Mikrobiota trávicí trubice a poškozující zánět u nemocných s roztroušenou sklerózou

SOUHRN

Roztroušená skleróza je zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění CNS. V jeho patogenezi se uplatňují abnormálně regulované subsety T lymfocytů TH1 a TH17, které rozpoznávají autoantigenní struktury obalů nervových vláken. Fyziologické nastavení regulací imunitní soustavy je významně určeno střevní mikrobiotou. Normální střevní mikrobiota udržuje bariérové funkce střevní sliznice a moduluje slizniční i systémovou imunitu homeostaticky. Abnormální střevní mikrobiota se podílí na zvýšení prostupnosti střevní sliznice pro prozánětlivé působky a zesiluje aktivitu subsetů Th1 a Th17. S ohledem na rozmanité možnosti komunikace mezi CNS a strukturami GIT se mikrobiota střeva přímo i zprostředkovaně podílí na regulacích funkcí CNS a má vliv na obranný i poškozující zánět v mozku.

Klíčová slova: roztroušená skleróza, patogeneze, mikrobiota, trávicí trakt, poškozující zánět

SUMMARY

Multiple sclerosis is the inflammatory and neurodegenerative disease of the brain. Abnormal activity of Th1 and Th17 immunoregulatory subsets of T cells are directed to the autoantigens expressed on the myelin sheath of axons. Physiological individual immune reactivity is substantialy influenced by gut microbiota. Normal microbiota is participating in maitaining of barrier functions of gut mucosa and both mucosal and systemic immunity is homeostatically regulated by the action of microbiota. Impaired gut microbiota is responsible for the leakage of gut mucosa, enhanced penetration of proinflammatory signals into the body and deregulation of both innate and specific immunity ultimating in abnormal proinflammatory activities including Th1 and Th17 subsets of T cells. The brain and gut are linked by several pathways enabling the effective transmission of signals, molecules and cells between these body compartments. It is evidenced that gut microbiota is substantially participating on both physiological and pathophysiological processes in the brain.

Key words: multiple sclerosis, pathogenesis, microbiota, gut, inflammation

GENETICKÉ DISPOZICE A VLIV ŽIVOTNÍCH PODMÍNEK

Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivé a degenerativní onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS). Roztroušená skleróza omezuje významnou měrou kvalitu života pacientů a v minulosti ve většině případů vedla k invalidizaci. Tento nevratný negativní scénář nemoci je již naštěstí pro většinu pacientů minulostí, protože významný posun v poznání patogenetických mechanismů vedoucích k RS se stal základem pro vývoj léků, které prokázaly v rozsáhlých klinických studiích a následně také v klinické praxi schopnost ovlivnit poškozující zánět u nemocných s RS a přinejmenším zpomalit progresi onemocnění či ji dokonce v optimálním případě zastavit. Bez nadsázky lze konstatovat, že RS patří k nejlépe prozkoumaným imunopatologickým onemocněním. Je tomu tak i proto, že je dlouhodobě studován zvířecí model této nemoci známý jako experimentální autoimunitní encefalomyelitida (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE). Roztroušenou sklerózu můžeme zařadit do nově definované skupiny onemocnění označovaných jako imunitně zprostředkované zánětlivé nemoci (Immune‑Mediated Inflammatory Diseases, IMID). Patří sem již téměř sto odlišných klinických stavů, které mají společné základní imunopatogenetické mechanismy. Pro tyto nemoci je typické, že k jejich rozvoji dojde pouze u jedinců s určitou genetickou dispozicí. Tak tomu je i v případě RS, třebaže popsané genetické predispozice nemají vysokou váhu. Už fakt, že se tato nemoc vyskytuje převážně v populaci evropského původu, tuto genetickou dispozici implikuje. Je jasně doložena ve zvířecím experimentu. Samotná genetická dispozice však nepostačuje a individuální charakteristiky jedince, které ve svém důsledku vedou k rozvoji poškozujícího zánětu a k manifestaci RS, jsou v ještě vyšší míře určovány životními podmínkami každého člověka, jež působí tzv. epigenetickými mechanismy. Těmi rozumíme stimulaci nebo naopak zablokování přepisu genů. Z uvedeného je zřejmé, jak zásadní význam mají právě životní podmínky, protože právě ony z velké míry určují, který gen se projeví na našem fenotypu. Působení životních podmínek je naprosto komplexní a v reálném životě je nelze zhodnotit tak, abychom mohli provést individuální soudy.¹

Máme také dobré údaje o obecném vlivu mikrobiálních podnětů poskytovaných především přirozenou mikrobiotou, která osídluje různé oddíly našeho těla. Poměrně dobře propracovaná je úloha mikrobiálních podnětů v ovlivnění obranného i poškozujícího zánětu. Význam mikrobiálního osídlení a také kontaktu s mikrobiálním světem jako celkem je určen celou evoluční historií člověka. Je překvapivé, že až donedávna byly v lékařství tyto principiální biologické zásady do značné míry opomíjeny. Počet přibližně 25 000 genů, které jsou v našem genomu aktivní, je překvapivě malý s ohledem na rozmanitost funkcí našeho těla. Uvědomujeme si až nyní, že naše tělo se opírá o podporu přirozené mikrobioty, která je osídluje. Počet jejích bakterií převyšuje řádově počet všech našich buněk, většina z nich se koncentruje v distálních částech trávicí trubice. Osídlení přirozenou mikrobiotou však nalézáme na kůži, v dýchacím systému, v urogenitálním traktu. Podrobná analýza citlivými metodami přináší informace o ubikvitární přítomnosti mikroorganismů v našich strukturách, a to za fyziologických podmínek. Tato představa byla ještě před krátkou dobou v medicíně zcela nepřípustná. Poněkud mechanistické jsou přístupy, které sčítají počty species naší přirozené mikrobioty s počtem jejich genů. Suma všech genů naší mikrobioty, která se v literatuře označuje jako „mikrobiom“, je o zhruba dva řády vyšší, než je počet našich funkčních genů. Existují již dobře doložené úvahy, že geny mikrobioty vlastně doplňují naši vlastní genovou aktivitu a společně vytvářejí genový základ každého jedince.

Pokud se soustředíme pouze na mikrobiotu trávicí trubice, vidíme několik zásadních přínosů pro člověka. Nezanedbatelná je jistě její úloha ve zpracování pro nás přímo nestravitelných částí stravy. Při metabolických procesech narušené střevní mikrobioty vzniká mnoho substancí, které mohou působit poškození, a to nejen střevní sliznice. Negativně mohou působit i na tak zdánlivě vzdálené orgány, jako je centrální nervová soustava. Naproti tomu fyziologická střevní mikrobiota tvoří prospěšné substance, které využívá naše tělo pro metabolismus, k zajištění obranných funkcí a opět i k ovlivnění vzdálených orgánů včetně CNS. Fyziologická mikrobiota střeva je schopna odstraňovat nebo detoxikovat škodlivé substance, kterým jsme vystaveni především ve stravě. Mikrobiota trávicí trubice prodělává významné ontogenetické proměny, které budou vysvětleny dále. Její základy se vytvářejí v počátečních fázích ontogenetického vývoje a osídlovací vzor, který každý jedinec vytvoří, je za normálních podmínek relativně stabilní. Je však významně ovlivňován složením stravy. Osídlovací vzor je klíčový v utváření celkové individuální imunitní reaktivity jak ve smyslu fyziologického nastavení, tak ve smyslu patofyziologie. Tuto problematiku lze uzavřít konstatováním, že v současnosti máme již plné oprávnění doplnit naše znalosti o regulacích o novou, pravděpodobně zásadní regulační osu, kterou můžeme nazvat střevní mikrobiota – střevo – mozek. Naše znalosti o patogenezi RS musíme rozšířit zejména s ohledem na zmiňovanou regulační osu a ztotožnit se s představou, že právě kvalitativní i kvantitativní složení a funkce střevní mikrobioty bude velmi pravděpodobně významně ovlivňovat CNS.²

STŘEVNÍ MIKROBIOTA MODULUJE SLIZNIČNÍ A SYSTÉMOVOU IMUNITU

Až do nedávné doby byla kultivace jedinou možností, jak analyzovat střevní mikrobiotu. Kultivační postupy se v průběhu zhruba 150 let významně zdokonalily a přinesly mnoho zásadních informací. Ukázalo se však, že mnohé species střevní mikrobioty jsou nekultivovatelné. To bylo potvrzeno po zavedení genových technik, které detekují přítomnost specifických úseků ribosomální RNA bakterií označovaných jako 15S. Střevní mikrobiota je z drtivé většiny tvořena především bakteriemi. Jsou zde však přítomny také viry, archebakterie, viry bakterií, tzv. bakteriofágy, dále houby a také parazité. My se budeme dále zaměřovat pouze na nejpodstatnější složku, kterou je již zmiňovaná bakteriální mikrobiota. Genovými postupy bylo určeno, že střevní mikrobiom tvoří odhadem 40 000 různých mikrobiálních species. Z nich je kultivovatelných pouze několik set. Naše znalosti střevní mikrobioty jsou obrovské. Mají však své limity, které musíme mít na paměti při interpretaci výsledků a při jejich aplikaci v praxi. Tyto limity jsou svou povahou různé. Tím prvním je skutečnost, že každý jedinec má svoji unikátní mikrobiotu, která odráží jeho genetickou predispozici, ontogenetický vývoj, nutrici, geografickou lokalizaci, vliv různých xenobiotik a mnoho dalších nepopsatelných individuálních charakteristik. Většina získaných informací platí pro dospělou populaci, která vykazuje relativně stabilní střevní mikrobiotu. Dobře je popsána dynamika vývoje střevní mikrobioty v časných obdobích po narození. Také stáří je charakteristické změnami střevní mikrobioty. Druhým limitem je fakt, že většina genomických analýz se provádí ve vzorcích stolice. To jen málo respektuje skutečnost, že osídlovací vzory trávicí trubice jsou velmi odlišné v jednotlivých oddílech. Odlišují se již v mikrobiotě na vstupu do trávicí trubice, tj. v osídlení ústní dutiny. U mnohých dospělých je kolonizována i antrální sliznice žaludku bakterií Helicobacter pylori. Její přítomnost ruší dlouho přijímaný fakt, že životní prostředí v žaludku je natolik nepříznivé, že zde žádný mikrob nemůže dlouhodobě přežívat a množit se. Je to pro nás dalším důkazem obrovské schopnosti adaptovat se, která je pro mikrobiální svět typická. Mikrobiální osídlení vzrůstá od tenkého střeva a maxima dosahuje v tlustém střevě. Ve střevní mikrobiotě tenkého střeva převažují species, jež mají zvláštní význam pro nastavení individuální imunitní reaktivity. V prostředí tlustého střeva převažují spíše metabolické aktivity mikrobioty. Jsou obrovské rozdíly také napříč trávicí trubicí. Pro modulaci individuální imunitní reaktivity jsou rozhodující mikrobi, kteří přímo adherují na epitelové struktury střeva. Luminálně lokalizované mikroorganismy takový význam nemají. Třetím limitem je fakt, že genové postupy určují pouze přítomnost mikrobiálních ribonukleových kyselin (RNA) a nemůžeme z nich odvodit, zda se jedná o viabilní mikroorganismy, mrtvé bakterie, či dokonce pouze o stopy genetické informace.

Na základě analýz velkého počtu zdravých lidí z různých geografických lokalit s různými stravovacími návyky bylo prokázáno, že ve střevní mikrobiotě zdravého dospělého člověka dominují čtyři bakteriální kmeny – Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria a Proteobacteria, mezi nimiž většinu tvoří kmeny Bacteroidetes a Firmicutes. Jmenované mikroorganismy považujeme za základní osídlovací vzory, které jsou relativně stabilní při porovnání různých jedinců. Normální mikrobiota každého člověka je budována postupně. Stále ještě připouštíme, že střevo plodu je sterilní, stejně jako celý intrauterinní vývoj probíhá ve sterilním prostředí. I tyto klasické pohledy jsou však v současnosti modifikovány. Je velmi pravděpodobné, že již in utero je každý jedinec vystaven přísně selektivním vzorkům mikrobioty, který mu zprostředkuje matka. První masivní kontakt s mikrobiálním světem nastává při porodu. Ten má být přirozenou cestou per vaginam. Při přirozeném porodu dochází k masivní expozici novorozence mikrobiotě porodních cest matky a také mikrobům původem z trávicí trubice matky. Kolonizovány nejsou pouze kožní struktury, ale při porodu jsou tekutiny také polykány a nesou s sebou první inokulum pro osídlení trávicí trubice. Tato primární kolonizace je ztracena, pokud se dítě narodí císařským řezem. Abnormální osídlovací vzory u takto narozených dětí jsou prokazatelně rizikové s ohledem na příští vývoj individuální imunitní reaktivity. Bezprostředně po porodu je zahájeno kojení mateřským mlékem. To je událost zcela klíčová pro rozvoj střevní mikrobioty. Pouze mateřské mléko obsahuje ve velkém množství i pestrosti tzv. prebiotické oligosacharidy, které jsou nestravitelné pro člověka, ale představují doslova startovací růstový impuls pro rozvoj střevní mikrobioty. Ta je po dobu kojení charakterizována převahou bakterií mléčného kvašení. V období mezi ukončeným čtvrtým a nejpozději šestým měsícem života musí být kojenému dítěti postupně zařazena pevná strava. To zajistí plynulý přechod na definitivní osídlovací vzory, které si za fyziologických podmínek udrží člověk po zbytek života. Bližší detaily nebudeme podávat a odkazujeme na rozsáhlé literární prameny k této oblasti. V tomto bodě zdůrazňujeme existenci jasných důkazů o tom, že fyziologické osídlení střevní mikrobiotou v kojeneckém období je klíčové pro rozvoj individuální imunitní reaktivity. Normální osídlovací vzory vedou k fyziologické imunitní odpovědi. Nenormální osídlovací vzory predisponují k rozvoji poškozujícího zánětu, na jehož konci jsou například alergie, ale i jiné imunitně zprostředkované zánětlivé nemoci. V tomto směru je prováděn rozsáhlý výzkum, který by měl najít biomarkery mikrobioty s prediktivní hodnotou k včasnému odhalení lidí s rizikem poškozujícího zánětu.

Mikrobiální svět jako celek poskytuje člověku podněty označované jako molekulární vzory spojené s mikroby (Microbe Associated Molecular Patterns, MAMP). Pouze malá část mikrobiálních podnětů je zprostředkována patogenními mikroorganismy, které přítomnost ohlašují svými molekulárními vzory asociovanými s patogeny (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMP). Všechny mikrobiální podněty jsou pro jedince podstatné a ve většině případů výhodné. Jasné je to především na střevní sliznici. Normální střevní mikrobiota vchází do mnohočetných interakcí s epitelovými strukturami střevní sliznice. Poskytuje diferenciační podněty a zajišťuje jim také podstatnou část živin v podobě mastných kyselin s krátkým řetězcem (short‑chain fatty acids, SCFA). Naopak, epitelové struktury zakotvují na svých površích přirozenou fyziologickou mikrobiotu často v podobě biofilmu, poskytují jí nutrici a další podporu. Nejde jenom o kontakt mezi epitelovými strukturami a střevní mikrobiotou. Bezprostředně se do těchto interakcí zapojuje také imunitní systém. Ovlivňuje složení mikrobioty mnoha mechanismy, z nichž zmíníme tvorbu antimikrobiálních peptidů a především tvorbu sekrečních imunoglobulinů. Střevní mikrobiota jednoznačně zesiluje bariérové funkce střevní sliznice a vytváří kolonizační rezistenci, která brání v pomnožení patogenních mikroorganismů. Ty by zvrátily stav symbiózy do stavu dysbiózy. Mikrobiální podněty přebírají na sliznici dendritické buňky, které vysílají svoje dendrity mezi epitelovými buňkami a „vzorkují“ MAMP mikrobů. Podle jejich charakteristik je dále zpracovávají a prezentují je T lymfocytům přítomným v lamina propria. Na základě konkrétních charakteristik zpracovaných podnětů dochází k aktivaci a ke klonální expanzi specifických T lymfocytů, jež dále polarizují do imunoregulačních subsetů; T lymfocyty subsetu Th2 podporují tvorbu protilátek B lymfocyty, které rozpoznaly antigeny dopravené do lamina propria prostřednictvím membránových epitelových buněk (M buněk). Vyzrávat mohou všechny další subsety T lymfocytů. Zmíníme, že za fyziologických podmínek je v dostatečné míře stimulována aktivita regulačních T lymfocytů, které homeostaticky zasahují do aktivit potenciálně poškozujících subsetů Th17 a Th1. Buňky imunity, které získaly mikrobiální podněty ve střevní sliznici, mohou odcházet do sekundárních lymfatických tkání a cíleně migrovat do dalších tělních struktur. Je zde tedy jasná vazba mezi slizniční imunitou, která je ve své povaze zásadně určována právě mikrobiálními podněty, a systémovou imunitou. Abnormální mikrobiota střeva se vytváří například u nekojených dětí. U dospělých mohou tyto změny mikrobioty nastat v důsledku stravy, v níž nad rostlinnými složkami nenormálně převažuje maso, zvláště červené, a nasycené tuky. To je jasně doloženo mnoha klinickými stavy, které zahrnují široké spektrum onemocnění od obezity a metabolického syndromu přes alkoholickou hepatopatii, aterosklerózu a ostatní imunopatologie včetně RS. Všechny tyto situace jsou podmíněny ztrátou homeostatických regulací a rozvojem poškozujícího zánětu různé intenzity, který je zapojen do patofyziologických procesů těchto stavů. Ten souvisí mimo jiné se ztrátou integrity sliznice trávicí trubice, která se stává prostupnou pro mikrobiální působky charakteru PAMP, jež přispívají ke vzniku poškozujícího zánětu.³

REGULAČNÍ OSA MOZEK – TRÁVICÍ TRUBICE – MIKROBIOTA

Osa mozek – střevo představuje fyziologický koncept, který zahrnuje přenos signálů nervového a endokrinního původu, nutrientů a imunitních signálů mezi CNS a gastrointestinálním traktem (GIT). Vazby mezi CNS a GIT zajišťují fyziologické fungování obou systémů. Jsou zahrnuty v tak zásadních regulacích, jako je dosažení sytosti, která ve střevě vede k vytvoření peptidových mediátorů, jež jsou krví dopravovány postprandiálně do mozku. Podobné signály jsou však také vytvářeny v samotném mozku. Významnou úlohu sehrává leptin tvořený adipocyty, který je navíc zapojen i do regulací zánětu. Zásadní podněty nejenom pro fyziologii střeva, ale i pro obranné reakce v trávicí trubici poskytuje CNS. Výsledkem je např. zrychlená motilita, a tedy pasáž potenciálně škodlivé stravy. Podobně působí i zvracení. I tyto okolnosti musíme zahrnout do obranných mechanismů.⁴

Otázku přenosu signálů mezi CNS a GIT můžeme považovat z velké části za vyřešenou. Je zajištěna enterickým nervovým systémem, který je součástí autonomní nervové soustavy a řídí do značné míry funkce GIT. Střevo je spojeno pomocí vagových nervů, jejichž prostřednictvím jsou přenášeny informace z GIT do CNS. Samotné enterické neurony jsou vybaveny receptory rozeznávajícími molekulové vzory (Pattern Recognition Receptors, PRR), např. toll‑like receptory (TLR) 3 a 7, identifikující virové RNA a TLR2 a TLR4, které identifikují složky buněčné stěny a lipopolysacharidy bakterií. Na přítomnost uvedených mikrobiálních vzorů PAMP odpovídají zvýšenou excitabilitou. Endokrinní buňky, které jsou součástí epitelu trávicí trubice, především buňky enterochromafinní, mohou sekretovat neurotransmitery a neuropeptidy, například vazoaktivní intestinální polypeptid (VIP) v odpovědi na expozici mikrobiálním podnětům. Mikrobiota je schopna vytvářet metabolity, které mohou přímo nebo zprostředkovaně působit na CNS. Mohou to být metabolity, které jsou potenciálně encefalotoxické, třeba amoniak. Zvláštní postavení mezi produkty mikrobioty zaujímají mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA): acetát, propionát a butyrát. Ty vznikají v průběhu bakteriální fermentace složitých sacharidů, které nejsou pro člověka přímo stravitelné. Butyrát zajišťuje většinu energie pro epitelové buňky střeva. Butyrát je významně zapojen do homeostatických regulací, protože inhibuje aktivaci nukleárního faktoru NFκB. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem působí epigeneticky, protože fungují jako inhibitory histonových deacetyláz a aktivátory specifických receptorů spojených s G proteiny. Těmito receptory jsou transmembránové proteiny, které rozpoznávají své extracelulární ligandy a spouštějí nitrobuněčné signální dráhy, jimiž ovlivňují fyziologické aktivity buněk. Bakterie jsou schopny syntetizovat neuroaktivní molekuly, například serotonin, melatonin, kyselinu γ‑aminomáselnou (GABA), katecholaminy, histamin a acetylcholin, a navíc také odpovídat na působení hormonů a neurotransmiterů. Například laktobacily tvoří GABA. Escherichia coli tvoří noradrenalin, serotonin a dopamin. Tito mikrobi jsou také schopni reagovat na přítomnost lidských hormonů a neurotransmiterů: v jejich přítomnosti je zesílen růst těchto bakterií. U některých kmenů E. coli jsou aktivovány faktory patogenity v přítomnosti adrenalinu. Samostatnou otázkou zůstává tvorba tryptofanu či jeho rozklad, která je zprostředkována rovněž střevní mikrobiotou. Výsledkem může být snížená dostupnost tryptofanu jako základního stavebního kamene neurotransmiterů. Na snížení tvorby neurotransmiterů z tryptofanu se podílí i homeostatická regulace imunity. Do potenciálně poškozujících aktivit subsetu Th1 zasahuje regulační enzym IDO (indolamin dioxygenáza), který tryptofan rozkládá za vzniku kynureninu. Regulačním cílem rozkladu tryptofanu je snížit dostupnost této esenciální aminokyseliny nutné pro proliferaci T lymfocytů. To pro nás představuje příklad vzájemné provázanosti mezi obrannou reakcí a mikrobiotou s výsledným ovlivněním CNS, které je součástí změny chování v průběhu nemoci, tzv. sickness behavior.⁵

ÚLOHA MIKROBIOTY TRÁVICÍ TRUBICE V PATOGENEZI RS

V experimentálním modelu EAE je indukován poškozující zánět, jehož výsledkem jsou klinické projevy blízké lidské RS. Vyvolat EAE lze pouze v geneticky disponovaných kmenech experimentálních zvířat. Vyvolávajícím agens jsou různě purifikované struktury s původem v mozkové tkáni, včetně zcela definovaných autoantigenních struktur myelinové pochvy neuronů, MBP (myelin basic protein), PLP (proteolipid protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) a MAG (myelin‑associated glycoprotein). Samotná aplikace těchto autoantigenů nevede k rozvoji imunopatologie. Musejí být aplikovány s kompletním Freundovým adjuvans, které tvoří suspenze usmrcených mykobakterií vakcinačního kmene BCG (Bacille Calmette‑Guerin) v olejové emulzi. Již tento samotný fakt ukazuje na podstatné zapojení mikrobiálních struktur do rozvoje poškozujícího zánětu v modelu EAE. Důkazy o zapojení mikrobioty do vzniku a rozvoje EAE jsou získány v tzv. gnotobiotických zvířecích modelech. Ty jsou představovány zvířaty, která byla vybavena císařským řezem do naprosto sterilního prostředí. Jsou dále chována v bezmikrobním prostředí a je jim podávána bezmikrobní strava. Tato zvířata tedy nemají žádnou mikrobiální kolonizaci. V bezmikrobním zvířeti nelze vyvolat EAE. Důvodem je nepřítomnost polarizovaných T lymfocytů subsetů Th1 a Th17, které mají zásadní úlohu v imunopatogenezi EAE i v poškozujícím zánětu vedoucím ke vzniku RS. Pokud je bezmikrobní zvíře kolonizováno, rozvine poměrně rychle EAE. Kolonizace modelového zvířete mikroflórou s probiotickými vlastnostmi brání rozvoji EAE a tlumí její intenzitu. Dysbióza střevní mikrobioty, zvláště zvýšená přítomnost filamentózních bakterií, zvyšuje intenzitu EAE. Pokusům na gnotobiotických zvířatech předcházely experimenty, které doložily, že u zvířat, jejichž střevní mikrobiota byla potlačena kombinací antibiotik, docházelo k rozvoji EAE s významně nižší pravděpodobností. Předpokládaným mechanismem tohoto děje byla zesílená polarizace T lymfocytů střevní sliznice k subsetu Treg, který tvoří homeostatické cytokiny IL‑10 a TGFβ a tlumí poškozující subsety Th17 a Th1, jež přispívají ke vzniku RS.⁶

Znalosti o vlivu střevní mikrobioty na průběh RS jsou v porovnání s daty získanými ve zvířecích modelech značně omezené. Situace se však pravděpodobně brzy změní, protože bylo vytvořeno silné konsorcium, které má provést genomickou analýzu velkého počtu nemocných s RS v různém klinickém stavu a s různou léčbou. Stávající výsledky byly získány analýzou pouze malého počtu lidí. Z nich lze vybrat například nález sníženého zastoupení mikroba Faecalibacterium prausnitzii z kmene Firmicutes u nemocných s RS. Tento mikrob je významným zdrojem SCFA, konkrétně butyrátu, s již zmíněnými modulačními účinky na imunitu, kterými posiluje polarizaci směrem k Treg lymfocytům. Jiná studie prokázala zvýšenou přítomnost archebakterií, což je velmi primitivní mikroorganismus, který je systematicky řazen samostatně mimo bakterie. U nemocných s RS je ve střevní mikrobiotě ve zvýšené míře zastoupen rod Methanobrevibacter. Jím tvořený metan působí toxicky, pokud není metabolizován jinými složkami střevní mikrobioty, jak se tomu děje u zdravých osob. Zajímavý je nález bakterie Clostridium perfringens typu B u pacientů s prvním relapsem RS. Tento kmen produkuje toxin ε, který způsobuje mikroangiopatii a může narušit hematoencefalickou bariéru. V séru nemocných s RS byly ve zvýšené míře prokázány protilátky proti toxinu ε. Střevní mikrobiota je ovlivněna také léky, zejména antibiotiky. Avšak byly prokázány pozitivní změny ve složení mikrobioty u nemocných s RS léčených glatiramer acetátem. Ke změnám střevní mikrobioty dochází také u osob, které jsou suplementoványvitaminem D. Vlivem této terapie dochází k žádoucímu zvýšení zastoupení například již zmíněné bakterie F. prausnitzii tak, že je srovnatelné s podílem F. prausnitzii v mikrobiotě zdravých osob. Ovlivnění střevní mikrobioty může být jedním z mechanismů, kterým vitamin D pozitivně působí u nemocných s RS.⁷

Významným zjištěním je, že složení střevní mikrobioty můžeme negativně, ale také pozitivně ovlivnit prostřednictvím stravy. O nezastupitelném významu prebiotických oligosacharidů mateřského mléka jsme již mluvili. Prebiotické oligosacharidy jsou přítomny v rostlinné stravě, která je bohatá na prebiotickou rozpustnou vlákninu. Jedná se především o česnek, cibuli, luštěniny a málo vymílané produkty z obilovin. Ty všechny mohou přispět k optimalizaci střevní mikrobioty, kterou představuje především nárůst v zastoupení bakterií kmene Firmicutes. Naopak strava bohatá na maso vede k nárůstu počtu mikrobů především kmene Bacteroidetes. O modulačním efektu probiotických mikroorganismů, které jsou definovány jako zdraví prospěšné mikroorganismy, jež přijímáme s potravou, není pochyb. Lze očekávat, že již v blízké budoucnosti bude dostatek údajů relevantních pro člověka, abychom mohli optimalizací střevní mikrobioty pozitivně zasáhnout do průběhu onemocnění RS. V širokém komplexu prevence a léčby nemocí, které označujeme jako nemoci IMID s vysokou prevalencí v populaci, kam patří tak frekventní onemocnění, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus, idiopatické střevní záněty, diabetes mellitus 1. typu, by bylo velmi žádoucí, abychom mohli ovlivněním střevní mikrobioty v časných ontogenetických fázích života zabránit rozvoji poškozujícího zánětu.⁸

LITERATURA

1. Buzzard KA, Broadley SA, Butzkueven H. What do effective treatments for multiple sclerosis tell us about the molecular mechanisms involved in pathogenesis? Int J Mol Sci 2012;13:12665–12709.

2. Wang Y, Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav Immun 2014;38:1–12.

3. Galland L. The gut microbiome and the brain. J Med Food 2014;17:1261–1272.

4. Maranduba CM, De Castro SB, de Souza GT, et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune system and neuroimmune system: impact on the host health and homeostasis. J Immunol Res 2015;2015:931574. doi: 10.1155/2015/931574.

5. Forbes JD, Van Domselaar G, Bernstein CN. The Gut Microbiota in Immune‑Mediated Inflammatory Diseases. Front Microbiol 2016;7:1081. doi: 10.3389/fmicb.2016.01081. eCollection 2016.

6. Ransohoff RM, Brown MA. Innate immunity in the central nervous system. J Clin Invest 2012;122:1164–1171.

7. Mielcarz DW, Kasper LH. The gut microbiome in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2015;17:344. doi: 10.1007/s11940‑015‑0344‑7.

8. Bhargava P, Mowry EM. Gut microbiome and multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14:492. doi: 10.1007/s11910‑014‑0492‑2.

Zdroj: MT