Minulost a současnost centrálně působících antiobezitik

SOUHRN

V historii farmakoterapie obezity byla vždy účinnější centrální antiobezitika než antiobezitika založená na jiných principech. Bohužel, řada těchto centrálně působících léků není již používána pro závažné nežádoucí účinky (např. mazindol, sibutramin, dexfefluramin, rimonabant). Ve Spojených státech amerických jsou již několik let využívána nová centrální antiobezitika, která nebyla zatím schválena pro užití v Evropě (lorcaserin, fixní kombinace phentermin + topiramat). V letošním roce byla naopak v Evropě schválena nová fixní kombinace – Mysimba (naltrexon + bupropion SR), která bude ještě letos používána i u nás. Jedná se o vhodně se doplňující centrální anorektický účinek dvou látek, jejichž kombinace prokázala účinnost u obézních pacientů i u obézních pacientů trpících diabetem. Provedena byla již i kardiovaskulární studie s velmi zajímavým pozitivním kardiovaskulárním účinkem v prvních měsících léčby. Do české obezitologie a diabetologie tak vstupuje nová účinná fixní kombinace, která ukončuje téměř desetiletou přestávku v podávání centrálně působících antiobezitik u nás.

Klíčová slova: antiobezitika,   bupropion,   naltrexon,   obezita,   diabetes,   kardiovaskulární účinek

SUMMARY

Centrally acting anti‑obesity drugs have always been more effective than other types of such medication. Unfortunately, many of centrally acting anti‑obesity drugs have been withdrawn because of severe side effects (e.g. mazindol, sibutramin, dexfefluramin, rimonabant). New central anti‑obesity drugs have been used in the U.S. in the past years (lorcaserin, fixed combination of phentermine and topiramate); however, they have not been approved for use in Europe so far. On the other hand, another fixed combination named Mysiba (naltrexone plus bupropion SR) was recently approved in Europe and will be introduced even in our country this year. Its components are two drugs with complementary central anorectic action, the combination of which proved effective in both obese patients and obese diabetic patients. Cardiovascular trial has already been completed, too, showing a very interesting positive cardiovascular effect as soon as during the first months of treatment. Czech obesitology and diabetology is thus being enriched by a new effective fixed combination that terminates an almost 10‑year gap in use of centrally acting anti‑obesity drugs.

Key words: anti-obesity drugs,   bupropion,   naltrexone,   obesity,   diabetes,   cardiovascular effect

ÚVOD

Obezita je zcela nepochybně nemocí celého organismu, tedy, jak se obvykle uvádí, těla i duše. Absolutně i relativně nadměrný příjem potravy se týká většiny obézních a historicky první antiobezitika působila centrálně a byla původně označována jako anorektika – léky potlačující chuť k jídlu. Později se u některých léků uvádělo, že komplexně mění jídelní preference, mnohé z nich často potlačovaly především chuť na sladké, a tedy příjem sladkých potravin. Obezita souvisí v určitém ohledu s depresí a některé z těchto léků byly vyvinuty právě při vývoji antidepresiv, popř. ovlivňovaly podobné mediátory jako antidepresiva. V historii farmakoterapie obezity byla větší účinnost prokázána u centrálních antiobezitik než u antiobezitik působících jiným mechanismem účinku. Bohužel, řada těchto léčiv (např. mazindol, sibutramin, dexfefluramin, rimonabant) není již používána z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků, jako je například rozvoj deprese, chlopňových vad či plicní hypertenze.¹

