Methotrexat u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

Většina pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou dobře reaguje na podávání aminosalicylátů nebo kortikosteroidů, které jsou vysoce efektivní v navození remise onemocnění. Značná část pacientů se ovšem po krátké době po vysazení kortikosteroidů dostane do relapsu onemocnění.

Specifickou skupinou pacientů jsou děti, u nichž se navíc při dlouhodobé kortikoterapii často vyskytují závažné nežádoucí účinky, jako je lineární opoždění růstu, osteopenie či zvýšený výskyt infekcí. Proto je snaha léčbu kortikosteroidy pokud možno omezovat a zavést léčbu jinými, méně toxickými přípravky – imunomodulátory.

Nejčastěji jsou používány thiopuriny – azathioprin a merkaptopurin. Až čtvrtina pacientů má ovšem při jejich užívání závažné nežádoucí účinky, které vedou k nutnosti tuto léčbu přerušit, u pětiny pacientů se nedostaví klinická odezva. V těchto případech je nutno nasadit jiný imunomodulátor nebo biologickou léčbu.

Nedávno byly navíc publikovány zprávy o zvýšeném riziku výskytu lymfomu v souvislosti s chronickým užíváním azathioprinu u pacientů s nespecifickými střevními záněty. Proto jsou stále hledány další alternativy, pomocí kterých by se dařilo udržet remisi onemocnění bez nutnosti časté nebo dlouhodobé aplikace kortikosteroidů.

Methotrexat je známé léčivo, které má přímý protizánětlivý účinek, jenž byl prokázán u řady chronických zánětlivých onemocnění, jako je například psoriáza či revmatoidní artritida. U nespecifických střevních zánětů však byla jeho účinnost prokázána pouze v populaci dospělých pacientů s Crohnovou chorobou.

V současnosti existuje jen málo objektivních důkazů o jeho účinnosti a bezpečnosti v indikaci ulcerózní kolitidy. Proto vznikla myšlenka vyhodnotit dosavadní zkušenosti s užíváním methotrexatu u dětí ve vybraném gastroenterologickém centru.

Cílem retrospektivní longitudinální studie, aktuálně publikované na medicínském portálu Medscape, bylo tedy popsat účinnost a bezpečnost methotrexatu podávaného dětským pacientům s ulcerózní kolitidou v pediatrickém gastroenterologickém centru v italském Římě. Nejprve byly retrospektivně identifikovány všechny děti s diagnózou ulcerózní kolitidy, stanovenou od roku 2004, na základě obvyklých endoskopických a histologických kritérií (s vyloučením infekčních a systémových onemocnění, potravinové alergie a syndromů malabsorpce). Dále byli identifikováni pacienti, jimž byl podán methotrexat. V rámci studie byly vyhodnoceny údaje hodnotící aktivitu onemocnění – index PUCAI (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index), záznamy o užívání kortikosteroidů, nežádoucích účincích a chirurgických výkonech.

Průměrná vstupní hodnota PUCAI byla 49,5 ± 23,3. Údaje o účastnících studie byly systematicky vyhodnoceny před prvním podáním methotrexatu a následně po třech, šesti a dvanácti měsících. Klinická remise byla definována jako hodnota skóre PUCAI < 10, klinická odezva jako pokles skóre PUCAI alespoň o 20 bodů v porovnání s úvodními hodnotami.

Do studie bylo zahrnuto celkem 38 dětí s diagnózou ulcerózní kolitidy, požadované údaje se podařilo získat od 32 z nich. U 18 pacientů byl indikací k nasazení methotrexatu nedostatek léčebné odezvy na azathioprin. Nesnášenlivost nebo nepřijatelné toxické účinky azathioprinu byly důvodem k zahájení léčby methotrexatem u 10 pacientů. U zbývajících čtyř pacientů se vyskytovala zároveň spondylartropatie, proto byl u nich methotrexat podán v první linii léčby. Methotrexat byl podáván týdně, ve formě intramuskulární injekce v dávce 15 mg/m2 tělesného povrchu. Všem pacientům byla intramuskulárně podávána kyselina listová v dávce 5 mg, a to šest hodin po každém podání methotrexatu. Všichni pacienti měli rovněž zavedenou chronickou léčbu mesalazinem v dávce 75 až 100 mg/kg/den, která byla ponechána jako udržovací léčba.

V průběhu studie byla hodnocena odezva na léčbu nebo udržení remise, čehož se podařilo dosáhnout u 72 % účastníků po třech měsících, u 63 % pacientů po šesti měsících a u 50 % po dvanácti měsících léčby methotrexatem. Remise byla pozorována u 10 pacientů po třech měsících a u devíti pacientů po šesti i dvanácti měsících léčby. Odezva na léčbu se vyskytla u 13 pacientů ve třetím měsíci studie, u 11 pacientů v šestém měsíci a u 7 pacientů ve dvanáctém měsíci studie. Při zahájení léčby methotrexatem užívalo 16 pacientů (50 %) prednisolon v průměrné dávce 1,24 mg/kg/den. Postupné snížení jeho dávky se podařilo u 14 z nich (87,5 %) a v 11 případech byl v prvních třech měsících vysazen úplně. U zbývajících dvou pacientů se dávky prednisolonu podařilo snížit v průběhu šesti měsíců léčby.

Na konci studie se osm dětí nacházelo ve stadiu klinické remise, bez nutnosti kortikoterapie. U dalších osmi dětí bylo naopak nutno přistoupit ke krátkodobému pulsu kortikosteroidů z důvodu relapsu onemocnění.

Methotrexat byl v této studii velmi dobře tolerován, pouze čtyři účastníci studie jej museli vysadit z důvodu výskytu neustupující nausey.

Stále není jasné, zda je methotrexat v komplexním managementu ulcerózní kolitidy vhodný jako terapie první linie. V této studii byl takto nasazen čtyřem pacientům, kteří měli zároveň stanovenu diagnózu spondylartropatie. U všech z nich došlo k ústupu intestinálních i kloubních příznaků, bez výskytu nežádoucích účinků.

Cílem léčby ulcerózní kolitidy je zabránit exacerbacím tohoto onemocnění a pokud možno se vyhnout dlouhodobému podávání kortikoidů, zejména u dětí. Proto se stále hledají nové terapeutické alternativy.

Tato malá studie naznačuje, že by děti s ulcerózní kolitidou mohly z léčby methotrexatem profitovat, a to jak z hlediska indukce a udržení remise choroby, tak z hlediska snížení dávky, nebo dokonce vysazení kortikosteroidů.

Přestože tato studie měla pochopitelně svá omezení (zejména nízký počet účastníků, nepřítomnost kontrolní skupiny, retrospektivní design), přinesla pozitivní výsledky, které by se mohly stát odrazovým můstkem pro provedení kvalitní kontrolované studie – ideálně typu head‑to‑head, s přímým porovnáním účinnosti a bezpečnosti methotrexatu oproti zavedené standardní léčbě.

Zdroj: Medical Tribune