Metformin v léčbě infertility u žen s PCOS

Až do nedávné doby se uvádělo, že metformin je vhodný při léčbě neplodnosti u žen se syndromem polycystických ovarií (polycystic ovary syndrome – PCOS), a to buď primárně, nebo jako adjuvantní lék. Po zveřejnění výsledků randomizovaných klinických studií, které hodnotily účinky clomifen citrátu a metforminu při léčbě neplodnosti žen s PCOS, se však obecné povědomí změnilo. Víme, že spolehlivé údaje z řádně uspořádaných klinických studií často naruší systém různých hypotéz. V tomto případě však výsledky z těchto klinických studií naprosto rozbily předpoklad, že je metformin vhodným lékem pro léčbu neplodnosti u žen s PCOS.

Cílem článku je ukázat výsledky každé z těchto klíčových klinických studií na podporu závěru, že metformin má v léčbě neplodnosti žen s PCOS přinejlepším omezené místo. Zaměřím se na randomizované zaslepené klinické studie, které hodnotily použití metforminu a clomifenu nejméně u sta pacientek a které hodnotily porody živých dětí (tab. 1).1‑3 Na základě těchto kritérií je nutné většinu klinických studií vyřadit, neboť buď byly relativně malé, nebo se zaměřily na náhradní výsledný ukazatel, například na ovulaci, nebo – což je důležité – nedokázaly adekvátně zaslepit léčebné podání hodnoceného léku.

Uspořádání klinické studie často toto kritérium zanedbává, ale v případě, že pacienti, kliničtí lékaři nebo obě tyto skupiny vědí, které léky pacienti dostávají v důsledku nedostatečného zaslepení, může dojít ke značné systémové chybě.4

Tři klinické studie v tabulce 1 jsou všechny randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické klinické studie, které hodnotily účinnost metforminu a clomifen citrátu v léčbě neplodnosti žen s PCOS. Do všech tří studií byly zařazovány pacientky po dobu až šesti cyklů, ke spuštění ovulace nepoužívaly žádnou adjuvantní medikaci, např. hCG, a k početí docházelo načasovaným pohlavním stykem bez inseminace.

Uspořádání a výsledné ukazatele těchto klinických studií se vzájemně lišily. Jedině studie PPCOS (Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome) v rámci Reproductive Medicine Network (RMN), kterou jsem vedl se svými kolegy, byla uspořádána takovým způsobem a měla takovou statistickou sílu, aby zachytila rozdíl v počtu živě narozených dětí mezi léčebnými skupinami.3,5 Dvě největší klinické studie (studie pořádaná Mollem a spol. a PPCOS‑RMN) jsou vnitřně konzistentní.2,3 Řečeno jinými slovy, obě nezjistily žádný přínos na počet živě narozených dětí při kombinaci metforminu a clomifenu.

Klinické studie, které si nejvíce protiřečí, jsou studie Palomby a spol., která zjistila, že metformin je při dosažení porodu živého dítěte významně lepší než clomifen citrát, a klinická studie PPCOS‑RMN, která zjistila pravý opak.1,3

Interpretace rozporuplných klinických studií

Proč tyto dvě klinické studie přinesly natolik odlišné výsledky? Palomba a spol. kritizuje studii PPCOS‑RMN a uvádí tři důvody pro odlišné výsledky:6

1. Studie PPCOS‑RMN zařazovala páry s dalšími faktory neplodnosti;

2. Studie PPCOS‑RMN zařazovala obézní ženy (hraniční hodnota ve studii Palomby a Molla byla BMI < 30 kg/m2);

3. Klinická studie PPCOS‑RMN umožnila účast žen, které již v minulosti metformin a clomifen užívaly (Palomba a spol. tyto pacientky nezařazovali).

Páry s dalšími faktory neplodnosti.

Tato výtka stojí na vodě, neboť ve studii PPCOS‑RMN byly ženy důkladně vyšetřeny na přítomnost PCOS a oba členové každého páru na další faktory neplodnosti. Naše studie vyžadovala:

vyloučení dalších příčin ovulační dysfunkce (dysfunkce vaječníků, hypotalamicko‑hypofyzární porucha, onemocnění štítné žlázy) a vyloučení dalších závažných interních chorob;

ženy musely mít nejméně jeden průchozí vejcovod na základě hysterosalpingografie, sonohysterosalpingografie nebo operačního nálezu;

u mužského partnera musela být koncentrace pohyblivých spermií vyšší než 20 milionů/ml;

účastníci studie museli mít pravidelný pohlavní styk (který byl zaznamenáván v deníku). Ztráta sexuálního partnera byla běžnou příčinou odstoupení ze studie.

Proč nejméně jeden vejcovod? Důvodem bylo, že jednostranná proximální obstrukce může mít různou příčinu (např. spasmus) a existují důkazy, že jeden průchodný vejcovod postačuje k dosažení nitroděložního těhotenství. 7,8 (Prokázalo se, že naprostá většina účastnic měla průchodné oba vejcovody.)

Požadavek na minimální koncentraci spermií nejméně 20 milionů/ml vychází částečně z předchozí práce RMN, která neprokázala jednoznačnou hraniční hodnotu v parametrech spermatu mezi plodnou a neplodnou populací.9 Proto je toto vyšetření neplodnosti v souladu se standardním vyšetřením neplodnosti, která identifikuje páry s anovulační neplodností jako pravděpodobnou primární příčinou neplodnosti.

Ovlivnila obezita výsledky klinické studie? Jak uvádí studie PPCOS‑RMN, se zvyšováním BMI významně klesá šance porodu živého dítěte, a bylo to potvrzeno ve všech léčebných skupinách ve studii.3 Rozdělíme‑li primární výsledný ukazatel, tedy počet živě narozených dětí, podle hodnoty BMI matky a porovnáme nejvyšší a nejnižší skupinu BMI, je zřejmé, že trend pro každý typ léčby zjištěný v celkových výsledcích studie odpovídá i jednotlivým váhovým kategoriím (uvedeno online na http://content.nejm.org/cgi/content/ full/356/6/551/DCI/). Kombinovaná léčba má tendenci k lepším výsledkům než monoterapie a clomifen citrát je významně lepší než metformin.

Vzhledem k tomu, že jde o analýzu post hoc, může být zdrojem chyby, která se objevuje při opakovaném hodnocení stejných údajů; avšak skupina pacientek s BMI v oblasti normální hmotnosti a nadváhy v klinické studii PPCOS‑RMN (n = 179) je stále podstatně větší než celá studie Polomby a spol. (n = 100).1 Patrně nejvýznamnějším klinickým dopadem, který byl zjištěn u podskupiny s největším stupněm obezity, je trend k vyšší četnosti porodu živých dětí při kombinaci metforminu a clomifenu v porovnání s clomifenem, což může ukazovat, že tato kombinace může být lepší volbou u žen s PCOS a hodnotou BMI ≥ 35. K jednoznačnému průkazu tohoto tvrzení by však byla nutná klinická studie s více než 2 000 účastnicemi.

Předchozí léčba. Třetí výtka, že účastnice klinické studie RMN již v minulosti byly léčeny clomifen citrátem a metforminem, nemá také žádné opodstatnění. U pacientek s anamnézou této léčby jsme požadovali tříměsíční období bez léčby, abychom eliminovali jakýkoli reziduální účinek. Dalším důvodem, proč klinická studie RMN nevyřazovala ženy s předchozí anamnézou léčby, bylo v případě metforminu, že jsme nevěděli, zdali byl předepisován pro metabolickou dysfunkci (hyperinzulinémie, porušena glukozóvá tolerance apod.) nebo neplodnost.

V neposlední řadě žádné důkazy spolehlivě nepotvrzují, že předchozí expozice lékům podávaným k indukci ovulace v otevřeném uspořádání snižuje šanci porodu živého dítěte, pokud je tento lék podán v zaslepeném uspořádání. Randomizaci jsme však stratifikovali i podle kategorie předchozí léčby, abychom zabránili nahromadění stejné lékové anamnézy ve stejné randomizační skupině (nechtěli jsme, aby všechny ženy, které v minulosti užívaly metformin, byly zařazeny do skupiny léčené metforminem v monoterapii). 5

Nejsilnější oporou pro toto uspořádání je post hoc analýza výsledků po stratifikaci podle anamnézy předchozího užívání léku. Podobně jako u předchozího použití stratifikace podle BMI byla stejná relativní účinnost léčby zjištěna v celé kohortě jako v podskupinových analýzách (uvedeno online na http:// content.nejm.org/cgi/content/full/356/ 6/551/DC1/). Překvapivější je spíše zjištění, nakolik je podobná četnost otěhotnění u pacientek s anamnézou předchozího užívání léků a těch, které žádný z léků nikdy neužívaly. Ačkoli je četnost otěhotnění poněkud lepší u pacientek, které nikdy metformin neužívaly (statisticky nevýznamný rozdíl a pravděpodobně artefakt v důsledku nízkého počtu těhotenství ve skupině léčené metforminem), absolutní četnost otěhotnění, bez ohledu na předchozí expozici metforminu, je zlomkem četnosti dosažené při podání clomifenu.

Většina neplodných žen nebude jistě nadšená z kumulativní pravděpodobnosti otěhotnění během šesti měsíců menší než 10 % (9 % ve skupině bez předchozí expozice metforminu) u jakéhokoli léku.

Skutečné důvody diskrepance výsledku

Skutečným důvodem pro diskrepanci mezi těmito dvěma studiemi je, že obě studie prokázaly značně odlišný, časově vztažený trend ve fekunditě v průběhu studie. V Palombově studii1 začala fekundita na cyklus (otěhotnění na ovulaci) v rozmezí 15–20 % u metforminu i clomifen citrátu (což odpovídá normální fekunditě u plodné populace), avšak v průběhu času se rozdělila k 40% fekunditě na cyklus u metforminu na konci šesticyklové studie a u clomifenu prakticky klesající na 0 %. Nejlepším vysvětlením tohoto nálezu je náhoda v důsledku malého počtu účastnic studie.

Toto tvrzení podporují výsledky následné a podobné poněkud menší klinické studie (n = 80) metforminu oproti clomifen citrátu jako léčby první linie neplodnosti u žen s PCOS, kterou uspořádala stejná skupina výzkumníků.

6 Tentokrát nezjistili významný rozdíl mezi těmito dvěma léky u probíhající pravděpodobnosti otěhotnění (63 % u metforminu a 49 % u clomifenu). Naopak fekundita u kombinace clomifenu a metforminu byla konstatní ve studii PPCOS‑RMN v každém cyklu bez zvyšování nebo snižování jejich úspěšnosti v čase.6

Hlavním zjištěním klinické studie PPCOS‑RMN, které je důležité pro klinickou praxi i registrační proces FDA u léků navozujících ovulaci, je, že fekundita na ovulaci byla dvojnásobně úspěšnější u clomifen citrátu než u metforminu při hodnocení jednotlivých cyklů (10,2 % vs. 5,1 %), a dokonce ještě lepší při hodnocení úspěšnosti na skutečnou ovulaci (29,9 % vs. 13,0 %).

To lze vysvětlit předpokládaným zráním více folikulů při léčbě clomifenem oproti metforminu (konfirmační ultrazvukové vyšetření nebylo součástí studie RMN) nebo lepší redukcí hyperandrogenismu (na základě redukce volných androgenů při léčbě clomifenem oproti metforminu). Někteří autoři uvádějí, že přednosti metforminu vyžadují delší dobu expozice před ovulací a zatímco skupina léčená metforminem v monoterapii nevykázala žádný účinek v čase, skupina léčená kombinací dvou léků ve skupině PPCOS‑RMN vykazovala postupné zlepšování četností těhotenství.3 Diskrepance mezi četností ovulace a otěhotněním však je problémem u všech léků navozujících ovulaci a ukazuje, že hodnocení samotné úspěšnosti ovulace nedokáže zodpovědět zásadní otázku, zda ovulace vede k otěhotnění.

Kombinovaná léčba oproti monoterapii

Klinická studie PPCOS‑RMN jako jediná srovnávala kombinaci metforminu s clomifen citrátem oproti samotnému metforminu a zjistila, že kombinace byla podstatně účinnější k dosažení porodu živého dítěte. Klinická studie Molla a spol. ani PPCOS‑RMN neprokázaly přínos kombinace léků oproti samotnému clomifenu v počtu porodů živě narozených dětí.2

Úspěšnost otěhotnění byla lepší v klinické studii Molla a spol., pravděpodobně z důvodu vyřazení obézních pacientek (BMI > 30), rozdílem v zařazovacích kritériích, která také mohou vysvětlit odlišnou úspěšnost ovulace mezi těmito dvěma klinickými studiemi.

Metformin a clomifen citrát měly významně lepší účinek na četnost ovulace oproti samotnému clomifenu v klinické studii PPCOS‑RMN (v důsledku předpokládaného příznivého účinku léčby kombinací u obéznější americké populace), přičemž Moll a spol. nezjistili žádný přínos. Ženy v klinické studii PPCOS‑RMN byly pravděpodobně také závažněji postižené s ohledem na jejich relativně dlouhé průměrné období neplodnosti před zařazením do studie (téměř 3,5 roku), což je pravděpodobně také špatný prognostický ukazatel.

Ovlivnily metformin a clomifen citrát výskyt vícečetných těhotenství a samovolných potratů?1

Žádná z klinických studií neměla dostatečnou sílu k zachycení rozdílu výskytu vícečetných těhotenství nebo výskytu samovolných potratů. Ve všech studiích pacientky přestaly užívat hodnocené léky, jakmile bylo potvrzeno těhotenství, proto nemohou hodnotit potenciální poměr mezi rizikem a přínosem setrvalého podávání léku během prvního trimestru nebo během těhotenství, což některé skupiny obhajují.10

Obzvláště zneklidňující byl nevýznamný a nečekaný trend ke zvýšenému výskytu samovolných potratů během prvního trimestru při léčbě metforminem (40 %) oproti skupině léčené clomifenem (23 %) a kombinací léků (25 %) ve studii PPCOS‑RMN.3 V ostatních klinických studiích nebyl podobný trend výskytu samovolných potratů zachycen, avšak tyto studie byly významně menší. Toto zjištění ukazuje, že je nutný další výzkum tohoto fenoménu a rutinní užívání metforminu ke snížení rizika zániku těhotenství není podloženo výsledky randomizovaných klinických studií.

Při hodnocení vícečetných těhotenství byla všechna vícečetná těhotenství ve studii PPCOS‑RMN zachycena ve skupinách léčených clomifen citrátem (6 % u clomifenu a 4 % u kombinace) a u monoterapie metforminu nebyl zachycen žádný případ vícečetného těhotenství.3 Přínos nižšího výskytu vícečetných těhotenství je nutné zvážit oproti podstatně nižší četnosti těhotenství u samotného metforminu.

Metformin v monoterapii by se neměl používat jako lék první linie u žádného neplodného páru s anovulační neplodností v důsledku PCOS. Extrapolací z výsledku studie PPCOS‑RMN lze uvést, že podskupina obézních žen s PCOS (BMI > 35) může mít z kombinace léků přínos. Jiné výzkumné studie však doporučují redukci tělesné hmotnosti jako primární terapii v této skupině před indukcí ovulace. Relativně nepříznivé výsledky s rostoucí tělesnou hmotností v klinické studii PPCOS-RMN toto doporučení podporují bez ohledu na nedostatek adekvátně uspořádaných klinických studií, které by se přímo tímto přínosem zabývaly. Lékem první volby při léčbě neplodnosti a zlatým standardem pro ženy s PCOS zůstává clomifen citrát.

Komentář

Autor: MUDr. Karel Řežábek, CSc.

V gynekologii existuje několik syndromů, které svou heterogenitou vzdorují úsilí o jednotnou kauzální léčbu. Jedním z nich je i PCOS – syndrom polycystických ovarií. Jeho primární etiologie je nejasná, diagnostická kritéria jsou nejednoznačná a terapeutické možnosti jsou omezené.

Jednotliví autoři a odborné společnosti ve světě pro tento syndrom postupně vymýšleli různá pojmenování (syndrom polycystických ovarií, hyperandrogenní syndrom, chronická hyperandrogenní anovulace...).

Někteří zdůrazňují podíl hyperandrogenismu, jiní význam inzulinové rezistence, další upírají pozornost k poruše cykličnosti sekrece FSH. Jedni staví jako zásadní kritérium histologický nebo ultrazvukový obraz ovarií, jiní ho pokládají za podružný. Obdobně se hledí na koncentrace LH a poměr FSH/LH.

Tento stav zjevně odráží situaci vědeckého bádání, kdy nejsme schopni rozlišit patogeneticky odlišné případy, které svými příznaky navenek splývají do podobných obrazů, které nazýváme PCOS. De facto se pod diagnózu PCOS směšuje několik diagnóz.

V úvahu musíme brát i tu možnost, že pod syndrom PCOS zařazujeme pacientky s jiným onemocněním, k jehož správné diagnóze jsme – vzhledem k nedostatečnému vyšetření – nedospěli (například NCCAH – neklasická forma kongenitální adrenální hyperplazie, Cushingův syndrom, ovariální nebo adrenální tumor produkující androgeny...).

Hypotéza, že podstatným vyvolávajícím faktorem PCOS je zvýšená inzulinová rezistence, vedla k myšlence, že podání perorálních antidiabetik, tedy látek zvyšujících citlivost buněk na působení inzulinu, bude při léčbě PCOS prospěšné.

Studie prověřující efektivitu takové léčby u heterogenního syndromu typu PCOS vcelku logicky narazí na to, že pro některé subtypy PCOS může být léčba vskutku účinná, pro jiné ale nikoli. Problém je tedy v tom, jak se v projektu každé jednotlivé studie podaří specifikovat jednotlivé subtypy PCOS. Jejich zastoupení v jednotlivých ramenech studie je pak potřeba buď stejnoměrně vyvážit, nebo některé subtypy zcela vyřadit uplatněním patřičných inkluzních a exkluzních kritérií. Bude‑li totiž zkoumaná léčba účinná jen u malého segmentu subtypů PCOS, jen obtížně toto statisticky prokážeme, necháme‑li studovaný soubor zahlcený těmi subtypy PCOS, na které léčba nepůsobí.

Předložený článek je především obhajobou autora jedné ze studií o metforminu v léčbě PCOS v tom smyslu, že jím provedená studie (PPCOS‑RMN) je validní, zatímco ostatní studie jsou metodicky nejisté nebo vadné.

Autor podrobně rozebírá rozdíly v detailech jednotlivých studií, aniž by předem podrobněji informoval o jejich podstatě, tedy inkluzních a exkluzních kritériích, délce medikace, dávkování léků a o výsledcích studií. Text připomíná tedy spíše úryvek diskuse zasvěcených odborníků než článek, který má souhrnně ozřejmit problematiku nezasvěceným čtenářům.

Článek je zajímavý především jako analýza faktorů, které musejí být vzaty v úvahu při kvalifikovaném návrhu randomizované studie. Zvláště je nutné zdůraznit, že faktory mající prokazatelně vliv na výsledek (zde tedy na procento těhotných), musejí být vždy vzaty v úvahu při randomizaci nebo při hodnocení – například body mass index nebo věk pacientek.

Fakt, že některé ze studií hodnotí účinek metforminu na ovulaci a některé až na dosažení těhotenství, dále situaci zamlžuje, a to tím více, že se v druhém případě rychle dostáváme na hranice statistické významnosti.

Jestliže počet těhotných pacientek je přibližně šetkrát menší než počet ovulujících žen, je snadno možné, že nebylo dosaženo statistické významnosti v počtu těhotných žen v jednotlivých skupinách léčebného protokolu, zatímco v počtu ovulujících ano. To může být vysvětlením rozporuplného tvrzení autora, že studie PPCOS‑RMN prokázala při kombinaci clomifen + metformin zvýšené procento ovulací, a dokonce i zvýšené procento těhotných po kombinaci clomifen + metformin (27 % oproti 23 % u samotného clomifenu), což však vzápětí v „Závěru“ v tabulce 1 hodnotí jako „žádný přínos“ („no benefit of combined therapy with metformin/clomiphene compared with clomiphene alone“).

Ve svém celkovém závěru článek podporuje opatrný a rezervovaný přístup, který v Česku k metforminu jako prostředku pro léčbu neplodnosti při PCOS anovulaci panuje. Metformin možná bude pro léčbu neplodnosti při PCOS prospěšný, ale zatím se toto tvrzení nepodařilo prokázat. Výsledky studií jsou nejednotné a často jsou jen na hranici statistické významnosti.

Budou tedy – jak se v těchto případech většinou věc uzavírá – potřebné další studie s vyšším počtem pacientek.

K podávání léků s neověřeným účinkem pak stojí za připomenutí všeobecně platná zásada, že dokud není přínos (jakéhokoli) léku prokázán, je nutno mít za to, že takový přínos neexistuje.

Pacientky, které lék s dosud neprokázaným účinkem dostávají, by měly být brány jako součást výzkumné studie.

Jen tak budou i negativní výsledky léčby přínosem pro budoucnost.

Bohužel, situace, kdy hypotéza o možném příznivém účinku léku se bez prověření důkladnou kritickou studií pozvolna přetváří do léčebného standardu, není vzácná – viz například tzv. ochrana reprodukčních funkcí pomocí analog GnRH (neprokázáno a nemá ani racionální patogenetický podklad!), podání heparinu či jeho nízkomolekulárních forem u trombofilních mutací při léčbě sterility (neprokázáno!), podání prednisonu při IVF ke zlepšení naděje na otěhotnění (neprokázáno), podání kyseliny acetylsalicylové při IVF, vystavení pracovní neschopnosti po embryotransferu (neprokázáno, ba možná je dokonce škodlivé), podání gestagenů k zábraně abortu, podání vitaminů, homeopatik atd.

V tomuto smyslu je potřebné hodnotit článek jako velmi přínosný, neboť odstranit nesprávné a nepodložené, nicméně v lékařské komunitě už částečně zažité postupy, je věc velmi záslužná.

Plnou verzi článku najdete v: Gynekologie po promoci 2/2008, strana 40

Zdroj: