). Oproti tomu stažená data z CGM informují o výkyvech koncentrace glukózy po celou dobu nošení senzoru. Dokážeme z nich určit průměrnou hodnotu glukózy, glykemickou variabilitu (variační koeficient či směrodatnou odchylku), čas strávený v cílovém glykemickém rozmezí a také frekvenci a čas strávené v hypoglykemii. Na tyto parametry existují doporučené cíle: většina osob s diabetem 1. typu by měla trávit více než 70 % času s hodnotami 3,9–10 mmol/l, maximálně 4 % času s hodnotami nižšími než 3,9 mmol/l a maximálně 5 % času s hodnotami převyšujícími 13,9 mmol/l.¹⁴

Česká studie COMISAIR prokázala, že dlouhodobé používání CGM je efektivním nástrojem pro zlepšení kompenzace diabetu 1. typu bez ohledu na použitou metodu aplikace inzulinu (inzulinová pera či inzulinovou pumpa).¹⁵ Podle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP by měl mít každý pacient s diabetem 1. typu možnost používat okamžitý či kontinuální monitor glukózy.¹⁶ Doporučení reflektuje úhrada zdravotní pojišťovny: okamžitá monitorace glukózy je hrazena u všech pacientů s diabetem 1. typu za předpokladu, že ji adekvátně využívají, kontinuální monitorace glukózy je hrazena pacientům s diabetem 1. typu v širokém spektru indikací.

APLIKACE INZULINU

Pacienti s diabetem 1. typu si aplikují inzulin inzulinovými pery či inzulinovou pumpou. Inzulinovou pumpou je v České republice léčeno 25 % dětských pacientů,¹⁷ procento nositelů pumpy u dospělých pacientů je nejspíše o něco nižší, recentní data však nebyla publikována. Na českém trhu je dostupných více než 10 typů pump, které se podobně jako např. mobilní telefony liší svým vzhledem a dostupnými funkcemi, například komunikací s CGM senzorem, spojením s mobilním telefonem či schopností automaticky reagovat na změnu hodnoty glukózy.

V historické době rutinního použití humánních inzulinů byl standardem tzv. fixní režim léčby, kdy se denní program pacienta s diabetem 1. typu přizpůsoboval farmakodynamice působení inzulinu, což znamenalo pravidelná hlavní jídla a svačiny každý den ve stejnou denní dobu. Dnes je populárnější tzv. flexibilní přístup k léčbě. Díky inzulinovým analogům 1. a 2. generace, která jsou schopna zajistit krátké či naopak dlouhé a stabilní působení inzulinu, je možné inzulinový režim lépe přizpůsobit na míru pacientovým preferencím a uvolnit mnohá režimová omezení.

Pacienti na flexibilním režimu jsou léčeni systémem bazál‑bolus (obr. 2). Bazální potřebu inzulinu zajišťuje buď dlouze působící bazální inzulinový analog aplikovaný 1–2× denně inzulinovým perem, nebo bazální rychlost podání inzulinu naprogramovaná v inzulinové pumpě s aplikací každých 3–15 minut formou opakovaných mikrodávek kráce působícího inzulinového analoga. Správně nastavená bazální dávka inzulinu drží pacienta ve stabilní glykemii i během dlouhého lačnění. Bolusovou potřebu inzulinu (tj. inzulinu nutného k pokrytí jídla, stresu, korekci hyperglykemie apod.) zajišťují krátce působící inzulinová analoga aplikovaná inzulinovými pery či inzulinovou pumpou. Díky separaci bazální a bolusové potřeby inzulinu může při dobře nastavené léčbě pacient s diabetem déle lačnit (např. při lékařských vyšetřeních, odběrech, ale také z kulturních či pracovních důvodů) bez toho, aby mu spontánně klesala či stoupala glykemie. Není závislý na pravidelných jídlech, nemusí svačit ani jíst druhou večeři a může dle své preference měnit čas a množství jídel i velikost porcí.

Aby flexibilní režim bazál‑bolus fungoval, musí být pacient schopen samostatné úpravy dávky inzulinu v závislosti na aktuální glykemii a obsahu sacharidů v jídlech, k čemuž je využíván princip kakulovaného bolusu.¹⁸ Počítání dávky krátkodobého inzulinu pomocí kalkulovaného bolusu umožňuje určit správnou dávku inzulinu k pokrytí jídel o různém obsahu sacharidů a v případě hyperglykemie cíleně upravit hodnoty zpět do cílových. Kalkulovaný bolus je považován za efektivní metodu dávkování inzulinu u pacientů, kteří trpí diabetem 1. typu a jsou léčeni inzulinovou pumpou i pery.^15,19,20 Pacienti nemusejí dávku inzulinu počítat z hlavy, využívají k tomu nejčastěji mobilní aplikace či kalkulátory zabudované v inzulinových pumpách (obr. 3).

Novinkou v léčbě diabetu 1. typu dostupnou v České republice od konce roku 2020 je tzv. uzavřený okruh. Jedná se o kombinaci CGM senzoru, inzulinové pumpy a algoritmu, který dávkuje inzulin podle hodnot glukózy na senzoru. V dnešní době jsou komerčně dostupné dva tzv. hybridní uzavřené okruhy (MiniMed 780G a Tandem Control IQ). „Hybridní“ znamená, že algoritmy nepracují zcela samostatně, ale vyžadují součinnost pacienta při aplikaci bolusu inzulinu před jídlem pomocí bolusového kalkulátoru. V době mimo jídla však systém dávkuje inzulin automaticky, a to jak bazální dávku inzulinu, tak bolusy na korekci hyperglykemie. V případě hrozící hypoglykemie pumpa sama výdej inzulinu zastaví, dokud riziko nepomine. Dávka inzulinu je algoritmem počítána na základě hodnot ze senzoru a aplikována každých 5 minut ve snaze dosáhnout cílové koncentrace glukózy (5,5– 6,1 mmol/l dle typu okruhu). Pomocí těchto systémů dosahují pacienti efektivnější a bezpečnější glykemické kompenzace než při jiných metodách léčby.^21,22

Zároveň se jedná o první generaci léčby, která díky automatickým funkcím snižuje pacientovu každodenní zátěž nemocí, což se odráží ve větší spokojenosti s léčbou a v lepší kvalitě spánku.²³ Uzavřené okruhy jsou v současnosti nejrychleji se rozvíjející oblastí léčby diabetu 1. typu a jejich použití se bude v následujících letech rozšiřovat.

EDUKACE

Úkolem edukace o diabetu je vybavit pacienta teoretickými znalostmi a praktickými dovednostmi, aby byl schopen samostatně kompenzovat diabetes. S příchodem moderních technologií a flexibilního režimu léčby je v edukaci kladen důraz na pacientovo porozumění používaným technologiím, pochopení principů léčby diabetu a na schopnost přizpůsobit léčbu svému dennímu programu. Mezi nezbytné dovednosti pacienta léčeného flexibilním režimem patří počítání gramů sacharidů v jídle (dříve se počítaly výměnné jednotky), zpravidla za pomoci mobilní aplikace (př. Kalorické tabulky) či tištěné příručky. Pacienti léčení CGM či FGM jsou edukováni o základech hodnocení křivek ze senzoru, aby byli schopni vyhodnocovat a upravovat svou léčbu v době mezi ambulantními kontrolami. Další témata edukace se odvíjejí od pacientova životního stylu (fyzická aktivita, cestování, práce na směny…) a jeho individuálních potřeb. K edukaci stále více přispívají i on‑line zdroje, zejména nyní, v době pandemických omezení. Jsou k dispozici webináře a edukační videa připravované diabetologickými centry či technologickými společnostmi, on‑line edukační materiály a stále více pacientů získává praktické zkušenosti i v dia komunitách na sociálních sítích.

ZÁVĚR

Cílem moderní léčby diabetu 1. typu je zabránit akutním komplikacím, minimalizovat riziko vzniku chronických komplikací a zachovat co nejvyšší kvalitu života pacienta i při každodenních nárocích na dosažení co nejlepší glykemické kompenzace. Ideálem léčby je frekventní monitorace glukózy (nejlépe CGM či FGM), efektivní inzulinoterapie (v níž se stále častěji uplatňuje flexibilní léčba založená na principu bazál‑bolus s využitím moderních inzulinových analog) a aktivní přístup edukovaného pacienta k léčbě svého diabetu. Fyziologická regulace glykemie však představuje vysoce komplikovaný proces, který nelze plně nahradit ani sebevětší snahou pacienta. Velkou nadějí na dosažení co nejfyziologičtější kompenzace diabetu 1. typu je proto rozšíření systémů uzavřeného okruhu, kde výraznou část snahy o udržení stabilní hodnoty glukózy přebírá za člověka s diabetem automatizovaný algoritmus.

LITERATURA

1. Hermann JM, Miller KM, Hofer SE, et al. The Transatlantic HbA1c gap: differences in glycaemic control across the lifespan between people included in the US T1D Exchange Registry and those included in the German/Austrian DPV registry. Diab Med 2020;37:848–855.

2. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:709‑728.

3. Colagiuri S. Global Guideline for Type 2 Diabetes, International Diabetes Federation, 2012, Clinical Guidelines Task Force, ISBN 2‑930229‑43‑8.

4. Friedecký B, Kratochvíla J, Springer D, et al. Diabetes mellitus – laboratorní diagnostika a sledování stavu pacientů, Doporučení České společnosti klinické biochemie ČLS JEP a České diabetologické společnosti ČLS JEP, 2019. Klin Biochem Metab 2019;27:32–47.

5. Guemes M, Rahman SA, Hussain K. What is a normal blood glucose? Arch Dis Child 2016;101:569–574.

6. Shah VN, DuBose SN, Li Z, et al. Continuous Glucose Monitoring Profiles in Healthy Nondiabetic Participants: A Multicenter Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:4356‑4364.

7. Waserman DH. Four grams of glucose. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;296:E11–E21.

8. Curry DL, Bennett LL, Grodsky GM. Dynamics of Insulin Secretion by the Perfused Rat Pancreas. Endocrinology 1968;83:572–584.

9. Gerich JE. Is Reduced First‑Phase Insulin Release the Earliest Detectable Abnormality in Individuals Destined to Develop Type 2 Diabetes? Diabetes 2002;51(Suppl. 1):S117–S121.

10. Lyumjev: Summary of product characteristics, [online], [cit. 2021‑02‑01], https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/EPAR/lyumjev‑previously‑liumjev#product‑information‑section

11. Heise T, Stender‑Petersen K, Hövelmann U, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Faster‑Acting Insulin Aspart versus Insulin Aspart Across a Clinically Relevant Dose Range in Subjects with Type 1 Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet 2017;56:649–660.

12. Brown A. 42 Factors That Affect Blood Glucose, diaTribe Learn, [online], [cit. 2021‑02‑01], www.diatribe.org

13. Miller KM, Beck RW, Bergenstal RM, et al. Evidence of a Strong Association Between Frequency of Self‑Monitoring of Blood Glucose and Hemoglobin A1c Levels in T1D Exchange Clinic Registry Participants. Diabetes Care 2013;36:2009–2014.

14. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019;42:1593–1603.

15. Šoupal J, Petruželková L, Grunberger G, et al. Glycemic Outcomes in Adults With T1D Are Impacted More by Continuous Glucose Monitoring Than by Insulin Delivery Method: 3 Years of Follow‑Up From the COMISAIR Study. Diabetes Care 2020:43:37–43.

16. Prázný M, Rušavý Z, Šumník Z, et al. Použití inzulinové pumpy a glukózových senzorů u pacientů s diabetem léčených inzulinem. Klinický doporučený postup České diabetologické společnosti ČLS JEP. DMEV 2019:22:152–169.

17. Šumník Z, et al. ČENDA Registr, [online], [cit. 2021‑02‑01], https://www.detskydiabetes.cz/registr‑detskeho‑diabetu‑cenda

18. Neumann D, Brázdová L, Picková K. Flexibilní léčba diabetes mellitus 1. typu: postupy pro MDI a CSII. Praha: Mladá fronta, 2017.

19. Ziegler R, Rees C, Jacobs N, et al. Frequent use of an automated bolus advisor improves glycemic control in pediatric patients treated with insulin pump therapy: results of the Bolus Advisor Benefit Evaluation (BABE) study. Pediatr Diabetes 2016;17:311–318.

20. Ziegler R, Cavan DA, Cranston I, et al. Use of an Insulin Bolus Advisor Improves Glycemic Control in Multiple Daily Insulin Injection (MDI) Therapy Patients With Suboptimal Glycemic Control: First results from the ABACUS trial. Diabetes Care 2013;36:3613–3619.

21. Bally L, Thabit H, Kojzar H, et al. Day‑and‑night glycaemic control with closed‑loop insulin delivery versus conventional insulin pump therapy in free‑living adults with well controlled type 1 diabetes: an open‑label, randomised, crossover study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:261–270.

22. Akturk HK, Giordano D, Champakanth A, et al. Long-term real-life glycaemic outcomes with a hybrid closed-loop system compared with sensor-augmented pump therapy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2020;22:583–589.

23. Farrington C. Psychosocial impacts of hybrid closed‑loop systems in the management of diabetes: a review. Diabet Med 2018;35:436–449.

Zdroj: MPP