Mezinárodní symposium na téma Hodgkinův lymfom

Pozvání mezi přednášející přijali přední odborníci v oblasti diagnostiky a léčby Hodgkinova lymfomu (HL) z Německa a České republiky. První den hosté z Německa přednesli celkem devět sdělení shrnujících aktuální poznatky ve výzkumu biologie, diagnostiky, terapie, včetně pozdních následků léčby. Druhý den byl věnován prezentacím výsledků a novinek v léčebných postupech Hodgkinova lymfomu v České republice, včetně způsobu léčby této choroby u dětí a mladistvých. Lékaři z České republiky již 15 let spolupracují s GHSG (od roku 1995 lékaři z FN Královské Vinohrady, Praha a od roku 2000 tým lékařů z FN Brno‑Bohunice a Masarykova onkologického ústavu). V současné době se k těmto dvěma pracovištím, spolupracujícím aktivně s GHSG připojuje i I. interní hematoonkologická klinika VFN v Praze. Radioterapii dospělých pacientů léčených podle protokolů GHSG v Praze provádí již několik let Ústav radiační onkologie FN Na Bulovce.

Prezident symposia doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA, při slavnostním zahájení bilancoval 15 let spolupráce s GHSG. Do německých studií bylo od roku 1995 zařazeno více než 600 pacientů z FNKV a FN Brno. GHSG vedená Univerzitou v Kolíně nad Rýnem zorganizovala za více než 30 let již šest generací multicentrických randomizovaných prospektivních studií primární léčby Hodgkinova lymfomu. Do nich bylo zařazeno více než 17 000 pacientů z Německa, Švýcarska, Rakouska, Nizozemska, Lucemburska a České republiky. GHSG patří mezi přední centra výzkumu a terapie Hodgkinova lymfomu ve světě.

„Jsem potěšen, že účast na symposiu přijaly tak významné světové kapacity na tuto problematiku. Zároveň mě prezentace českých lékařů přesvědčily, že naše výsledky jsou plně srovnatelné s úspěchy dosaženými německými odborníky,“ uvedl doc. Kozák.

Letošního symposia se zúčastnili lékaři z celého světa – nejvíce z České republiky a okolních zemí, jako jsou Německo, Slovensko a Maďarsko, ale také například z USA nebo Hongkongu. Počet účastníků symposia přesáhl číslo sto padesát.

Podmínkou úspěšné spolupráce českých center s GHSG bylo vytvoření fungujícího mezioborového týmu: patologie, diagnostických oborů, hematoonkologie a radioterapie. Bylo nutné vyhovět standardizaci s přísnou kontrolou kvality diagnostiky, chemo‑ i radioterapie a dokumentace (GHSG má nástroje kontroly kvality: referenční patologii, mezioborový diagnostický panel, referenční radioterapii).

Účast ve studii je velkým benefitem pro pacienty – zvýšená koncentrace pacientů v obou centrech (FNKV a FN Brno) přináší i větší zkušenost pracovních týmů v oblasti diagnostiky, léčby a dalšího sledování pacientů. Ale! Udržení aktivní účasti v prestižní nehonorované akademické studii nebylo za našich podmínek mnohdy lehké a představovalo značné pracovní nasazení všech účastníků týmu. Posledních šest let byl tento výzkum v ČR podpořen grantem IGA MZ ČR, který letos končí.

Účast v další 6. generaci studií GHSG znamená vyhovět podmínkám GCP podle 12.–14. AMG Novelle v Německu a novým legislativním normám v ČR (zákon č. 378/2007 a vyhláška 226/2008), vyplývajícím z nových direktiv EU. Díky těmto legislativním změnám geometricky stouply finanční náklady studií. Velká onkologická centra jsou schopna v krátké době zařadit do studií dostatečné množství pacientů a novou léčebnou strategii rychle ověřit, což platí o to více u Hodgkinova lymfomu (postihuje v 70 % mladé pacienty ve věku do 35 let). Jsou‑li tito pacienti léčeni podle posledních poznatků moderní medicíny, je nádorové onemocnění v 85 až 95 % vyléčitelné a jejich životní naděje je 40 let. Do popředí však začaly vystupovat pozdní následky léčby: především kardiotoxicita a vznik sekundárních malignit, které mají za následek větší mortalitu vyléčených pacientů ve srovnání s normální populací.

Zásadní význam má adekvátní terapie

V programu hostů z Německa první vystoupil dr. Dirk Hasenclever, matematik z Univerzity v Lipsku, z Institutu pro lékařskou informatiku, statistiku a epidemiologii (IMISE), který je tvůrcem Mezinárodního prognostického skóre (IpS) pro pokročilá stadia HL (IpS bylo výsledkem analýzy několika set studií pro pokročilá stadia, která byla provedena před érou intenzifikované terapie pokročilých stadií).

Dr. Hasenclever se pokusil ve své přednášce Is there prognostic impact of biological markers? na tuto otázku odpovědět několika tezemi: Prognóza a projevy HL jsou obvykle určovány objemem tumoru. Většina klinických prognostických faktorů je projevem velkého objemu tumoru. Nejdůležitějším prognostickým faktorem je adekvátní léčba HL. Intenzita terapie pacienta má být individuálně přizpůsobena rozsahu a vlastnostem tumoru. Adekvátní léčba pacienta má výbornou prognózu bez ohledu na rozsah a projevy nádoru.

Adekvátní léčba je v současné době možná, obtížnější je vyvarovat se „overtreatment“ pacienta (a tím i zvýšení nebezpečí pozdních následků léčby). Adekvátní léčba snižuje význam prognostických faktorů, které v podstatě určují způsob léčby. Hledání biologických rizikových faktorů je významné pro identifikaci možné cílené specifické biologické terapie.

EBV a HL – souvislosti nejsou jasné

Druhou přednášku, s názvem Biologie Hodgkinova lymfomu, přednesl emeritní vedoucí GHSG prof. Volker Diehl, MD, který založil GHSG koncem 70. let minulého století. Vzhledem k tomu, že patognomické buňky Hodgkinova lymfomu (tzv. Hodgkinovy a Reedové‑Sternbergovy buňky) tvoří jen 0,5 až 1 % buněk v postižené uzlině, podařilo se zjistit jejich původ až počátkem 90. let. Většinu buněk postižené uzliny tvoří inflamatorní buňky, a proto bylo onemocnění pokládáno dlouhou dobu za zánětlivé.

V současné době není dosud jasně stanoven význam EBV infekce pro vznik HL. Výzkum na poli biologie HL probíhá na molekulární úrovni, není však stále jasné, co je příčinou blokování apoptózy mutovaných B-lymfocytů germinálních center (aktivace NFkappaB transkripčního faktoru?), stejně jako není jasný význam latentních membránových proteinů (LMP souvisí s EBV) a mnoha dalších molekul.

PET v diagnostice HL

Dr. Karsten Kobe z Kliniky nukleární medicíny Univerzity v Kolíně nad Rýnem ve své přednášce vysvětlil význam PET v diagnostice HL. Hodgkinův lymfom vzhledem ke své metabolické aktivitě vychytává velmi čile isotop glukózy (18F‑FDG). Proto se toto vyšetření stává velmi důležitým při iniciálním stagingu HL. PET provedený po ukončení terapie HL ve studii HD15 (intenzifikovaná terapie BEACOPP) prokázal, že u PET negativních pacientů s reziduálním tumorem větším než 2,5 cm je možno vynechat radioterapii, a tím docílit potenciálně nižšího výskytu pozdních následků.

Probíhající studie ukazují, že časně provedený PET po několika málo cyklech zjistí odpověď tumoru na léčbu a identifikuje pacienty, u kterých je možno vzhledem k dobré odpovědi podat méně cyklů chemoterapie, a tedy i snížit riziko pozdních následků léčby, aniž by došlo ke změně účinnosti terapie.

Úspěšnost léčby HL

Výsledky léčby časných a intermediárních stadií Hodgkinova lymfomu přednesl současný vedoucí GHSG prof. Andreas Engert, MD. V současné době přežívá dlouhodobě více než 90 % pacientů s časnými stadii HL (stadium I a II bez rizikových faktorů) a více než 80 % pacientů s intermediárními stadii (stadium I a II s rizikovými faktory).

Recentní analýzy prokázaly, že dostatečná radioterapeutická dávka je 20 Gy IF. Z výsledků těchto studií vyplývá i nový standard GHSG pro počáteční stadia dvakrát ABVD + 20 Gy IF. Současná strategie léčby dvakrát BEACOPP eskalovaný + dvakrát ABVD + 20 Gy IF se stala novým standardem léčby GHSG pro intermediární stadia. Studie není ještě uzavřena, v dalším sledování je nutno se zaměřit především na gonadální toxicitu.

Výsledky léčby pokročilých stadií prezentoval opět Volker Diehl. Uvedl, že HL je možno vyléčit z 90 % v počátečních a intermediárních stadiích a v 85 až 90 % v pokročilých stadiích v závislosti na kvalitě a intenzitě indukční chemoterapie. Léčba pokročilých stadií doposud obecně uznávaným zlatým standardem ABVD má pětileté období bez progrese onemocnění jen 75 %, zatímco BEACOPP eskalovaný (chemoterapie s intenzifikací času a dávky) má tuto hodnotu 85 % a celkové přežití po deseti letech je o 11 % vyšší než ABVD‑like režimy pro všechny stupně Mezinárodního prognostického rizikového indexu. Tyto výsledky znamenají, že u 10 až 25 % pacientů dochází k selhání léčby, jsou‑li léčeni „standardními“ chemoterapiemi podobnými ABVD.

Na začátku (první dva až tři měsíce) je nutno pacienty léčit intenzifikovanou chemoterapií (intenzifikace dávky i času) za pomoci růstových faktorů (Kairos princip). Nevyjasněnou otázkou zůstává existence „kmenové buňky H/RS buněk“ CD19+/CD20+ a eventuální cílená terapie monoklonální protilátkou rituximabem. Další zásadou je individuální přizpůsobení intenzity terapie rizikovým faktorům pacienta (podle IPS, Hasenclever) a určení strategie léčby podle odpovědi na terapii pomocí funkčně-metabolického vyšetření PET (časná/pozdní/žádná odpověď). Další zásadou léčby pokročilých stadií je použití gemcitabinu v indukční terapii u starších pacientů.

Léčba HL v ČR

MUDr. Zdeněk Král, CSc., prezentoval výsledky léčby pacientů s počátečním a intermediárním stadiem HL randomizovaných do studií GHSG. Celkem bylo do těchto studií zařazeno 297 pacientů z ČR. „Dosáhli jsme velmi dobrých výsledků. U počátečních stadií v našem souboru dlouhodobě přežívá 100 % pacientů (medián sledování pět let) a u intermediárních 98 % pacientů s mediánem sledování 52,5 měsíce.

Dalším pozitivním zjištěním je fakt, že dosažení uvedených léčebných výsledků nebylo spojeno s výrazným zvýšením toxicity léčby,“ říká MUDr. Král. Autorka tohoto článku, pověřená vedením GHSG koordinací programu léčby HL v ČR, referovala o léčbě pokročilých stadií HL se zaměřením na snížení akutní i dlouhodobé toxicity prostřednictvím snížení intenzity chemoterapie BEACOPP eskalovaný.

Dále pak o výsledcích léčby intenzifikovanou chemoterapií BEACOPP za posledních patnáct let (1995 až 2009). Celkem bylo hodnoceno 288 pacientů s mediánem věku 30 let. V kompletní remisi žije v současné době 277 pacientů (96 procent).

O radioterapii HL v ČR pohovořila MUDr. Kateřina Dědečková z Ústavu radiační onkologie FN Na Bulovce. Výzkum léčby HL se ubírá především cestou snižování toxicity léčby (pozdní toxicita po radioterapii – vznik sekundárních tumorů).

V protokolech nově designovaných studií je testována jak redukce indikací radioterapie, tak i velikost ozařovacích objemů a celkové dávky. Probíhá prověřování bezpečnosti response‑adapted přístupů na podkladě odpovědi po chemoterapii, verifikované dle PET + CT. V technice radioterapie je ověřována bezpečnost přístupu involved‑node (IN).

Tento dosud experimentální přístup je nejen šancí na snížení toxicity léčby HL, ale i výzvou a atraktivním tématem pro radiační onkology, neboť by znamenal odklon od stále poměrně „velkoobjemových“ technik IF k „sofistikovanější“ radioterapii v léčbě HL. Centralizace radioterapie u pacientů s HL do několika pracovišť s dobře vyškolenými radiačními onkology a dostatečným přístrojovým vybavením je slibným krokem k zlepšení kvality radioterapie HL v České republice. Další možností zlepšení kvality radioterapie HL je zvýšení počtu pacientů v klinických studiích s kontrolou kvality radioterapie (GHSG studie).

O strategii léčby Hodgkinova lymfomu v ČR informovala MUDr. Nekolná z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a Fakultní nemocnice Motol. Pod vedením profesora Starého se podařilo pediatrům jako prvním překonat všechny administrativní bariéry nových direktiv EU a jako první jsou zapojeni do mezinárodní studie EuroNet‑PHL, která byla vytvořena evropskou skupinou European Network of Paediatric Hodgkin Lymphoma a je určena pro léčbu klasické formy HL u dětí a adolescentů do 18 let věku. Součástí protokolu je nejen iniciální léčba, ale i léčba relapsů. Posouzení léčebné odpovědi a s tím související rozhodnutí o následné radioterapii je založeno nejen na standardních zobrazovacích metodách, ale i na výsledku PET vyšetření po prvních dvou cyklech chemoterapie.

MUDr. Móciková ve své přednášce referovala o výsledcích autologní transplantace periferních kmenových buněk (ASCT) a následné léčbě pacientů s relabovaným/ refrakterním HL ze sedmi transplantačních center v České republice.

Po léčbě ASCT dosáhlo dlouhodobé remise 113/194 pacientů (58 procent). Medián přežití u relabovaných pacientů po ASCT byl 16,9 měsíce. V případě, že byli tito pacienti dále léčeni alogenní transplantací periferních kmenových buněk (alloSCT), měli jen o málo lepší prognózu než pacienti léčení záchrannou chemoterapií bez alloSCT. U pacientů, kde selhala transplantační léčba, je nutno zvážit jejich zařazení do studií s nově zaváděnými léky.

O možnostech ochrany reprodukčních funkcí u žen podstupujících chemoterapii pro Hodgkinův lymfom referovala MUDr. Šmardová z II. interní hematoonkologické kliniky FN Brno. Poškození ovariálních funkcí u pacientek po úspěšné protinádorové léčbě bývá pozorováno podle epidemiologických studií v 70 až 80 % případů.

Riziko vzniku předčasného ovariálního selhání a následné sterility závisí na věku pacientky, typu použitého cytostatika a jeho celkové kumulativní dávce. U žen existuje v současné době řada metod ochrany reprodukce před zahájením protinádorové léčby s různou účinností. Mezi nejúspěšnější patří kryokonzervace embryí a oocytů po předchozí hormonální stimulaci a zamrazení tkáně vaječníků. Další možností je farmakologická ochrana ovariálních funkcí podáváním depotních analog gonadoliberinu během chemoterapie.

Brněnské pracoviště prokázalo klinicky významný efekt podávání analog gonadoliberinu na snížení rizika vzniku ovariálního selhání u pacientek s HL léčených chemoterapií pouze u méně agresivních režimů. Ochrana reprodukčních funkcí u onkologických pacientek ve fertilním věku vyžaduje včasnou a úzkou spolupráci onkologického centra s pracovištěm reprodukční medicíny.

Zdroj: Medical Tribune