Migréna jako HOT TOPIC virtuálního kongresu EAN

Migréna patřila během virtuálního kongresu Evropské neurologické akademie (EAN 2020) k nejdiskutovanějším tématům. Důvodem byly především důkazy o účincích preventivní léčby anti‑CGRP monoklonálními protilátkami, a to jak v podobě klinických studií, tak podle zkušeností reálné neurologické praxe.

Migréna představuje nejen společenskou a ekonomickou zátěž, ale především velkou zátěž pro pacienta. Častou komorbiditou migrény je deprese a anxieta, migréna ztěžuje dobu menstruace a vede k nadužívání akutní medikace, přičemž dosavadní preventivní léčba selhává. Odhaduje se, že asi deset procent světové populace trpí migrénou.

Triptany: historie, možnosti a limity

Za otce léčby migrény můžeme považovat Harolda Wolfa, který v roce 1938 publikoval práci Podání ergotamin tartrátu u migrenózní ataky. Vycházel ze své zkušenosti, kdy podal při velmi silném záchvatu migrény intravenózně 0,5 mg ergotaminu. Bezprostředně po aplikaci významně klesla bolest hlavy a současně se zmírnila pulsace temporální arterie. Z toho usoudil, že migrénu může léčit látka s vazokonstrikčními účinky.

Látky působící vazokonstrikci však mívají závažné nežádoucí účinky – mohou vést ke koronárním příhodám. Proto bylo velmi potřebné najít látky, které působí jen v mozkových arteriích.

V šedesátých letech minulého století byla léčba migrenózního záchvatu postavena na serotoninu/noradrenalinu, což není z hlediska kardiovaskulárního rizika bezpečná terapie. Počátkem 70. let 20. století se začal hledat serotoninergní lék, který působí selektivně v mozkových arteriích. Tak se zrodil sumatriptan, o němž se soudilo, že působí specifickou vazokonstrikci mozkových tepen. V současnosti již je tato hypotéza překonaná a je známo, že triptany blokují receptor 5HT1B, a tím brání uvolňování CGRP do oběhu. Blokádou receptoru 5HT1D je navíc zabráněno trigeminální aktivaci. Jak působí anti‑CGRP léčba? Patofyziologii migrény a mechanismus účinků anti‑CGRP monoklonálních protilátek vysvětlila profesorka Antoinette Maassen van den Brink (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Nizozemsko). V pozadí vzniku migrény stojí genetické dispozice, hormonální stav a pravděpodobně i stres.

Migréna pravděpodobně začíná v mozkovém kmeni, následuje stimulace trigemino‑vaskulárního systému, přičemž se uvolňuje značné množství látek, včetně calcitonin gene related peptidu (CGRP), který se váže na své receptory na buňkách hladkého svalstva stěn cév, a tak působí vazodilataci. Není zatím jasné, zda jde o kauzální příčinu bolestí hlavy. Bolestivé impulsy z trigemino‑vaskulárního systému jsou pak vedeny po trigeminové dráze zpět do mozku, kde v příslušných centrech spouštějí fotofobii, fonofobii, nauzeu a další příznaky, které provázejí migrenózní bolest.

Calcitonin gene related peptide je krátký bílkovinný řetězec o 37 aminokyselinách. Jeho alfa izoforma je typická pro nervový systém, beta izoforma je exprimována v zažívacím traktu. CGRP je vazodilatátor, navíc funguje jako messenger mezi nervovými buňkami a působí neuromodulaci.

Prvními léčivými přípravky, jejichž účinnost a bezpečnost byla ověřena klinickými studiemi, jsou anti‑CGRP monoklonální protilátky. Inhibici účinků CGRP lze provést blokádou receptoru pro CGRP (malé molekuly nebo monoklonální protilátky) nebo navázáním samotného CGRP na ligand (monoklonální protilátku či spiegelmer, tj. L‑RNA aptamer).

K blokádě receptorů pro CGRP byli vyvinuti jeho antagonisté – malé molekuly, tj. gepanty. První olcegepant a telcagepant, vyvíjené před dvaceti lety, nikdy nebyly pro toxicitu zavedeny do praxe, schválené v současnosti (pouze FDA) jsou ubrogepant a rimegepant, ve fázi klinických studií je atogepant. Všechny uvedené gepanty jsou klinicky účinné v prevenci migrény. Gepanty však mohou blokovat i další receptory mozkových cév.

Anti‑CGRP monoklonální protilátky: co nám říkají klinické studie

Profesor Uwe Reuter (Charité University Hospital, Berlín, Německo) se detailně zabýval monitorováním odpovědi na léčbu anti‑CGRP přípravky.

V úvodu své prezentace shrnul, že všechny čtyři schválené monoklonální protilátky (v USA; v EU jsou schváleny jen tři) mají prokázánu setrvalou klinickou účinnost a jsou dobře snášeny. A to nejen na základě klinických studií, ale už podle prvních zkušeností z reálné praxe. Indikace a délku podání upravují doporučené postupy Evropské federace pro bolest hlavy.

S přípravky pro preventivní léčbu migrény bylo provedeno několik klinických studií. Studie sledovaly podíl pacientů, kteří zaznamenali významnou (alespoň 50%) redukci počtu dní s migrénou při léčbě anti-CGRP protilátkami. Jak v celé studijní populaci, tak v podskupinách podle počtu předchozích neúspěšných linií léčby (2–4) dosáhlo ve 12. týdnu významné procentu pacientů 50% redukce počtu dní s migrénou (v rozmezí 27–41 %, v celkové studijní populaci 34 %), a to jak v dávkování jednou měsíčně, tak jednou čtvrtletně. Porovnání s placebovou skupinou bylo na vysoké hladině statistické významnosti.

Studie měřily i disabilitu (skóre HIT‑6) u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou za čtyři týdny po poslední aplikaci monoklonální protilátky v porovnání s placebem. Disabilita byla významně snížena, rozdíl oproti placebu byl opět statisticky významný. Stejně tak došlo k významnému snížení průměrného počtu dní s foto‑ a fonofobií oproti placebu. Dalším pozitivním výsledkem studie byl velmi rychlý nástup účinku – po jednom týdnu po aplikaci došlo k významné redukci migrenózních dní, tento efekt přetrvával a v čase se ještě prohluboval.

Ve studiích bylo více než 50 procent pacientů, kteří nadužívali léky proti bolesti (12 dní v měsíci užívali triptany nebo jiná analgetika). Při léčbě monoklonálními protilátkami došlo u 33 procent lidí k 50% redukci dní s nutností užít lék proti bolesti, a u 11 procent dokonce k 75% redukci.

Ve všech studiích fáze III u pacientů s komorbiditami, kteří užívají další léky (především na kardiovaskulární onemocnění), nedošlo k výskytu nežádoucích účinků, které by mohly pramenit z lékové interakce. Všechny nežádoucí účinky byly konzistentní s pozorováním u obecné populace bez komorbidit.

Podle profesora Reutera je nyní nutné uspořádat studie reálné klinické praxe. Závěrem profesor Reuter shrnul, že monoklonální protilátky jsou účinné v prevenci migrenózních atak, zlepšují psychiatrické komorbidity (anxietu a depresi), zvyšují kvalitu života. Pokud pacient s těžkou chronickou migrénou nereaguje na léčbu do tří měsíců, pak je lépe vyčkat až do devátého měsíce, protože u velké části nemocných se účinky dostaví později. Je zapotřebí zhodnotit anti‑CGRP léčbu v reálné klinické praxi, přičemž se musejí zohlednit přání pacienta, co od léčby očekává.

Zdroj: MT