Mnohočetný myelom: diagnóza a léčba

Mnohočetný myelom tvoří ve Spojených státech amerických 1,6 % všech onkologických onemocnění a přibližně 10 % hematologických malignit. V roce 2015 bylo v USA odhadem zaznamenáno 28 850 nových případů mnohočetného myelomu a toto onemocnění zapříčinilo více než 11 000 úmrtí. Celkem 85 % diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem je starších 65 let a ve srovnání s bělochy je u černochů dvojnásobně vyšší incidence. Pacienti trpí bolestmi kostí či symptomy, které jsou často nespecifické, jako třeba nauzea, zvracení, malátnost, únava, rekurentní infekce a úbytek hmotnosti. U některých pacientů jsou patrné jen laboratorní odchylky, jako je anémie, postižení ledvin a zvýšená koncentrace celkové bílkoviny. Stanovení diagnózy mnohočetného myelomu vyžaduje zvýšený počet nezralých abnormálních nebo atypických plazmatických buněk v kostní dřeni, přítomnost monoklonální bílkoviny v séru či v moči, charakteristické léze kostí. Diagnostický postup u pacienta s podezřením na mnohočetný myelom by měl zahrnovat krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, biochemické vyšetření, stanovení hodnoty kreatininu, laktátdehydrogenázy a beta2-mikroglubulinu, vyšetření imunoglobulinů, vyšetření skeletu a vyšetření kostní dřeně. Zahájení chemoterapie a zhodnocení vhodnosti transplantace kostní dřeně vyžaduje vyšetření onkologem. U většiny pacientů s mnohočetným myelomem je v průběhu léčby zahájena profylaktická antikoagulační léčba, terapie bisfosfonáty a profylaxe proti infekcím. Úlohou praktického lékaře je zhodnotit u těchto pacientů infekce, nežádoucí účinky léčby a renální a trombotické komplikace a zajistit léčbu bolesti, výživu a psychologickou podporu.

Mnohočetný myelom: diagnóza a léčba 

   Prof. MUDr. Ivan Špička, Ph.D.

Přehledný článek je věnován druhé nejčastější hematologické malignitě – mnohočetnému myelomu (MM). Autoři uvádějí celou řadu zdrojů, ze kterých čerpali informace, v obou případech se zřejmě jedná o jedinou jejich publikaci na uvedené téma (alespoň dle databáze PubMed). Hned úvodem tohoto komentáře musíme uvést, že tomu odpovídá množství dat nepřesných, neúplných a zastaralých. V některých případech je až záhadné, z jakých zdrojů autoři tyto údaje získávali. Pokusíme se ukázat alespoň na hlavní nepřesnosti.

VĚK PACIENTŮ S MM

Není pochyb o tom, že myelom je onemocněním staršího věku. V článku je však uvedeno, že 85 % nemocných s MM je starších 65 let. I když z tohoto údaje nelze automaticky odvodit věkový medián, téměř jistě by neodpovídal datům, která uvádějí rozsáhlé analýzy posledních let. V menší americké studii byl medián pacientů 66 let,¹ v analýze celosvětové a asi recentně nejrozsáhlejší pak 60 let.² V nedávné analýze byl počet pacientů diagnostikovaných ve věku 65 let a více podstatně nižší – 63,5 %, přičemž dalších 23,3 % pacientů je ve věku 55–64 let.³

Oprava tohoto ukazatele není jen teoretickým upřesněním. Otázka věku je v případě MM podstatná pro rozhodování o typu léčby. Jako jednu z mála indikací zvažujeme ihned v počátku variantu prvoplánové – „front‑line“ – vysokodávkované terapie s podporou kmenových buněk, která má logicky věkové omezení. Ve většině center je touto hranicí věk do 65 let (a nepřítomnost závažnějších komorbidit), v posledních letech se někde zvyšuje pro pacienty v dobrém klinickém stavu až na 70 let. U starších nemocných můžeme také podat nižší dávku myeloablativní terapie s možností dostatečného efektu.⁴ Zavedení jednoho či dvou cyklů autologní transplantace kmenových buněk (ATKD) v 90. letech bylo prvním podstatným zlepšením léčebných výsledků v dosavadní historii terapie myelomu. Před tím téměř 40 let trvala fáze konvenční chemoterapie se „zlatým standardem“ – kombinací melfalanu a prednisonu. Pětileté přežití bylo lehce vyšší než 10 % a více než 95 % pacientů umíralo během 10 let.⁵ Použití ATKD vedlo k pětiletému přežití u zhruba 30 % pacientů a k dlouhodobé kontrole choroby u přibližně jedné čtvrtiny nemocných.⁶ Autologní transplantace kmenových buněk se stala (a zatím zůstává) standardem léčby, který je vzhledem k posunutí horní věkové hranice používán u téměř poloviny pacientů.

KLINICKÁ MANIFESTACE

Autoři uvádějí přehled klinických příznaků, které jsou v případě MM skutečně často velmi nespecifické, a časná diagnostika je tak dosti obtížná (ne však nemožná). Chybou je to, že jednak uvádějí jejich souhrn bez rozlišení na časté a méně časté (a poukázání na právě ty časté nám v dřívější diagnostice mohou pomáhat), jednak mezi tyto příznaky zahrnují takové, které jsou v publikacích většinou označovány za netypické. Nejčastější manifestací myelomu jsou algický syndrom při osteolýze, anemický syndrom, projevy imunodeficitu, projevy renální insuficience a/nebo proteinurie, a dále někdy poruchy hemostázy, hyperkalcemie, ev. tvorba amyloidu. První čtyři jmenované projevy bývají přítomny v době diagnózy u zhruba 50 % nemocných, první dva u více než dvou třetin pacientů.

Bolesti kostí se v typickém případě projevují ve formě vleklých bolestí zad či hrudníku, méně často kostí končetinových. Jsou vyvolány pohybem, mohou být stěhovavé a na rozdíl od metastatického postižení skeletu u solidních nádorů nebývají přítomny v noci. Jindy pacient uvádí náhle vzniklou, prudkou bolest, jejíž příčinou je patologická fraktura (kompresivní fraktura obratlů, zlomeniny žeber, dlouhých kostí). Opakované infekce, zvl. bakteriální, jsou dalším časným příznakem. Za „klasický“ projev imunodeficitu u myelomu je považován rozvoj pneumokokové pneumonie, avšak často jsou příčinou infekčních komplikací další agens (další streptokoky, stafylokoky, hemofilus, herpes zoster). Slabost, únava a pocit vyčerpání vyplývá hlavně z často přítomné anémie. Projevy hyperviskózního syndromu – hemoragická diatéza, poruchy vizu, bolesti hlavy, poruchy vědomí a kardiální insuficience – jsou přítomny u méně než 10 % pacientů. Jejich výskyt často nekoreluje s laboratorními hodnotami (hladinou CB, viskozitou séra). Ani výskyt orgánových manifestací primární amyloidózy nepřesahuje v době diagnózy myelomu 10 %. Vzestup teploty je proti ostatním lymfoproliferativním chorobám vzácný. Také přítomnost dalších celkových příznaků typických např. pro příbuzné lymfomy (úbytek hmotnosti, noční poty) je, s výjimkou pokročilých fází choroby, spíše ojedinělý.^7,8

Rovněž údaj, že většina pacientů s mnohočetným myelomem má při vstupním vyšetření normální klinický nález, je v původní publikaci vztažena na včasné, dosud bezpříznakové období choroby. Během této doby bývá diagnostikován mnohočetný myelom u asi 15–20 % pacientů na základě laboratorního vyšetření (ať již „náhodně“ provedenou elektroforézou bílkovin, či pátráním po příčině vysoké koncentrace celkové bílkoviny nebo dříve vysoké hodnoty FW).

ÚDAJE V TABULKÁCH

Ve složitých tabulkách jsou uvedena vyšetření jako sedimentace, denzitometrie. Tato vyšetření považujeme za obsoletní nejen v rámci České republiky a Evropy, ale domnívám se, že i v případě malých zdravotnických zařízení v prérijních oblastech Spojených států amerických. V téže tabulce (tab. 2) je také uvedena asymptomatická hyperkalcemie a asymptomatické renální selhání, což ponecháváme bez komentáře.

Ještě méně přehledná je tabulka 3, která shrnuje diagnostická kritéria různých typů monoklonálních gamapatií a je odvozena ze souhrnů doporučení z nedávných let. Tyto souhrny jsou pravidelně modernizovány a publikovány na základě konsenzu odborníků pro MM. Sám tento fakt odráží skutečnost, že ani pro ně není rozlišení diagnózy v některých konkrétních případech snadné, a dále to, že rychlý pokrok v diagnostických procesech tato pravidla mění. Mění je samozřejmě ještě více zavádění nových cílených léků, které mohou být v budoucnu použity pro časná stadia myelomu, jež označujeme jako asymptomatický nebo – stále častěji – „staronovým“ termínem doutnající myelom. Sami autoři se otázky časnější léčby několikrát dotýkají, musíme však uvést, že dostupné údaje se stále týkají pouze klinických studií a nejedná se o oficiální doporučené postupy.^9,10

Publikace však budí dojem přehledu pro širší medicínskou veřejnost, pro kterou je tato tabulka téměř nepochopitelná.

TROMBOEMBOLICKÉ KOMPLIKACE

Tromboembolické komplikace nejsou u myelomu obvyklé, jak uvádějí autoři, i když je známa řada rizikových faktorů přímo souvisejících s povahou choroby.¹¹ Jejich incidence během indukční terapie představuje 1–2 % při konvenční léčbě a nezvyšuje se v kombinacích s inhibitory proteazomu. Problémem je podstatně vyšší riziko při léčbě druhou hlavní třídou protimyelomových přípravků – imunomodulačních léků (IMID) – talidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu. Zavedením standardní antikoagulační profylaxe se však i v tomto případě podařilo riziko minimalizovat – ve skupině léčených kyselinou acetylsalicylovou dosahovalo 2,3 %, ve skupině s enoxaparinem 1,2 %.¹² Jedinou diskutovanou otázkou tak zůstává indentifikace rizikových skupin, pro které je vhodnější použití nízkomolekulárních heparinů.¹³

INFEKCE – PROFYLAXE

Antibiotická profylaxe je předmětem dlouholetých diskusí a různá centra ji používají různě. Pokud ano, používá se v prvních měsících indukční léčby – novým problémem je, že chinolony mohou metabolickými cestami ovlivňovat koncentrace řady nových léků, počínaje pomalidomidem. V případě očkování proti Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae panují pochyby o jejich přínosu z důvodu nedostatečné imunitní odpovědi.¹⁴ Jak je zřejmé, uvedený článek by rozhodně neměl patřit mezi základní publikace o MM. Jistě obsahuje mnoho přínosných informací, zvláště dobře shrnuje přístup praktických lékařů k těmto pacientům. Po prvním přečtení se však nabízí (spolu se souborem cimrmanologů hodnotících práci prof. Fiedlera z Vídně) povzdechnout – škoda času a deviz.

LITERATURA

1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78:21–33.

2. Ludwig H, Durie BG, Bolejack V, et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood 2008;111:4039–4047. doi: 10.1182/blood‑2007‑03‑081018. Epub 2008 Feb 11.

3. SEER (2017) Cancer Stat Facts: Myeloma. (Ed. by Surveillance, E., and End Results Program,), Vol. 2017.

4. Palumbo A, Bringhen S, Bertola A, et al. Multiple myeloma: comparison of two dose‑intensive melphalan regimens (100 vs 200 mg/m(2)). Leukemia 2004;18:133–138.

5. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005;16:481–488.

6. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91–97.

7. Kyle RA. Multiple Myeloma. Review of 869 cases. Mayo Clin Proc 1975;50:29–40.

8. Dimopoulos MA, Moulopuolos A, Smith TS, et al. Risk of disease progression in asymptomatic multiple myeloma. Am J Med 1993;94:57–61.

9. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high‑risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2013;369:438–47.

10. Korde N, Roschewski M, Zingone A, et al. Treatment With Carfilzomib‑Lenalidomide‑Dexamethasone With Lenalidomide Extension in Patients With Smoldering or Newly Diagnosed Multiple Myeloma. JAMA Oncol 2015;1:746–754.

11. Spicka I, Rihova Z, Kvasnicka J, et al. Disturbances of anticoagulation and fibrinolytic systems in monoclonal gammopathies‑another mechanism of M‑protein interference with hemostasis. Thromb Res 2003;112:297–300.

12. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012;119:933– 939.

13. Kuderer NM, Lyman GH. Guidelines for treatment and prevention of venous thromboembolism among patients with cancer. Thromb Res 2014;133(Suppl 2):S122–127.

14. Terpos E, Kleber M, Engelhardt M, et al. European Myeloma Network. European Myeloma Network guidelines for the management of multiple myeloma‑related complications. Haematologica 2015;100:1254–1266.


Mnohočetný myelom: diagnóza a léčba

   Prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D., MBA

Mnohočetný myelom (MM) se svou incidencí (v České republice je ročně diagnostikováno 4‑6 nových nemocných/100 000 obyvatel) řadí mezi tzv. vzácná onemocnění. U onemocnění tohoto typu je nutná v podstatě neustálá edukace cílená na lékaře prvního kontaktu, kteří se mohou s takovým onemocněním setkat třeba jen jednou za svou odbornou kariéru a měli by přitom na ně v rámci diferenciální diagnostiky pomyslet. V případě mnohočetného myelomu je situace o to složitější, že může mít velmi pestrou symptomatologii – od banálních bolestí zad, častějších infekčních komplikací až po akutní selhání ledvin. Článek amerických autorů se problematikou MM zabývá poměrně podrobně, což odráží větší účast rodinných lékařů ve Spojených státech amerických jak v procesu diagnostiky, tak i léčby tohoto onemocnění. Může to však souviset i s tím, že výskyt MM je v americké populaci o něco častější. Je to způsobeno dvěma faktory: vyšším dožívaným věkem (jedná se o onemocnění staršího věku; medián věku nemocných při diagnóze je v USA 70 let vs. 63 let v České republice) a současně dvakrát vyšší incidencí MM u Afroameričanů. V rámci České republiky probíhá péče o pacienty s MM více centralizovaně, což je dáno i dojezdovými vzdálenostmi do center hematologické péče, které se při srovnání s USA rovněž významně liší.

Článek sice obsahuje aktuální informace, bohužel se v něm však autoři dopustili některých nepřesností, které by asi neměly uniknout posuzujícím oponentům. V další části komentáře se tedy budu zabývat jak těmito nepřesnostmi, tak informacemi, které by neměly v článku tohoto typu chybět. Zásadní dezinformace je obsažena hned ve druhé větě úvodu, kde je monoklonální gamapatie nejistého původu (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) zahrnuta do spektra maligních onemocnění plazmatických buněk. Poměrně nedávno sice bylo prokázáno, že onemocnění MM vždy předchází MGUS.¹ U naprosté většiny pacientů s MGUS se však jedná o benigní proces, který vzhledem k tomu, že do budoucna nelze vyloučit jeho progresi do MM, vyžaduje dlouhodobé sledování. Proto mi v textu článku chybí klasifikace MGUS dle Mayo kliniky, která může být vodítkem pro stanovení rizika progrese u jednotlivých pacientů.² Zmínku o ní lze sice v textu nalézt, ale bohužel bez bližšího vysvětlení. Z míry stanoveného rizika pak vycházíme při stanovení intervalů, ve kterých má být pacient s MGUS dále sledován (tab. 1). V žádném případě tedy není možné považovat MGUS za jasnou malignitu.

V rámci diagnostiky mi chybí zmínka o významu vyšetření sedimentace erytrocytů. To bohužel obecně ustupuje do pozadí a bývá nahrazováno stanovením hodnoty C‑reaktivního proteinu (CRP). U mnohočetného myelomu však v důsledku přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu (dříve paraproteinu) dochází k extrémnímu urychlení sedimentace, což činí toto vyšetření velmi užitečným. Naopak stanovení hodnoty CRP není přítomností monoklonálního imunoglobulinu nijak ovlivněno, má tak u nemocných s MM význam pouze při diagnostice infekčních komplikací. Vzhledem k významu interleukinu 6 v patofyziologických mechanismech MM může být u některých nemocných koncentrace CRP falešně zvýšena. V těchto případech je pak užitečné využít možnosti stanovení koncentrace prokalcitoninu, která bude v normálním rozmezí.⁴

Léčebné postupy jsou v článku zmíněny spíše okrajově. S tím, co je uvedeno, lze souhlasit, protože autologní transplantace periferních kmenových buněk je dnes celosvětovým standardním postupem u nemocných, kteří jsou schopni tuto proceduru podstoupit. V České republice byla arbitrární hranice pro její absolvování v minulém roce zvýšena na věk 70 let, v USA vzhledem k vyššímu věku dožití jsou transplantováni mnohdy i starší nemocní. Informace o lécích používaných u MM jsou uvedeny pouze v rámci jedné z tabulek. Z nových léků, které jsou v současné době, a to nejen v USA, již běžně používány, mi zde chybí pomalidomid, karfilzomib a daratumumab. Článek se obecně soustředí spíše na prevenci a možné řešení komplikací, které mohou onemocnění MM provázet. Důraz na tuto oblast je pochopitelný, protože právě tady je klíčová pozice rodinného/ praktického lékaře v péči o nemocné s mnohočetným myelomem. I v tomto ohledu je možné mít k závěrům autorů některé výhrady a některé důležité informace zde opět chybějí. To se týká např. rizika osteonekróz a možností prevence jejich vzniku při dlouhodobé léčbě bisfosfonáty, která je u nemocných s MM indikována. Jde o velmi nepříjemnou komplikaci pro nemocné, která je častější při léčbě přípravky ze skupiny aminobisfosfonátů, kam patří i v článku uváděné přípravky pamidronát a zoledronát. Při nutnosti stomatochirurgických zákroků je doporučováno jejich vysazení měsíc před zákrokem a jejich opětovné nasazení až po úplném zhojení rány, zvýšená hygiena dutiny ústní a krátkodobé pokrytí antibiotiky 2 dny před provedením a 3–5 dnů po provedení zákroku.⁵

Česká myelomová skupina (CMG) se systematickou osvětou týkající se aktuální problematiky MM zabývá dlouhodobě. Naším dosud nejvýznamnějším počinem byl projekt CRAB (Časnou diagnostikou za lepší kvalitu života), který byl zaměřen nejen na praktické lékaře, ale i na specialisty z některých dalších lékařských odborností, kteří se vzhledem k pestré symptomatologii tohoto onemocnění s ním mohou v rámci diagnostického procesu setkat a neměli by na něj v rámci diferenciální diagnostiky zapomenout. Jednalo se zejména o neurology, nefrology a revmatology, kdy cílem projektu bylo zvýšení podílu nemocných diagnostikovaných do tří měsíců od prvních příznaků onemocnění. Na základě uskutečněného projektu jsme zaznamenali přechodné zlepšení, nicméně další vývoj nás přesvědčil o nutnosti pokračovat v těchto aktivitách dlouhodobě. Další velmi důležitou aktivitu CMG na tomto poli představuje Registr monoklonálních gamapatií, zaměřený kromě pacientů s mnohočetným myelomem i na sledování nemocných s MGUS, která představuje možnou první vývojovou fázi MM, jak bylo definitivně prokázáno teprve nedávno prof. Landgrenem (viz výše). Registr vznikl již před deseti lety a v současné době obsahuje data téměř 10 000 nemocných s monoklonálními gamapatiemi. Patří tak mezi největší registry svého typu v Evropě i na světě, jeho velkou výhodou je validace dat prováděná cestou pravidelného monitoringu. Česká myelomová skupina vydává pravidelně ve 3–5letých intervalech národní doporučení pro diagnostiku a léčbu MM, která vycházejí jak v odborném tisku, tak je možné je nalézt i na webových stránkách CMG www.myeloma.cz.⁵ K jejich další aktualizaci by mělo dojít koncem tohoto roku. Osvětové aktivity jsou dále uskutečňovány cestou přednášek pořádaných ve spolupráci s místními organizacemi Spolku lékařů českých a prostřednictvím publikací přehledových článků i vlastních výsledků týkajících se dané problematiky v odborných periodikách. Jde o nikdy nekončící proces, který má ovšem velký význam pro nemocné, jejichž prognóza závisí kromě dalších faktorů i na včasnosti diagnózy.

LITERATURA

1. Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009;113:5412–5417.

2. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24:1121–1127.

3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538–548.

4. Machalkova K, Maisnar V. The role of procalcitonin in the differential diagnosis of fever in patients with multiple myeloma. Klin Onkol 2011;24:298–301.

5. Hájek R, Adam Z, Ščudla V, et al. Souhrn doporučení 2012 „Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu“. Trans Hematol Dnes 2012;18(Suppl. 1):3–89.

Zdroj: