Moderní léčba děložních myomů: co zjistila studie PEARL III?

Koncem března se za přispění společnosti Gedeon Richter uskutečnila webcastová debata na téma „Děložní myomy: jeden z nejvážnějších ženských zdravotních problémů“. Prof. Philippe Bouchard, přední odborník v endokrinologii, porodnictví a gynekologii z pařížské nemocnice Saint Antoin, a prof. Jacques Donnez, vedoucí lékař gynekologického oddělení při Katolické univerzitě v belgické Lovani, hovořili o diagnostice děložních myomů, nových přístupech k jejich léčbě a „čerstvých“ výsledcích studie PEARL III.

Přestože se u některých žen příznaky děložních myomů nevyskytují, pro většinu pacientek jsou projevy onemocnění stresující, způsobují celou řadu problémů a velmi negativně ovlivňují kvalitu života. Platí to zejména v případech, kdy jsou myomy lokalizovány na vnitřní stěně dělohy. Při menstruaci mohou myomy opakovaně způsobovat natolik silné bolesti, že se takto nemocné ženy musejí vzdát svého zaměstnání, leckdy i nemohou otěhotnět. Většina současných možností léčby však nutí nemocné k zásadním rozhodnutím: smířit se s onemocněním a jeho projevy, nebo podstoupit léčbu, které obětují svou sexualitu, ženskost, sebevědomí a zejména fertilitu, a to buď dočasně, nebo i trvale. Webcastová debata se proto zaměřila na otázky tohoto zdravotního dilematu, které jen v Evropě řeší téměř 40 % žen s jedním nebo více myomy.

Multifaktoriální onemocnění se širokým spektrem příznaků

Dr. Bouchard shrnul základní fakta o myomech a jejich výskytu. Jedná se nejčastější formu benigních tumorů, často nazývaných leiomyomy nebo fibroidy. Podle své lokalizace se dělí na subserózní, intramurální a submukózní. Subserózní myomy vznikají na vnější stěně dělohy. Rostou zevně a nemusejí tedy ovlivňovat menstruační krvácení, ale mohou způsobovat bolesti tím, že tlačí na okolní orgány. Intramurální myomy rostou na vnitřní stěně dělohy, kterou rozšiřují – tento symptom může být zaměněn s nárůstem hmotnosti či graviditou. Tento druh myomů je nejrozšířenější a způsobuje silné menstruační krvácení, pocity tlaku v pánvi, bolesti zad a podbřišku, časté močení a pocit tlaku v pánvi. Posledním typem jsou submukózní myomy. Jedná se o nejméně častou formu fibroidů, které vrůstají do děložní dutiny, mohou způsobovat silné krvácení v době menstruace a prodlužovat její trvání. „Pokud jakýkoliv symptom přetrvává několik měsíců nebo let, má toto onemocnění obrovský vliv na osobní i pracovní život nemocných. V důsledku těchto problémů dochází také k významné ztrátě červených krvinek, úbytku hemoglobinu, následné anémii a tedy nadměrné únavě. Kvalita života těchto žen je nízká, obzvláště v případech silného krvácení nebo u myomů větších rozměrů,“ konstatuje P. Bouchard.

Zvláště silné menstruační krvácení bývá spojeno s řadou fyzických, sociálních i finančních dopadů, zejména díky častější absenci v zaměstnání a ztrátě výdělku. Příčina vzniku myomů není přesně známa, nicméně existují rizikové faktory, které zvyšují pravděpodobnost jejich výskytu, a to rodinná anamnéza a obezita. Vyšší incidence děložních myomů je u černošských žen. Jako obecná prevence a snížení rizika vzniku myomů může působit těhotenství a porod.

Diagnostické a terapeutické dilema

Přestože jsou projevy onemocnění pro ženy stigmatizující a snižují kvalitu jejich životů, ať už se jedná o již zmíněnou ženskost či pohlavní život, pracovní výkonnost, rodinu a vztahy, často bojují s nemocí samy až pět let, než se rozhodnou navštívit lékaře. Samotná diagnóza je snadná. Klíčovým nástrojem je v současné době zcela běžně využívané transvaginální ultrazvukové vyšetření, které umožňuje myom přesně lokalizovat a změřit. Tato zobrazovací metoda není finančně náročná a poskytuje dostatečně kvalitní výstupy. „Zlatým standardem“ zůstává zobrazení pomocí magnetické rezonance (MRI). Je poněkud nákladnější, ale umožňuje dokonalé zobrazení nádoru a jeho vlivu na okolní orgány. Další diagnostické metody, například hysteroskopie nebo sonohysterografie, pomáhají nahlédnout přímo do děložní dutiny a zobrazit a popsat intraděložní (submukózní) fibroidy a jimi způsobené léze.

Chirurgická léčba myomů je účinná, ale může vést k neplodnosti, která je pro ženu synonymem ztráty ženskosti; farmakoterapie se zase často zaměřuje jen na jediný příznak a může bránit početí. Způsob léčby děložních myomů je tedy pro ženy skutečné dilema. „Cílem léčby děložních myomů a cílem lékařů je zredukovat symptomy, mezi kterými dominuje excesivní krvácení. Hlavním úkolem je takové krvácení omezit, dále zmenšit velikost myomu a snížit tak případný tlak na okolní orgány, v neposlední řadě ale také zachovat a zlepšit fertilitu,“ vysvětluje P. Bouchard s tím, že celosvětově nejrozšířenější terapií je hysterektomie. Odstranění dělohy je přitom zásadním zásahem do života žen a současně velkou finanční zátěží pro zdravotní systém: „V USA se ročně provádí přibližně 300 tisíc hysterektomií, ve Velké Británii a Francii je to více než 50 tisíc zákroků za rok. Je to velmi drastická metoda, která je nepřijatelná pro mladé ženy, které chtějí mít děti, a musí být proto prováděna pouze v případech, kde ostatní metody selhaly.“

K děloze šetrným zákrokem je myomektomie, při které je odstraněn pouze myom. Tato metoda ale není využitelná ve všech případech, zvláště při vícečetném výskytu fibroidů. I tak se ale jedná pouze o lokální chirurgický zákrok, který i s rizikem pozdější recidivy pomáhá zachovat ženám plodnost.

Nejnovějším terapeutickým postupem je embolizace děložních tepen. Tato metoda spočívá v zavedení mikročástic do arterií, které myom zásobují krví. Mikročástice zamezí přísunu krve a dochází ke zmenšení dělohy a zmenšení objemu myomu. Tato technika ulevuje od symptomů, zachovává fertilitu, ale nevylučuje recidivu.

Za pomoci magnetické rezonance je možno použít i tzv. fokusovaný ultrazvuk (MRgFUS), kdy cílený ultrazvukový paprsek myom zahřeje na 60–80 °C a rozpustí.

Současné farmakoterapeutické možnosti jsou založeny na třech přístupech. První z nich je podávání steroidů – perorální hormonální antikoncepce (progestiny) s velmi nízkým obsahem estrogenu. Tato léčba však pomáhá řešit pouze silné krvácení a menstruační bolesti, nemá vliv na zmenšení myomu ani na další symptomy onemocnění a k léčbě myomů není primárně určená.

Druhou možností jsou agonisté gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRHa). Ti potlačují činnost vaječníků a snižují hladiny estrogenu a progesteronu. Tato hormonální léčba účinně zmenšuje velikost myomů, ale pro její vedlejší účinky (navození pseudomenopauzálního stavu, návaly horka, snížení kostní denzity) je její podávání omezeno na šest měsíců.

Použití syntetických selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM) je třetí a zároveň nejnovější terapií pro užívání per os. Tato nová léková třída působí prostřednictvím reverzibilní blokády děložních progesteronových receptorů. Dochází tak k inhibici růstu myomů, jejich následnému zmenšení a současně i ke zmírnění symptomů. Tato terapie má také velmi dobrý bezpečnostní profil. Účinnou látkou je zde ulipristal acetát, který zastavuje děložní krvácení, upravuje anémii a zmenšuje objem myomů v rámci předoperační přípravy.

Studie PEARL III

Uripristal acetát (UPA; Esmya) a nové výsledky zkoumání jeho účinnosti a bezpečnosti v terapii děložních myomů v rámci studie PEARL III představil J. Donnez: „V nedávné minulosti jsme uskutečnili srovnání účinku UPA a placeba ve studii PEARL I. Ve studii PEARL II jsme porovnávali efektivitu UPA v denních p.o. dávkách 5/10 mg a GnRHa (leuprolid acetát 3,75 mg i.m. jednou za 4 týdny) jako tehdejšího standardu léčby myomů. Výsledky těchto studií byly zveřejněny v roce 2012 v New England Journal of Medicine. Jejich závěry nám ukázaly, že UPA v dávkách 5 a 10 mg velmi účinně a rychle zastavuje excesivní děložní krvácení u téměř 90 % žen, zásadně redukuje velikost myomu u valné většiny pacientek a jeho účinek přetrvává až po dobu šesti měsíců.“

Podle výsledků studií fáze III PEARL I a PEARL II dochází po podání UPA k zástavě nadměrného krvácení do jednoho týdne po zahájení léčby, léčba normalizuje menstruační krvácení u 90–98 % pacientek a v 75 % případů vyvolá amenoreu. UPA rovněž významně zmenšil objemy vždy tří největších sledovaných myomů, a to o 46 %, resp. 62 % při dávce UPA 5 mg, resp. 10 mg. Ve srovnání s GnRHa vykazoval UPA jen minimum nežádoucích účinků a výrazně lepší bezpečnostní profil, a to díky zachování normální koncentrace estradiolu. Při jeho užívání tedy nedochází k navozování menopauzálního stavu jako v případě použití GnRHa.

Studie PEARL III je nejnovější otevřená intermitentní studie, která sleduje účinek otevřené léčby UPA v dávce 10 mg ve čtyřech opakovaných přerušovaných cyklech. Každý z cyklů trval tři měsíce a byl přerušen vždy na dobu dvou menstruací. Celková doba trvání léčby tedy byla 18 měsíců. Po každém cyklu následovala 10denní dvojitě zaslepená léčba norethisteron acetátem (NETA) a placebem. Po prvním cyklu nastala amenorea u téměř 80 % žen v průběhu 9,4 dne. Důležitá je i skutečnost, že v dalších cyklech se tato doba zkracovala až na průměrných 4,2 dne ve čtvrtém cyklu. Procento žen, u kterých ustalo krvácení, bylo následující: v prvním UPA cyklu 79 %, ve druhém 89 %, ve třetím 88 % a ve čtvrtém bylo krvácení pod kontrolou dokonce u 90 % žen. Podle J. Donneze tyto výsledky jasně demonstrují, že opakováním léčebných cyklů dochází k maximalizaci účinku terapie z hlediska krvácení.

Další analýza závěrů studie PEARL III zaměřená na redukci objemu tří největších sledovaných myomů ukazuje, že po prvním cyklu UPA v dávce 10 mg denně p.o. byl medián dosažené redukce 45,1 %, což je výsledek podobný závěrům studií PEARL I a II. Opakováním cyklů UPA docházelo k dalšímu zmenšování myomů: ve druhém cyklu o medián 63,2 %, ve třetím o 67 % a ve čtvrtém o 72,1 %. Důležitou informací je opět trvání účinku léčby. Po třech měsících od ukončení čtvrtého cyklu byla provedena kontrola velikosti myomů a zjištěný medián redukce objemu činil 58,8 procenta.

Důležitým sledovaným hlediskem je také kvalita života a symptomy, které výskyt myomů provázejí. Jedním z nejdůležitějších je bolest, která při podání UPA rychle ustupuje, a to i u žen trpících velmi silnými bolestmi. Průměrná výchozí hodnota bolesti zaznamenaná na vizuální analogové stupnici (VAS) od 0 do 80 byla u všech pacientek 40, u nemocných s velmi silnými bolestmi 67. V pátém týdnu prvního cyklu UPA byla bolest udávaná na škále VAS v obou skupinách pod hodnotou 20.

Z hlediska již zmiňované kvality života, kde bylo posuzováno šest aspektů (běžné činnosti, obavy, energie a nálada, ovládání, sebedůvěra, sexuální funkce), bylo dosaženo pozitivních výsledků rovněž již v prvním UPA cyklu. Pro posouzení kvality života byla použita referenční hodnota pro zdravé ženy 86,4 (Spies JB. Obstet Gynecol. 2002;99:290–300) a jako baseline na škále HRQoL (Health Related Quality of Life) byla použita průměrná hodnota 57,1. Po prvním cyklu UPA, resp. po druhém, třetím a čtvrtém, byla průměrná hodnota kvality života 87,8/85,2/85,2/87,5, což jsou hodnoty odpovídající normální kvalitě života zdravých žen.

„Na základě výsledků studie PEARL III můžeme směle prohlásit, že léčba ulipristal acetátem je velmi účinná a dobře tolerovaná, vyniká rychlou kontrolou nad krvácením u naprosté většiny pacientek a zajišťuje trvalé zmenšení myomů až o 72 %,“ shrnuje vlastnosti nového přípravku J. Donnez a dodává, že jeho dalším pozitivem je schopnost navrátit normální kvalitu života až na úroveň běžné populace, zmírnění bolestí a především zachování plodnosti: „Věřím, že jsme dokázali, že opakovaná intermitentní léčba přínos UPA maximalizuje. Závěry studie PEARL III musejí být ještě potvrzeny dalšími klinickými informacemi a (již probíhajícími) opakovanými cykly léčby. V současné době je už v EU schválena předoperační léčba v délce dvou (tříměsíčních) cyklů UPA oddělených pauzou. Díky studii PEARL III a UPA máme nyní poprvé k dispozici dlouhodobou intermitentní léčebnou strategii, díky které jsme schopni děložní myomy řízeně léčit, a je vysoce pravděpodobné, že algoritmus jejich terapie dozná v blízké budoucnosti zásadních změn.“

Zdroj: