Mezi inhibitory JAK je dobré rozlišovat

Inhibitory Janusovy kinázy (JAK) blokují signalizaci na drahách JAK/STAT, které regulují především funkci imunitního systému a využívá je více než 50 cytokinů. V oblasti idiopatických střevních zánětů (IBD) představují moderní alternativu k již dobře zavedeným monoklonálním protilátkám. Jedná se o malé molekuly užívané perorálně, které nejsou zatíženy imunogenicitou. „Jako první vstoupil do klinické praxe inhibitor JAK1 a JAK3 tofacitinib, který je schválen v indikaci středně závažné až závažné ulcerózní kolitidy (UC) u pacientů, kteří nedosáhli dostatečné odpovědi, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo trpí nesnášenlivostí ke konvenční terapii nebo biologikům. Kromě toho se používá v indikaci revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy, juvenilní idiopatické artritidy a ankylozující spondylitidy. Od popsání rodiny tyrosinových kináz JAK v roce 1989 do zahájení vývoje tofacitinibu uplynulo pouze v té době rekordních 11 let, nyní se jedná o dynamicky rostoucí lékovou skupinu, byť jednotlivé látky je třeba vnímat odděleně,“ sdělil na letošním setkání United European Gastroenterology Week prof. Dr. Arthur Kaser z University of Cambridge ve Velké Británii. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Profesor Kaser připomněl, že zkušenost s tofacitinibem je již poměrně široká a mezi ostatními inhibitory JAK nejrozsáhlejší – klinickými studiemi napříč indikačním spektrem prošlo téměř 10 000 pacientů, v reálné klinické praxi jich bylo léčeno více než půl milionu. „V případě inhibitorů JAK nelze hovořit o lékové skupině v konvenčním slova smyslu a už vůbec nelze jejich účinek extrapolovat a vnímat jako class‑effect. Celkem totiž existují čtyři významné humánní JAK – JAK‑1, JAK‑2, JAK‑3 a TYK‑2. Ty se ale na buněčné membráně různě kombinují do homodimerů se dvěma stejnými tyrosinovými kinázami nebo do heterodimerů s rozdílnými JAK a jednotlivé citokiny využívají jednotlivé specifické kombinace. Dalším krokem je fosforylace šesti různých proteinů z rodiny STAT, které signál převedou do jádra, kde dojde ke genové transkripci. Kombinací odlišných JAK a STAT je zajištěna jedinečnost signalizace různých cytokinů. Zároveň ale inhibitory JAK vykazují rozdílnou selektivitu k jednotlivým JAK, a léky tak mohou mít unikátní a pleiotropní účinek – i vysoce selektivní inhibitor JAK vykazuje do jisté míry neselektivní efekt kvůli rozličnému párování do heterodimerů. Účinek inhibitorů JAK je navíc kvantitativně a kvalitativně závislý na dávce a podle in vitro studií nastupuje už od velmi malých koncentrací, při vyšších koncentracích potom klesá selektivita. Dávka v tabletě přitom nekoreluje s dávkou v tkáních, ta je ovlivněna celou řadou farmakokinetických proměnných, jako je míra absorpce ve střevě, stav metabolismu, lékové interakce nebo genetické polymorfismy. Přímé srovnání dostupných inhibitorů JAK není k dispozici, každý lék tak musí být hodnocen na základě vlastních klinických dat, reálný efekt navíc může být dostatečně popsán až v rámci klinického zkoušení a především potom při sledování v reálné praxi na větším množství pacientů,“ vysvětlil prof. Kaser.

Klinické zkušenosti s tofacitinibem

Klinickým zkušenostem s tofacitinibem se věnoval prof. Dr. Charlie Lees z University of Edinburgh ve Velké Británii. Ten zahájil své sdělení ilustrativní kazuistikou mladé ženy s UC od roku 2013. Zprvu byla léčena mesalazinem a infliximabem, ale v roce 2020 dorazila na kliniku s příznaky akutního vzplanutí, byla velmi symptomatická, stěžovala si na několik krvavých stolic denně. Pacientka musela být hospitalizována pro intravenózní podávání kortikosteroidů a zahájení akcelerovaného infliximabového režimu, bohužel bez dostatečného efektu. V dalším kroku proto bylo přistoupeno k vedolizumabu, jako bridge k nástupu účinku dostala cyklosporin. Po týdnu imunosupresivní léčby došlo k výraznému zlepšení, ale bohužel když byl cyklosporin po deseti týdnech vysazen v době, kdy již vedolizumab musel dostatečně zapůsobit, došlo opět k propuknutí prudké zánětlivé odpovědi. V té době byla dokonce zvažována i kolektomie, ale místo toho byla převedena na tofacitinib, na který velmi rychle zareagovala, do dvou dnů přestala krvácet, po pěti dnech byla bez bolesti a ustoupila jí horečka a po dvou týdnech se cítila ve formě. Od té doby užívá tofacitinib s dobrým účinkem, nyní je stále v remisi na udržovací dávce 5 mg dvakrát denně s nízkou koncentrací biomarkerů.

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu byla v indikaci UC popsána v trojici dvojitě zaslepených studií III. fáze OCTAVE, které se zúčastnili pacienti se středně a vysoce aktivním onemocněním, následovala open‑label extenze OLE. Do základní kohorty OCTAVE Induction 1 bylo zařazeno celkem 598 pacientů a do OCTAVE Induction 2 celkem 541 pacientů. Aktivní onemocnění u nich při vstupu do studie přetrvávalo navzdory konvenční léčbě nebo podávání inhibitorů TNFα. Randomizováni byli buď k indukční terapii tofacitinibem, nebo k placebu po dobu celkem osmi týdnů. Primárním sledovaným parametrem byla remise, definovaná jako celkové Mayo skóre ne vyšší než 2, žádné subskóre nesmělo přesahovat 1 a subskóre krvácení z rekta muselo být 0. Remise nastupovala časně a byla častější u pacientů léčených tofacitinibem (18,5 vs. 8,2 %, respektive 16,6 vs. 3,6 % pro Induction 1 a 2). V obou indukčních studiích tofacitinib fungoval bez ohledu na předchozí selhání anti‑TNF terapie, což není překvapivé, protože TNFα ve své signalizaci dráhy JAK/STAT nevyužívá. Celkem 593 pacientů z obou kohort, kteří dosáhli klinické odpovědi, dále pokračovalo ve studii OCTAVE Sustain. Rerandomizováni byli buď k udržovací léčbě tofacitinibem ve dvou různých dávkách (5 nebo 10 mg dvakrát denně), nebo k placebu po dobu jednoho roku. V udržovací fázi se odpověď ukázala jako dlouhotrvající, po roce si ji udrželo 34,3 procenta pro 5 mg, 40,6 procenta pro 10 mg a jen 11,1 procenta pro placebo. Míra infekcí byla v indukční fázi v aktivní větvi mírně zvýšená, v Sustain nebyl mezi tofacitinibem a placebem v míře vážných infekcí rozdíl, pacienti na tofacitinibu častěji zaznamenali infekci obecně a zejména výsev pásového oparu (3,57/100 pacientoroků). Nemelanomový karcinom kůže se napříč všemi třemi základními studiemi vyskytl u pěti pacientů na tofacitinibu a jednoho na placebu a kardiovaskulární příhody nastaly opět u pěti pacientů v aktivních větvích, u nemocných na placebu se nevyskytly. „Série studií OCTAVE je významná nejen proto, že potvrdila schopnost tofacitinibu navodit remisi, ale také proto, že látka byla oproti placebu superiorní i z hlediska slizničního hojení, které je pro pacienty s UC velmi podstatné. K vyhojení sliznice (klíčový sekundární sledovaný parametr, endoskopické Mayo subskóre 1 nebo 0) došlo rychle během osmitýdenní indukce u téměř třetiny pacientů ve srovnání s 15,6 procenta na placebu v Induction 1. Po roce udržovací léčby stoupl poměr ve skupině léčené vyšší dávkou tofacitinibu skoro na polovinu (45,7 % pro 10 mg vs. 37,4 % pro 5 mg vs 13,1 % pro placebo),“ řekl.

Dalším klíčovým sekundárním parametrem byla remise bez užívání kortikosteroidů, té dosáhlo po roce léčby 47,3 procenta pacientů na 10 mg tofacitinibu, 36,4 procenta na 5 mg a jen 5,1 procenta na placebu. „Co se kortikosteroidů týče, tofacitinib umožňuje jejich úplné vysazení u třetiny až poloviny nemocných, a ve vybraných případech dokonce jejich úplné vynechání už z indukční fáze. Nástup účinku ve smyslu redukce frekvence stolic a krvácení z rekta je často patrný již po třech dnech léčby. Z reálné klinické praxe je zřejmé, že velmi rychle nebo rychle na tofacitinib zareaguje asi třetina pacientů, třetina nezareaguje vůbec a třetina zareaguje, ale potřebuje více času – někdy až prodlouženou indukci na 16 týdnů. To potvrzují také data z klinických studií OCTAVE. V nich došlo k odpovědi již během běžné indukce u 57,6 procenta pacientů, v indukci prodloužené o dalších osm týdnů zareagovala asi polovina dosavadních non‑respondérů. I ti, kteří ale zareagovali později, si odpověď velmi často zachovali – 44,6 procenta z nich udrželo odpověď v OLE i po třech letech. Medián perzistence na léčbě v prodloužení byl potom v celkové populaci 5,6 roku,“ uvedl prof. Lees a pokračoval: „IBD patří mezi onemocnění s významným vlivem na kvalitu života s tím, že se objevují nejčastěji již v produktivním věku. Součástí série studií OCTAVE bylo sledování kvality života pomocí dotazníku IBDQ, ve kterém norma odpovídá 170 bodům. Nad tuto hranici skórovalo po indukční léčbě polovina pacientů, na konci Sustain 57,4 procenta a 48,0 procenta na tofacitinibu a jen 20,2 procenta na placebu. Důležité je, že u toho, kdo dobré kvality života dosáhl, přetrvávala po celou dobu sledování. Naopak pacientům původně na placebu, kteří přešli na tofacitinib ve fázi OLE, se kvalita života po nasazení aktivní látky rychle vyrovnala s těmi, kteří užívali tofacitinib už od začátku.“

Tofacitinib je schválen v indikaci UC, užívá se nejprve během osmitýdenní indukce v dávce 10 mg dvakrát denně, pokud nedojde k adekvátní odpovědi, může být indukce prodloužena až na 16 týdnů. Poté následuje udržovací fáze s dávkováním 5 mg dvakrát denně, u vybraných pacientů může být podáváno 10 mg dvakrát denně dlouhodobě. „Léčebná strategie počítá s rychlým zlepšením stavu v indukční fázi pomocí vyšší dávky, dlouhodobě by ale pacienti měli užívat co nejnižší dávku, která jim udrží léčebnou odpověď. Pro většinu z nich 5 mg dvakrát denně dostačuje, remisi si po dvou letech v OCTAVE OLE udrželo 75 procent z těch, kteří po první rok užívali 10 mg dvakrát denně. Redukce dávky po indukční fázi tak dává smysl, u vybraných rizikových pacientů je možné ponechat vyšší dávku 10 mg nebo se na tuto dávku opět vrátit.“ sdělil prof. Lees a pokračoval: „Výhodou prodlouženého sledování je také dostupnost dlouhodobých bezpečnostních dat, v tuto chvíli byl již publikován závěr sledování pacientů s UC po dobu 7,8 roku. Jednalo se o reprezentativní mladou populaci s vysokým zastoupením žen, a data tak lze extrapolovat do reálné praxe. Zároveň je nutné zmínit, že ačkoli se při léčbě tofacitinibem objevují určité nežádoucí účinky, jejich riziko je nutné porovnat se značným rizikem neléčeného IBD. Mezi nejčastější komplikace patřila nazofaryngitida, bolesti kloubů a zhoršení UC. Míra závažných infekcí byla zvýšená jen v indukci a mírně, častěji se ale objevoval herpes zoster, což je společné všem inhibitorům JAK používaným v indikaci UC. Je proto vhodné všechny léčené pacienty očkovat, a to ideálně rekombinantní vakcínou. Na trhu je k dispozici také živá vakcína, má ale nižší účinnost a musí se složitěji plánovat,“ doporučil. (Obě vakcíny jsou bohužel v České republice obtížně dostupné, rekombinantní vakcínu Shingrix je možné získat jen pomocí dovozu ve zvláštním režimu – poznámka redakce.)

Slizniční hojení a jak je sledovat

Významu slizničního hojení a moderním možnostem jeho sledování se věnovala prof. Dr. Marietta Iacucciová z University College Cork v Irsku. „Endoskopická remise je v případě UC klíčový sledovaný parametr a je součástí dlouhodobé strategie treat‑to‑target. Se zlepšující se léčbou se zpřísňují také očekávané cíle a stále dosažitelnějším nárokem je nejenom makroskopické endoskopické hojení, ale i slizniční hojení na mikroskopické úrovni. Histologická remise je ale relativně obtížně zjistitelná, zánět může přetrvávat jen okrskovitě, pouhým okem nemusí být dobře rozpoznatelný, a vzorek tak nemusí být odebrán z reprezentativního místa. Proto se recentně používají augmentované endoskopické technologie s využitím virtuální chromendoskopie a umělé inteligence, které umějí ve srovnání s konvenční endoskopií s bílým světlem velmi dobře predikovat histologické slizniční hojení a vytipovat vhodné místo pro bioptický odběr. Režim virtuální chromendoskopie je spouštěn prostým stisknutím tlačítka, úpravou vlnové délky použitého světla dojde k lepší kontrastní vizualizaci okrsků zánětu včetně rozpoznání mírné inflamace s mikroerozemi. V reálném čase se tak zvýší pravděpodobnost zachycení aktivního onemocnění. Zobrazení vaskulární architektury a povrchové sliznice pomocí moderních metod lze kvantifikovat pomocí endoskopického skóre PiCaSSO, které je prediktivní pro histologické výsledky a ve spojení s PiCaSSo indexem histologické remise (PHRI) také pro dlouhodobý klinický výsledek včetně remise bez nutnosti kortikosteroidů, nutnosti změny terapie, hospitalizace nebo rizika kolektomie,“ popsala a dodala: „Skóre PHRI predikuje histologickou remisi s přesností 84 procent a dobře koreluje také s přítomností neutrofilů. Podle doporučení ESGE jsou pokročilé endoskopické zobrazovací metody doporučeny jako potenciálně užitečné k odběru cíleného vzorku u pacientů se zdánlivě neaktivní UC, pokud povede výsledek histologického odběru ke změně terapie, včetně eskalace nebo deeskalace dávky. Význam augmentovaných endoskopických technologií a skórovacích systémů, které z nich vycházejí, je kromě výnosnějších biopsií také v určité standardizaci, kdy lze s jejich pomocí srovnávat výsledek vysoce účinných moderních terapií v klinických studiích. Prosté endoskopické Mayo subskóre už může mít při tak robustním potenciálním efektu příliš nízkou rozlišovací schopnost, alternativou může být právě PiCaSSO.“