STRUČNÁ HISTORIE CENTRÁLNĚ PŮSOBÍCÍCH ANOREKTIK

Starším lékem byl mazindol, jehož registrace byla kvůli nežádoucím účinkům ukončena. Renesanci ve Spojených státech amerických dnes zažívá, jak bude uvedeno dále, phentermin – Adipex retard tbl. 15 mg. Strukturou je velmi podobný noradrenalinu. Má mírné psychostimulační účinky, asi 10 % pacientů léčbu phenterminem netoleruje pro sucho v ústech, nauzeu, závratě či insomnii. Přibližně u 80 % pacientů velmi účinně snižuje tělesnou hmotnost. Kvůli mírnému poklesu účinku je nutno po jednom až třech měsících podávání léčbu phenterminem přerušit. Kontraindikací podávání je glaukom, léčba inhibitory monoaminooxidázy, závažná hypertenze a těžší formy ischemické choroby srdeční. Tento lék není již v řadě evropských zemí používán, V České republice je preskribován, protože byl schválen ještě před vstupem naší země do Evropské unie. Nově je v USA phentermin užíván v menší dávce a v kombinaci – viz níže.

V devadesátých letech byl v ČR používán dexfenfluramin – Isolipan. Tento přípravek neměl katecholaminergní nežádoucí účinky, nevhodný byl u pacientů s depresivním laděním (u pacientů s depresí mohl vyvolat závažné komplikace) a měl i další nežádoucí kardiovaskulární účinky.¹

Více než deset let byl v celém světě používán sibutramin, který byl již k dispozici i jako generický přípravek. V zemích západní Evropy je znám pod názvem Reductil. U nás byl registrován pod názvem Meridia tbl. v dávkách 10 mg a 15 mg. Na základě výsledků studie SCOUT byl v celém světě před několika lety stažen z trhu kvůli zvýšení mortality u diabetiků a u osob s kardiovaskulárním onemocněním. Mechanismus účinku spočíval v inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na nervových zakončeních v centrálním nervovém systému.

Několik let byl tak v ČR phentermin jediným lékem, který ovlivňoval chuť k jídlu. Podobný účinek má i antiepileptikum topiramat a antidepresivum bupropion. Ty však nezískaly nikdy samostatně status antiobezitika.

Dalším antiobezitikem byl rimonabant. Tento antagonista kanabinoidních receptorů snižoval tělesnou hmotnost, pomáhal i v omezování kouření a snižoval plazmatické koncentrace lipidů. K uvedení tohoto léku na český trh již nedošlo a postupně přestal být používán v celém světě. Hlavním důvodem ukončení jeho podávání byl rozvoj deprese.

Po ukončení podávání sibutraminu nebyl tak v Evropě k dispozici anorekticky působící lék, který by bylo možno podávat dlouhodobě.

NOVÁ ANTIOBEZITIKA V USA

Již několik let mají v USA k dispozici dvě další léčiva potlačující chuť k jídlu. Novým přípravkem je lorcaserin a současně byla povolena i fixní kombinace Qnexa, resp. Qsymia (phentermin + topiramat). V květnu 2012 byl lorcaserin schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) na základě pozitivních výsledků klinických studií. Lorcaserin (Lorqess, Arena Pharmaceuticals) je látka patřící k nové generaci selektivních agonistů serotoninových receptorů, která byla vyvinuta pro ovlivnění pocitu sytosti. Podávání není doprovázeno nežádoucími účinky. Velmi podrobně bylo u pacientů prováděno echokardiografické vyšetření, neboť lék je příbuzný dexfenfluraminu, jehož podávání bylo pro nežádoucí účinky (chlopňové vady a plicní hypertenzi) pozastaveno. Snížení tělesné hmotnosti minimálně po dobu jednoho roku je u pacientů výrazné.

Fixní kombinace (phentermin + topiramat) je podávána v USA prakticky stejně dlouho. Při podávání phenterminu v nižší dávce v kombinaci s topiramatem se neztrácí účinnost phenterminu, a kombinaci je tedy možno podávat dlouhodobě. Účinek je srovnatelný s lorcaserinem (podrobně např. v citaci 1).

Přes poměrně velmi úspěšné podávání léků ve Spojených státech amerických nebyl žádný z obou přípravků schválen pro použití v Evropě.

MYSIMBA – NOVÉ EVROPSKÉ ANTIOBEZITIKUM

V letošním roce se na trh v Evropě i v České republice dostává nové centrálně působící antiobezitikum – Mysimba (fixní kombinace naltrexonu + bupropionu SR). Bupropion je antidepresivum, jehož podávání bylo v minulosti (pod názvem Welbutrin) preferováno u obézních a u pacientů s rizikem vzestupu tělesné hmotnosti,² protože nevede k vzestupu hmotnosti. Pod názvem Zyban byl bupropion využíván i v léčbě závislosti na tabáku. Forma SR (sustained release, s postupným uvolňováním) je účinná a vede k vyrovnaným koncentracím léčiva a je spojena s nižším výskytem nežádoucích účinků.

Naltrexon je antagonista opiátových receptorů, který se používal při léčbě závislosti na alkoholu nebo na opiátech. Jeho působení je podobné působení naloxonu, od kterého se však liší dlouhodobějším účinkem a pozdějším nástupem účinku.

Mechanismus účinku kombinace naltrexon + bupropion na snížení hmotnosti je komplikovaný (obr. 1):³

Proopiomelanokortinové neurony v nucleus arcuatus hypothalamu uvolňují melanocyty stimulující hormon (α‑MSH) a β‑endorfiny. Alfa‑melanocyty stimulující hormon působí anorekticky a β‑endorfiny vytvářejí zpětnou inhibiční vazbu. Hmotnostní úbytek je působen α‑MSH. Přidání naltrexonu blokuje tento inhibiční účinek β‑endorfinů. Právě kombinace léků způsobuje zajímavý žádoucí účinek.

S kombinací naltrexon + bupropion bylo provedeno mnoho studií⁵ např. Waddenova studie⁴ (obr. 2) ukazuje až 9% hmotnostní pokles a pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) v průběhu ročního užívání.

Výsledky provedených studií shrnuje tabulka 1.⁴

Pokles tělesné hmotnosti dosahuje v průměru 5 % za jeden rok. Studie u diabetiků navíc ukázaly i zajímavý pokles hodnoty HbA_1c s účinkem na složky metabolického syndromu. Zatím však lék není pokládán za antidiabetikum. V kardiovaskulární studii s touto kombinací byl prokázán i pozitivní kardiovaskulární účinek (obr. 3).

Randomizovaná zaslepená studie⁵ zahrnovala 4 450 pacientů, kterým bylo podáváno placebo, a 4 455 pacientů, kteří užívali kombinaci naltrexon v dávce 32 mg a bupropion v dávce 360 mg denně. Průměrný věk pacientů byl poměrně vysoký – 61 let. Celkem 32,1 % z nich mělo anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, 85 % z celkového počtu pacientů tvořili diabetici, průměrný index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) byl 36,6 kg/m². Zjištěné snížení relativního rizika vzniku kardiovaskulární příhod bylo při léčbě antiobezitikem signifikantní – došlo k poklesu na 0,59, resp. 0,89 po dosažení cílového ukazatele –25 %, resp. 50 % plánovaného původního počtu kardiovaskulárních příhod. Autoři uzavírají, že bude třeba tyto výsledky upřesnit ještě dalšími studiemi, protože studie nedosáhla cílového ukazatele – plánovaného počtu příhod.

ZÁVĚR

V současné době se významně rozšiřuje spektrum podávaných antiobezitik o kombinaci naltrexon + bupropion. Oba léky se vzájemně potencují a jejich podávání signifikantně snižuje tělesnou hmotnost i hodnotu HbA_1c. Dostává se nám tak do ruky nové antiobezitikum, které svým účinkem výrazně překonává všechna dříve podávaná centrální antiobezitika.

LITERATURA

1. Svačina Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Praha: Triton, 2013.

2. Svačina Š. Metabolické účinky psychofarmak. Praha: Triton, 2004.

3. Christou GA, Kiortsis DN. The efficacy and safety of the naltrexone/ bupropion combination for the treatment of obesity: an update. Hormones (Athens) 2015;14:370–375.

4. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR‑BMOD trial. Obesity (Silver Spring) 2011;19:110–120.

5. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, et al. Effect of Naltrexone‑Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:990–1004.

Zdroj: