Místo dapagliflozinu v léčbě diabetes mellitus 2. typu. První klinické zkušenosti

SOUHRN

Na podzim roku 2012 byl registrován pro klinické použití v Evropské unii první ze skupiny gliflozinů – dapagliflozin. V ČR je dostupný od 1. 8. 2014, čímž významně obohatil portfolio antidiabetické medikace pro nemocné s diabetes mellitus 2. typu. Někteří z nás již měli možnost setkat se s touto skupinou léčiv v klinických studiích, ostatní teprve zkušenosti sbírají. Jde o léčiva působící doposud nevyužívaným mechanismem, což přináší nové klinické situace, o kterých bude pojednávat tento článek.

Klíčová slova: glifloziny | dapagliflozin | antidiabetická léčba

SUMMARY

The first-in-class gliflozin – dapagliflozin – was registered for clinical use in the European Union during autumn 2012. In the Czech Republic, it became available on August 1st, 2014, thus enriching significantly the portfolio of antidiabetics for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Some of us have had a chance to encounter this therapeutic group in clinical trials, others are still gaining their experience with gliflozins. Dapagliflozin is a new medication with a mode of action that has not been used until now; this fact gives rise to new clinical situations which will be dealt with in the following article.

Key words: gliflozins | dapagliflozin | antidiabetic treatment

MECHANISMUS ÚČINKU

Glukóza je za fyziologické situace vychytávána v renálních tubulech v koncentraci shodné s krevní plazmou, zde je z primární moči resorbována a transportována zpět do krve. Za zpětnou resorpci glukózy v proximálním tubulu jsou odpovědné dva typy sodíko-glukózových transportérů – SGLT-1 a SGLT-2, přičemž za největší podíl účinku je odpovědný SGLT-2 (resorbuje přibližně 90 % přefiltrované glukózy). Glukóza je do buňky transportována proti koncentračnímu spádu. Na krevním pólu je pak odsunována z nitra buňky facilitovanou difuzí prostřednictvím glukózových transportérů GLUT-2. Transportéry SGLT mají individuálně definovanou maximální kapacitu, po jejímž vysycení se glukóza nestačí vstřebat zpět do krve a dochází ke glykosurii. V situaci s chronicky zvýšenou glykémií, typicky u diabetu, dochází ke zmnožení počtu SGLT-2 v epitelech tubulů. Jde o projev adaptačního mechanismu na zvýšenou nabídku glukózy v primárním ultrafiltrátu. Tento nález vysvětluje, proč u řady pacientů s glykémií okolo 12–15 mmol/l není přítomna glykosurie. K té dochází až při vyšších hodnotách glykémie. Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT-2. Inhibicí zpětného transportu glukózy v ledvinných tubulech dochází k posunu ledvinového prahu pro glukózu, jehož důsledkem je snížení glykémie a ztráta energie. Současně dochází i k mírným ztrátám sodíku.

ZÁKLADNÍ KLINICKÉ VÝHODY^1–5

O účinnosti dapagliflozinu v klinických studiích bylo již mnohokrát pojednáno; na tomto místě se zmíníme o základních klinických výhodách – o zlepšení metabolické kompenzace (obr. 1 a 2),

o úbytku tělesné hmotnosti (obr. 3)

a o poklesu krevního tlaku (obr. 4) spolu s minimálním rizikem hypoglykémie (obr. 5 a 6).

Nově jsou již k dispozici dlouhodobé údaje vyplývající z dvouletého až čtyřletého sledování klinických účinků dapagliflozinu. I po čtyřech letech přetrvává pokles hmotnosti i hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Dapagliflozin snižuje glykémii zvýšením glykosurie. Pokud glykémie klesne k normálu, je účinnost dapagliflozinu minimální, s čímž je spojeno minimální riziko hypoglykémie. Iatrogenně navozená glykosurie současně představuje významný úbytek energie (ztráta 70 g denně představuje úbytek 280 kcal, což za měsíc činí úbytek přibližně 8 400 kcal!) a u pacientů dochází ke kýženému poklesu hmotnosti, který při použití většiny perorálních antidiabetik či inzulinu nenastává. A konečně nadbytečné vylučování sodíku spolu s diuretickým účinkem a poklesem hmotnosti je spojeno s poklesem krevního tlaku. Tato skutečnost může být u řady pacientů klinicky významná, s možností úpravy antihypertenzní medikace.

HLAVNÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY^1–7

Se vzestupem glykosurie se vcelku logicky nabízí otázka nežádoucích účinků, zejména infekcí urogenitálního systému. Dostupné studie prokázaly srovnatelnou četnost bakteriálních uroinfekcí (4,7 % po dapagliflozinu proti 3,5 % po placebu), zaznamenána byla vyšší četnost mykotických infekcí genitálu. Vulvovaginitida, balanitida a přidružená infekční onemocnění pohlavních orgánů byly hlášeny u 5,5 % nemocných léčených dapagliflozinem ve srovnání s 0,6 % pacientů užívajících placebo. Tyto infekce byly častější u žen (8,4 %, resp. 1,2 % pro dapagliflozin oproti placebu). Šlo o infekce mírné až střední intenzity, u nemocných s infekcí v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence. Pacienti dobře reagovali na úvodní léčbu, jen ve výjimečných případech musela být terapie dapagliflozinem přerušena.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem léčby dapagliflozinem byla hypoglykémie, která ovšem závisela na typu základní léčby – výskyt hypoglykémií byl vyšší pouze u kombinace léčiva se sulfonylureou a při léčbě inzulinem.

Nežádoucí účinky vztahující se k objemové depleci (dehydratace, hypovolémie nebo hypotenze) byly hlášeny u 1,1 %, resp. 0,7 % jedinců. Ve většině případů byly opět mírné či střední intenzity.

DAPAGLIFLOZIN V LÉČEBNÉM ALGORITMU^1,8–11

V současné době je dapagliflozin indikován pro monoterapii a pro kombinovanou terapii včetně kombinace s inzulinem.¹ Podle aktuálních preskripčních omezení můžeme v ČR předepisovat dapagliflozin pro kombinaci s metforminem a pro kombinovanou léčbu s inzulinem a s metforminem či bez něj při HbA_1c ≥ 60 mmol/mol. Tato omezení určitým způsobem předurčují situace, ve kterých je možné toto léčivo použít. Nicméně z medicínského pohledu má dapagliflozin pozici podstatně silnější. Víme, jak je mnohdy obtížné prokázat míru inzulinové rezistence, míru endogenní produkce inzulinu, kdy je C-peptid často jen slabým vodítkem. Účinek dapagliflozinu je nezávislý na inzulinu, tudíž jej můžeme použít v jakékoli fázi diabetu nezávisle na míře inzulinové rezistence a endogenní produkce inzulinu. Na podávání dapagliflozinu budou reagovat i nemocní s horší compliance, nedodržující dietní doporučení, ale plného účinku jistě dosáhneme pouze u dobře edukovaného nemocného. Je žádoucí, aby pacienti byli dobře poučeni o dietních opatřeních a aby účinek léčiva nezneužívali. Dapagliflozin přidaný do kombinace s inzulinem zabrání nežádoucímu přírůstku hmotnosti. Dapagliflozin snižuje postprandiální glykémii s potlačením glykemické variability, což je jistě předpoklad pro jeho použití u diabetu 1. typu.

Nicméně na tuto indikaci si budeme muset ještě chvíli počkat. Jedinou, a to zásadní podmínku, kterou musíme při indikaci dapagliflozinu respektovat, je zachovaná glomerulární filtrace, definovaná jako eGF > 60 ml/min/1,73 m². Při poklesu renálních funkcí pod tuto hranici se účinnost dapagliflozinu snižuje.

SHRNUTÍ DOSAVADNÍCH PRAKTICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

Dosavadní klinické zkušenosti potvrzují údaje z dostupných klinických studií. Již v prvních dnech podávání je patrný pokles glykémií, zejména postprandiálních. Dlouhodobě dochází k poklesu HbA_1c spolu se snížením hmotnosti. Účinnost a zejména pokles hmotnosti je nejvýraznější v prvních třech měsících, poté se obvykle ustálí. Hodnotit dlouhodobé výsledky je v tuto chvíli předčasné. Proti očekávání nebyl zaznamenán větší nárůst výskytu bakteriálních infekcí močových cest. Můžeme se setkat s mykotickými genitálními infekcemi, kdy lze izolovanou infekci zaléčit lokálně (např. mykotickou mastí) a v léčbě dapagliflozinem je možné pokračovat. Pokud by došlo k recidivě (v klinických studiích šlo ve většině případů o izolovanou infekci bez tendencí k recidivě), je vhodné léčbu dapagliflozinem ukončit. U řady pacientů se setkáváme s poklesem krevního tlaku, který vyžaduje přehodnocení antihypertenzní medikace. Pokud pacient nesplňuje cílové hodnoty krevního tlaku při dosavadní terapii, antihypertenzní léčbu upravujeme standardním způsobem. Pokud ale je pacient normotenzní nebo má sklon k hypotenzi, rozhodně je namístě antihypertenzní léčbu přehodnotit – snížit dávky, nebo dokonce ukončit podávání některého antihypertenziva. Jako první se jeví vhodné ukončení léčby thiazidovými diuretiky, kdy diuretický účinek obstará dapagliflozin. Kombinovaná léčba s kličkovými diuretiky se nedoporučuje. Na možný pokles krevního tlaku je vhodné upozornit pacienta, aby nebyl překvapený on ani jeho praktický lékař.

Obdobně je tomu i s glykosurií. Iatrogenně navozená glykosurie je novým fenoménem a dnes nemusí být známkou dekompenzace onemocnění. Na tuto okolnost musejí být upozorněni nemocní, ale také široká lékařská veřejnost, což poukazuje na nutnost mezioborové spolupráce.

ČASTO KLADENÉ OTÁZKY

| Mohu podat dapagliflozin pacientovi, u něhož je již přítomna glykosurie?

Glykosurie přítomná před zahájením terapie gliflozinem je důsledkem dekompenzace onemocnění a právě zde bude dapagliflozin fungovat výborně (při zachované funkci ledvin). Vysoká výchozí hodnota HbA_1c předurčuje výsledný účinek – čím vyšší HbA1c při zahájení terapie, tím výraznější účinek dapagliflozinu.^12,13 Výjimkou budou stavy závažné akutní symptomatické dekompenzace s vystupňovanou glykosurií, kde je nutná léčba inzulinem. V těchto situacích jsou adaptivně zvýšeně exprimovány GLUT-2 i SGLT-2 v epitelech tubulů. Dapagliflozin by tak prohloubil příznaky dekompenzovaného diabetu. V těchto případech bychom mohli podat dapagliflozin až ve druhé fázi léčby.

| Mám před zahájením medikace dapagliflozinem aktivně testovat leukocyturii? A pokud je výsledek pozitivní, mám ji zaléčit?

Aktivní screening leukocyturie není nutný. Pokud ale nalezneme známky asymptomatické klinicky významné bakteriurie, mohlo by být vhodné přeléčení antibiotiky. Dapagliflozin lze nasadit až poté. Nicméně jednoznačný konsensus k této problematice neexistuje.

| Jak přistupovat k léčbě dapagliflozinem při izolované a recidivující urogenitální infekci?

Je třeba rozlišovat mezi uroinfekty a infekty genitálními. Genitální infekce se vyskytují častěji u žen (asi u jedné z deseti) a většinou jsou mírnější povahy, kde postačí zvýšený hygienický režim a lokální léčba (např. mykotická mast). Infekce bývá většinou izolovaná. V tomto případě lze s podáváním dapagliflozinu pokračovat. Pokud dochází k recidivě infekce, patří léčba do rukou specialisty a léčbu gliflozinem přerušíme.

Infekce močových cest nebyly problémem a nepředstavují překážku v léčbě dapagliflozinem (v klinických studiích byla po dapagliflozinu jejich četnost 4,7 % oproti 3,5 % po placebu). Na tomto místě zmiňme familiární tubulární glykosurii, při níž také není zvýšena četnost infekcí močových cest.

| Doporučuje se při zahájení medikace dapagliflozinem snížit dávku inzulinu?

Dapagliflozin je indikován u nemocných s neuspokojivou metabolickou kompenzací a snížení dávek inzulinu může zastínit pozitivní metabolickou účinnost. Dávkování přehodnocujeme individuálně s ohledem na současnou metabolickou kompenzaci. Pokud se kompenzace blíží cílovým hodnotám, je namístě zvážit snížení dávky inzulinu. Vzhledem k preferenčnímu ovlivnění postprandiální glykémie bychom se měli v těchto případech zaměřit zejména na dávky prandiálního inzulinu.

| Mohu použít dapagliflozin v kombinaci s kličkovými diuretiky?

Tato kombinace se nedoporučuje vzhledem k riziku hypohydratace.

| Bude při léčbě dapagliflozinem častější močení a zvýší se množství moči?

Je nutné pacientovi doporučit změnu pitného režimu? Množství moči se zvýší přibližně o jeden objem močového měchýře za den. Organismus si aktivně vyžádá doplnění tekutin a mnohdy pacienti tuto změnu ani nezaznamenají. U starších nemocných, kteří nemají pocit žízně, je třeba na tuto skutečnost upozornit a doporučit zvýšení příjmu tekutin přibližně o jednu větší sklenici vody za den (cca 300–400 ml). U osob starších 75 let se léčba dapagliflozinem nedoporučuje. Zvláštní pozornost je třeba v situacích, kdy jsou ztráty tekutin vyšší – např. při horečce, při teplém počasí.

| Jak významný pokles tlaku mohu očekávat? V klinických studiích byl při léčbě dapagliflozinem zaznamenán průměrný pokles krevního tlaku o 4,4/2,1 mm Hg oproti 0,9/0,5 mmHg u placeba.¹ Je však nutno upozornit na to, že jde o průměrné změny a že u řady pacientů může být pokles krevního tlaku výraznější. V těchto případech se musí přehodnotit medikace s postupným snižováním dávek antihypertenziv. Stejně tak je při zahájení léčby dapagliflozinem třeba zvážit snížení dávek antihypertenziv u normotenzních pacientů.

| Jak často je třeba kontrolovat renální funkce?

Pro plnou účinnost dapagliflozinu je nutná zachovaná glomerulární filtrace, definovaná jako eGF > 60 ml/min/1,73 m². Před zahájením léčby je nutno renální parametry zkontrolovat. V klinických studiích došlo ke zvýšení koncentrace kreatininu u 3,2 % nemocných léčených dapagliflozinem oproti 1,8 % pacientů užívajících placebo.¹ Renální parametry kontrolujeme optimálně po třech měsících léčby, poté jednou za rok.

| Mohu použít dapagliflozin u kardiaka?

Gliflozin můžeme používat i u nemocných s významnou systolickou i diastolickou dysfunkcí myokardu. Diuretické působení přispívá ke snížení zátěže myokardu a může potencovat účinek diuretik. Nicméně řada těchto pacientů bude užívat kombinaci diuretik a podle aktuálního SPC není kombinace dapagliflozinu s kličkovými diuretiky doporučena. Thiazidová diuretika lze v kombinaci s dapagliflozinem ponechat.

| Jaká je perioperační příprava pacienta užívajícího dapagliflozin?

Obdobně jako u ostatních antidiabetik (kromě metforminu) v den operace podávání dapagliflozinu přerušujeme. Není nutný převod na inzulin.

| Nebude mít dlouhodobé zatížení glykosurií nějaké následky?

Obdobnou situaci, kdy dochází ke chronické glykosurii, lze pozorovat v případě vzácného dědičného onemocnění zvaného familiární renální glykosurie. Zde celý život trvající asymptomatická glykosurie nepředstavuje pro nemocné žádná zvýšená rizika. Z tohoto pohledu můžeme pomýšlet i na bezpečnost v případě používání inhibitorů SGLT-2, nicméně údaje z dlouhodobého sledování nejsou k dispozici.

| Jak reaguje na léčbu dapagliflozinem glukagon?

V letošním roce byly publikovány a hojně diskutovány údaje poukazující na mírné snížení koncentrace inzulinu a naopak mírný vzestup koncentrace glukagonu při léčbě inhibitory SGLT-2.14 Příčina je pravděpodobně komplexní a intenzivně se zkoumá, ale jako možné vysvětlení se nabízí snaha organismu bránit se změně – tedy snížení glykémie, byť je žádoucí. V tomto kontextu se nabízí úvaha o výhodnosti kombinace dapagliflozinu s inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV.

| Dochází ke změnám lipidogramu?

Analýza 12 studií fáze 2b/3 klinického zkoušení (n = 3 731) ukázala mírné změny lipidového spektra.15 Změny jsou uvedeny pro dapagliflozin v dávce 10 mg oproti placebu: HDL cholesterol +5,5 % oproti +3,8 %, LDL cholesterol +2,7 % oproti –1,9 %, celkový cholesterol +1,4 % oproti –0,4 %, triglyceridy –5,4 % oproti –0,7 %. Tyto změny lze považovat za klinicky nevýznamné.

ZÁVĚR

Dapagliflozin je prvním zástupcem nové skupiny léčiv – inhibitorů SGLT-2. Jde o perorální antidiabetikum s prokázanou účinností a dobrou snášenlivostí v léčbě diabetu 2. typu. Zlepšuje metabolickou kompenzaci, snižuje hmotnost a krevní tlak a nezvyšuje riziko hypoglykémie. Jeho vlastnosti společně s jednoduchým užíváním (1 tbl. denně) a s minimálním rizikem nežádoucích účinků činí tuto léčebnou modalitu velmi vítanou.

LITERATURA

1. Souhrn údajů o přípravku – Forxiga.

2. Del Prato S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA, June 21–25, 2013. Abstract 62-LB.

3. Bolinder J, et al. Eff ects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–1031.

4. Rosenstock J, et al. Eff ects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care 2012;35: 1473–1478.

5. Anderson SL, Marrs JC. Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2012;46:590–598.

6. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schitz B, et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:473–478.

7. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schitz B, et al. Vulvoaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27: 479–484.

8. Plosker GL. Dapagliflozin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2012;72:2289–2312.

9. Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al.; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:405–415.

10. Kvapil M. Dapagliflozin: klinické aspekty použití. Farmakoterapie 2014;10:83–87.

11. www.sukl.cz.

12. Ferrannini E, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010;33:2217–2224.

13. Katz A, Yeh H, Sugg J, et al. Efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and baseline HbA1c = 9.0 % [abstract no. 1094-P]. Diabetes. 2014;63 (Suppl 1): A284–A285.

14. Ferranini E, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014;124:499–508.

15. http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/ drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ ucm379659.pdf.

Zdroj: