Migréna a její léčba v průběhu tisíciletí
Trpěli jí velikáni Julius Caesar, Jan Kalvín, Lewis Carroll, Friedrich Nietzsche, Immanuel Kant, Edgar Allan Poe, Frédéric Chopin, Charles Darwin, Karl Marx, Alfred Nobel, Lev Nikolajevič Tolstoj i Sigmund Freud [1]. Zajímavé je, že literární data se vztahují převážně na muže, přestože je známo, že migréna je chorobou převážně žen. To však nic nemění na tom, že migréna je doposud podceňovanou nemocí, a to navzdory své předlouhé historii.
Bolesti hlavy ve starověku
Podle archeologů, kteří zkoumali trepanované lebky z období epipaleolitu/mezolitu, od lovecko‑sběračských populací z období pozdního neolitu do rané doby bronzové (8000–2300 př. n. l.), byly tyto výkony na neurokraniu prováděny nejen pro ošetření traumatu, krvácení, infekce, ale také z rituálních a náboženských důvodů (zbavení posedlosti) a pro bolesti hlavy, včetně migrény (Crubézy et al., 2001, Collado‑Vázquez, Carrillo 2014, Verano 2017). Těžko však soudit, protože z té doby neexistují písemné doklady [2].
Podle dochovaných památek se snažili bolest hlavy léčit také v období neolitu či v pozdějším období staří Egypťané (1200 př. n. l.). Nejstarší popis migrény byl nalezen na sumerské destičce ze 4. tisíciletí př. n. l. Detailní popis migrény s vizuální aurou podal kolem roku 400 př. n. l. řecký lékař Hippokrates, další znamenitý popis pak Cornelius Celsus (215–300 n. l.). Slovo migréna údajně vzniklo z Galénem vytvořeného slova hemikranie, jímž kolem roku 200 n. l. popsal typické bolesti jedné poloviny hlavy při migréně [3].
Z písemností novověku
Thomas Willis (1621–1675), anglický anatom a lékař, popsal ženu s těžkou bolestí hlavy, nejprve intermitentní a pak kontinuální, kterou nemocná trpěla od 12 let; bolest postihovala jednu nebo druhou stranu hlavy, byla provázena zvracením a nesnášenlivostí světla a hluku. Je to pravděpodobně první kazuistika pacientky s chronickou migrénou. V průběhu 18. a 19. století se přidávaly další literární záznamy.
Historie novodobé léčby migrény začíná v roce 1918, kdy Arthur Stoll izoloval první čistý námelový alkaloid ergotamin, který však byl nejprve použit v gynekologii a porodnictví. V roce 1925 E. Rothlin s úspěchem použil subkutánní injekci ergotamin tartrátu při léčbě těžké rezistentní migrény [4].
Historie poznání patofyziologie migrény
Pokroky v léčbě migrény se odvíjely od vývoje poznání patofyziologie, kde se v minulém století objevilo několik víceméně ve své době uznávaných hypotéz.
1. Vaskulární teorie
Autorem práce o vaskulárním původu migrény je H. G. Wolff (publikována 1963). Podle této teorie vede spasmus velkých cerebrálních tepen ke snížení regionálního mozkového krevního průtoku a ložisková ischémie vyvolává auru. Aby arterie a arterioly uspokojily metabolické požadavky nervové tkáně, reagují dilatací na lokální ischémii, acidózu a další změny v mozkové tkáni. Při dilataci jsou pak pasivně natahována nervová zakončení v cévní stěně. Teorie nedokázala uspokojivě vysvětlit, proč v úvodu dochází k vazokonstrikci [3].
2. Humorální teorie
Vazoaktivní látky mohou způsobovat vazospasmus, a vyvolat tak ischémii. Jestliže koncentrace těchto látek poklesne, vyvine se reaktivní bolestivá vazodilatace. Siccuteri a kol. (1961) prokázali, že při migrenózním záchvatu dojde ke zvýšení koncentrace 5‑hydroxyindoloctové kyseliny (5‑HIAA) v moči. Tato látka je hlavním metabolitem serotoninu. Humorální teorie považuje za hlavní faktor serotonin. Koncentrace plazmatického serotoninu před záchvatem stoupá, během bolestivé fáze rychle klesá a zároveň stoupá vylučování 5‑HIAA v moči [3].
3. Destičková teorie
M. S. Pearce (Lancet 1982) ve své publikaci píše, že serotonin se uvolňuje z trombocytů při jejich agregaci. Mnoho studií totiž prokázalo, že migrenici mají abnormální destičkové funkce. Podle destičkové teorie se ve fázi aury tvoří destičkové agregáty, z destiček se uvolňuje serotonin a způsobuje vazokonstrikci. Následuje bolestivá fáze, kdy serotonin proniká perivaskulárně a zde s dalšími humorálními činiteli (substance P, bradykinin, histamin, calcitonin gene‑related peptide [CGRP] a neurokinin A) senzibilizuje receptory bolesti a vyvolává sterilní perivaskulární zánět [3].
4. Korová deprese elektrické aktivity (cortical spreading depression, CSD)
Tato hypotéza publikovaná v roce 1992 předpokládá, že příčinou migrény je primárně paroxysmální porucha mozkového parenchymu. Práce Lauritzena a Olesena (1981, 1984) s měřením regionálního mozkového krevního průtoku (rCBF) u migreniků pomocí jednofotonové emisní výpočetní tomografie (SPECT) představuje propracování teorie šířící se korové deprese spontánní elektrické aktivity, kterou objevil Leao již v roce 1944 v mozkové kůře králíků [3].
Jde o bioelektrický jev, který sestává z pomalu se propagující vlny depolarizace korových neuronů a gliových buněk spojené s hyperémií, následované delším obdobím suprese elektrické aktivity spojené s korovou oligémií. CSD se šíří rychlostí 3–5 mm/min a je spojena s toxickými změnami transmembránových iontových gradientů. Dochází k masivnímu influxu iontů Na, Ca a vody a k uvolnění iontů K, protonů, glutamátu a adenosintrifosfátu (ATP). Přitom dochází k upregulaci genů uplatňujících se v zánětlivých procesech a k enzymatické aktivitě, která zahrnuje otevírání neuronálních megakanálů Panx1, aktivaci kaspázy 1 a lokální poruchu hematoencefalické bariéry. Kaspáza 1 iniciuje zánět a nakonec uvolnění cyklooxygenázy 2 a induktibilní syntázy oxidu dusnatého (iNOS) do subarachnoidálního prostoru. Vniknutí těchto prozánětlivých molekul do mening může být pojítkem mezi aurou a vznikem bolesti hlavy, protože meningy jsou inervovány nociceptivními vlákny trigeminovaskulárního systému. Dochází tak k lokální senzitizaci trigeminovaskulárních aferentních vláken [5].
5. Teorie oxidu dusnatého
Thomsen předpokládá, že u migrény bez aury je iniciálním momentem stimulace produkce oxidu dusnatého, který způsobuje jednak vazodilataci velkých intrakraniálních arterií, jednak senzibilizuje perivaskulární senzitivní zakončení trigeminovaskulárního komplexu (Cephalalgia, 1997) [3].
6. CGPR – teorie třetího tisíciletí
Velký význam pro pochopení patofyziologie migrény s enormním dopadem na rozvoj nové profylaktické léčby mělo odhalení úlohy calcitonin gene‑related peptidu (CGRP) v trigeminovaskulárním systému. Ten je složen ze dvou typů vláken – C a Aδ. Tenká C vlákna obsahují fokální zduření – axonální varikozity (butony), které se nacházejí v pravidelných intervalech podél axonu. V těchto butonech se ve vezikulech nachází peptidový neurotransmiter CGRP, který je syntetizován v neuronech. Při stimulaci nervu se CGRP uvolňuje. Naproti tomu silnější myelinizovaná nervová vlákna Aδ obsahují receptory pro CGRP lokalizované v místech Ranvierových zářezů. C a Aδ vlákna probíhají paralelně vedle sebe tak, že butony s CGRP na C vláknech jsou v těsném sousedství Ranvierových zářezů myelinizovaných Aδ vláken. Při stimulaci C vláken se CGRP uvolňuje z butonů a váže se na receptory pro CGRP na Aδ vláknech právě v místě Ranvierových zářezů. Dochází zde tak k axo‑axonální interakci (axo‑axonální synapse).
Axonové terminály C vláken obsahující CGRP mají také blízký vztah k hladkým svalovým buňkám ve stěně piálních, durálních a velkých mozkových cév. Tyto hladké svalové buňky obsahují rovněž receptory pro CGRP [5].
Mechanismus synapsí jak ve stěně cévní, tak v axo‑axonálních synapsích je obdobný. CGRP se naváže na receptor, dochází k aktivaci adenylcyklázy, což způsobuje vzestup cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) intracelulárně. Intracelulární vzestup koncentrace cAMP pak aktivuje proteinkinázu A (PKA). Tento proces způsobuje vazodilataci [5].
Vzestup cAMP v cytosolu tedy vede k aktivaci PKA, jejímž prostřednictvím CGRP pravděpodobně reguluje funkci iontových kanálů v Ranvierově zářezu nezbytných pro propagaci signálu. Modulace iontových kanálů v Ranvierových zářezech by mohla ovlivňovat práh a frekvenci přenosu axonových potenciálů v nervu, a tím přispívat k rozvoji bolesti [5].
Obdobný vztah jako mezi C a Aδ vlákny v axonech je i ve vlastním trigeminovém gangliu, kde jsou též exprimovány CGRP. Bylo prokázáno, že CGRP aktivuje uvolnění zánětlivých cytokinů a oxidu dusnatého z gliových buněk, což vede ke zpětnému uvolňování CGRP [5].
Centrální lokalizace CGRP
CGRP a receptory CGRP nebo jejich komponenty jsou široce rozšířeny v CNS. CGRP se hojně nachází v centrálních zakončeních primárních trigeminových aferentních vláken ve spinálním trigeminovém jádře v mozkovém kmeni a v horních krčních segmentech spinální míchy C1 a C2. CGRP nebo komponenty jeho receptoru byly nalezeny v talamu, hypotalamu, v mozkové kůře a v řadě dalších míst spojených se zpracováním bolesti i jiných funkcí. Avšak přesná funkce CGRP v těchto lokalizacích u migrény ještě nebyla pochopena [5].
Z hlediska léčby je však významné, že anti‑CGRP léky s největší pravděpodobností působí periferně, protože jak malé molekuly antagonistů CGRP (gepanty), tak anti‑CGRP monoklonální protilátky téměř neprocházejí přes hematoencefalickou bariéru (gepanty z 2 %, protilátky < 0,01 %) [5].
Koncentrace CGRP v různých fázích
Klinické studie ukázaly, že koncentrace CGRP je značně zvýšena v krvi z vena jugularis externa, ale nikoli v krvi z kubitální žíly u pacientů během atak migrény. Byla zjištěna vyšší koncentrace CGRP v slzách u pacientů s migrénou již v interiktálním období u epizodické i chronické migrény. Iktální koncentrace byla dále vyšší než interiktální u neléčené ataky. Avšak u atak léčených triptany nebo nesteroidními analgetiky byla koncentrace CGRP dokonce nižší než u kontrolní skupiny. Intravenózní injekce CGRP vyvolává migrenózní bolest hlavy u migreniků, ale nikoli u kontrolních jedinců [5].
Jak šel čas v terapeutických možnostech
V roce 1938 ve své práci John Graham a Harold G. Wolff demonstrovali, že ergotamin působí konstrikci kraniálních cév při záchvatu migrény, a tak potlačí bolest hlavy. Z toho usuzovali, že vazodilatace kraniálních arterií způsobuje bolest při atace migrény.
Arthur Stoll a Albert Hofmann v roce 1943 syntetizovali dihydroergotamin, který byl použit k léčbě migrény B. T. Hortonem, G. A. Petersem a L S. Blumenthalem na Mayo Clinic.
Federigo Sicuteri se spolupracovníky v roce 1961 zahájili éru výzkumu úlohy serotoninu u migrény, když před tím prokázali, že hlavní metabolit serotoninu, 5‑hydroxyindoloctová kyselina, se ve zvýšené míře vylučuje močí během migrenózní bolesti hlavy. Byl prokázán profylaktický účinek antagonisty serotoninu methysergidu.
V roce 1968 byl zaveden do profylaktické léčby (již nepoužívaný) pizotifen a v roce 1971 (v prevenci stále používané) betablokátory.
Moderní léčba migrény je spojena s vývojem triptanů (sumatriptanu,) který vyvinuli v 90. letech 20. století Pat Humphrey a jeho kolegové. Následovaly další účinné triptany, které představovaly opravdový průlom v terapii migrény. Umožnily zbavit se bolesti i pacientům se silnými záchvaty migrény, kteří byli jinak zcela vyřazeni z běžných denních aktivit a upoutáni na lůžko. Tím se významně zlepšila kvalita života pacientů a jejich rodin.
Profylaktická léčba migrény
V roce 1994 Silberstein zavedl do profylaktické léčby valproát a v roce 2004 Jan Lewis Brandes a Stephen D. Silberstein se svými kolektivy uveřejnili práce o profylaktickém účinku topiramátu.
Nejnovější etapou farmakologického výzkumu byl vývoj antagonistů CGRP. První studie s malými molekulami inhibujícími CGRP – gepanty (olcegepant a telcagepant) byly prováděny po roce 2000, ale pro svou hepatotoxicitu a nízkou biologickou dostupnost po perorálním podání byly ukončeny (2010).
Od roku 2018 se začínají používat monoklonální protilátky jako preventivní léčba, která je zaměřena buď proti receptoru pro CGRP, nebo proti ligandu CGRP. V současnosti jsou k dispozici již čtyři profylaktické monoklonální protilátky (erenumab, fremanezumab, galkanezumab a eptinezumab), které se podávají v infuzi nebo v podkožní injekci. Jejich účinnost a bezpečnost jsou prokázány v četných klinických studiích i reálnou praxí.
Kromě specifické léčby se po léta používají v prevenci s ne zcela přesvědčivým efektem antikonvulziva, betablokátory, blokátory kalciových kanálů, antidepresiva a další – podrobně je léčba rozebrána na stránkách Czech Headache Society.
Moderní gepanty – nejnovější způsob profylaktické léčby migrény
Nejnovější léčebnou modalitou jsou gepanty druhé a třetí generace (atogepant, rimegepant, zavegepant), které v nedávné minulosti vstoupily do klinické praxe.
Od 1. července 2024 vstoupil na český trh atogepant, což je silný selektivní perorální antagonista receptoru pro CGRP. Váže se na N‑terminální domény RAMP1 a CLR, blokuje vazbu CGRP na jeho receptor a zabraňuje jeho aktivaci. Atogepant je indikován pro profylaktickou léčbu jak epizodické, tak chronické migrény. Podává se jednou denně v dávce 60 mg (1 tableta) v kteroukoli denní dobu s jídlem nebo nalačno.
Účinnost a bezpečnost atogepantu u epizodické i chronické migrény byly hodnoceny v klinických studiích fáze III (ADVANCE, PROGRESS a dlouhodobé studie bezpečnosti), které prokázaly jeho účinnost i a bezpečnost. U téměř 50 procent pacientů s epizodickou migrénou došlo v průběhu roční léčby k vymizení migrenózních záchvatů [6].
Pokrok v organizaci léčby migrény
Souběžně s postupným pokrokem v léčbě migrény a dalších bolestí hlavy se vyvíjela i organizace péče o tyto pacienty. Významným mezníkem bylo založení International Headache Society (IHS) v roce 1983 a European Headache Federation (EHF) v roce 1991. V roce 1994 byla i v České republice založena Sekce pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy při České neurologické společnosti ČLS JEP (Czech Headache Society).
Literatura
[1] Waberžinek G, Keller O, Marková J. Bolesti hlavy – současná klasifikace, diagnóza a léčba. Čas Lék čes. 1999;138(20):1–16.
[2] Moravec T. Trepanace v prehistorii Evropy: Nejstarší chirurgické zákroky. Bakalářská práce. Přírodovědecká fakulta UK, 2017.
[3] Mastík J. Migréna – nová mezinárodní klasifikace a moderní léčebné postupy klasifikace a moderní léčebné postupy. Neurol. praxi. 2004;5(2):79–83.
[4] Kotas R. Bolesti hlavy v klinické praxi. Praha: Maxdorf, 2015.
[5] Kotas R, Mračková J, Potužník P. Pokrok ve znalostech patofyziologie migrény. Českoslov. neurol. neurochir. 2022;85(6):451–456.
[6] Aquipta. SPC, EMA, 11. 8. 2023.