Metformin – lék nadějný, zatracovaný a dnes nepostradatelný

Souhrn

V souvislosti se zvyšujícím se výskytem kardiovaskulárních komplikací u diabetiků vzrostla potřeba jejich účinné prevence a léčby. Metformin tak získává v léčbě diabetiků 2. typu stále pevnější pozici, nejen jako antihyperglykemický lék, ale současně i jako látka, která významně ovlivňuje inzulinovou rezistenci a je prokazatelně protektivním prvkem v prevenci kardiovaskulárních komplikací a ovlivnění mortality. Přestože se používá jako antidiabetikum už několik desetiletí, mechanismus jeho účinku není dosud zcela objasněn. Současné důkazy podporují hypotézu, že metformin může ovlivňovat metabolismus glukózy aktivací procesů, probíhajících přímo v inzulinovém receptoru. Příznivé ovlivnění cévního poškození je výsledkem jeho pleiotropního účinku nejen na glykémii, ale i na lipidové spektrum a koagulační stav. Důležitý je dále příznivý vliv na hmotnost a minimální riziko hypoglykémie. Dnes je v léčbě diabetiků 2. typu základním lékem, ke kterému jsou postupně přidávána další antidiabetika. Nejzávažnějším rizikem léčby metforminem je laktátová acidóza, jejíž výskyt je ale při dodržení kontraindikací (stavy s rizikem celkové acidózy) velmi nízký.

Klíčová slova: metformin n kardiovaskulární účinky n hmotnost n hyperglykémie n léčba diabetiků 2. typu

Summary

The increasing incidence of cardiovascular complications in patients with diabetes has highlighted the need for effective prevention and treatment of these complications. As a result, metformin has been strengthening its position in the treatment of patients with type-2 diabetes, not only as a hypoglycemic agent but, also, as a drug significantly affecting insulin resistance and one that has been clearly shown to have protective effects in the prevention of cardiovascular complications and to reduce mortality. Though employed as a hypoglycemic agent for decades, the mode of action of metformin is still poorly understood. Current evidence supports the hypothesis under which metformin may affect glucose metabolism by activating processes occurring directly in the insulin receptor. A beneficial effect on vascular injury is due to the pleiotropic effects of metformin not only on glycemia but, also, on the lipid spectrum and coagulation status. Also importantly, metformin has a beneficial effect on body weight and minimizes the risk for hypoglycemia. At present, metformin is the most popular drug to which other hypoglycemic agents are gradually added. The most serious risk of treatment with metformin is lactate acidosis, whose incidence, however, is very low when properly considering the contraindications (states associated with the risk for metabolic acidosis).

Key words: metformin n cardiovascular affects n weight n hyperglycemia n 
treatment of patients with type-2

Úvod

Metformin hydrochlorid (1,1-dimethylbiguanid hydrochlorid) je zástupce perorálních antidiabetik ze skupiny biguanidů, který se již několik desetiletí rutinně používá v léčbě diabetu 2. typu (obr. 1). Má nejkratší nepolární postranní řetězec, nejnižší lipofilitu, a s tím souvisí i nízké riziko laktátové acidózy, která je nejvážnější a nejobávanější komplikací léčby biguanidy. Za hlavní účinek je považována inhibice výdeje glukózy z jater, která se odehrává zejména v mitochondriích jaterních buněk.¹

Mechanismus účinku

Metformin zvyšuje inhibici glukoneogeneze zprostředkovanou inzulinem a blokuje glukoneogenezi stimulovanou glukagonem. Podporuje transport glukózy do svalů, čímž se zvyšuje utilizace glukózy až o 40 %. Snižuje oxidaci volných mastných kyselin až o 30 %, snižuje inzulinovou rezistenci a nepřímo zlepšuje funkci b-buněk. Postupně se v klinické praxi ukázalo, že při léčbě metforminem není třeba kontrolovat koncentraci laktátu v krvi. Zvyšuje utilizaci glukózy ve střevě, nemění významně koncentraci laktátu v krvi po lačnění.^2,3

Metformin je látka šetřící inzulin (snižuje inzulinémii), která ovlivňuje inzulinovou rezistenci. Nejde v pravém slova smyslu o „senzitizér“ (mechanismus účinku je zcela odlišný od thiazolidindionů a přímý vliv na inzulinovou senzitivitu nebyl jednoznačně prokázán).

Účinek metforminu na molekulární úrovni je dnes vysvětlován aktivací signálního enzymu AMP-aktivované­ proteinkinázy s pleiotropním účinkem na metabolismus glukózy a lipidů. Dosvědčují to experimentální práce, napří­klad s krysími hepatocyty⁴ i výsledky zkoumání ­bio­ptických vzorků buněk kosterního svalu diabetiků 2. typu.^4,5

Kardiovaskulární účinek metforminu by mohl mít vztah k aktivaci AMP-proteinkinázy.⁶ U lidí byla prokázána zvýšená aktivita tyrosinkinázy b-podjednotky inzulinového receptoru a epidermálního receptoru pro růstový hormon⁷ a stimulace transportu glukózy ve fibroblastu, která je vysvětlována zvýšením transportních proteinů pro glukózu a genovou expresi de novo v závislosti na dávce metforminu.⁸ V lidském hepatocytu metformin zvyšuje fosforylaci b-podjednotky inzulinového receptoru o 78 % a fosforylaci tyrosinu IRS-2 (insulin receptor substrate 2)­ o 60 %. Zvyšuje vychytávání 2-deoxyglukózy a trans­lokaci transportéru pro glukózu GLUT-1 (glucose transporter-1) k membráně. V přítomnosti inhibitoru proteinkinázy inzulinového receptoru není metformin účinný. Součástí mechanismu účinku metforminu v játrech je tak řetězec akcí od aktivace tyrosinkinázy inzulinového receptoru, následně aktivace IRS-2 a zvýšené vychytávání glukózy translokací GLUT-1. Metformin tedy pravděpodobně může měnit metabolismus glukózy cestou inzulinového receptoru. Inzulinová rezistence je spojena s endotelovou dysfunkcí. Zajímavý je výsledek experimentu, kdy účinek metforminu podaného intravenózně ve tříhodinové infuzi u akutně navozené hyperglykémie v izolovaných ledvinách nediabetických králíků navodil dysfunkci endotelu renálních cév. Metformin obnovil vazodilatační účinek acetylcholinu na renální cirkulaci i při hyperglykémii, avšak neovlivnil maximální vazodilataci v ledvinách navozenou acetylcholinem při normoglykémii.⁹

Metformin dále ovlivňuje nerovnováhu vazoregulačních a tromboaktivních substancí, tvořených endotelovými buňkami. V tukové tkáni se významně snížila tvorba inhibitoru aktivátoru plasminogenu typu 1 v závislosti na dávce přidaného metforminu.¹⁰ Tento účinek může přispívat ke snížení kardiovaskulárního rizika po metforminu, které nesouvisí s kompenzací ovlivněním glykémie. Až nedávno vyšlo najevo, že metformin blokuje enzym dipeptidázu-4 (DPP-4), a má tak i účinek blízký nové skupině antidiabetik – gliptinům.^11,12

Farmakokinetika a metabolismus metforminu

Metformin je primárně absorbován v tenkém střevě. Je dostupný v běžné, bezprostředně účinkující formě (IR – immediate-release) a ve formě s prodlouženým účinkem (XR). Biologická dostupnost tablety metforminu o síle 500 mg užité na lačno je 50 až 60 %.² Doba potřebná pro dosažení maximální koncentrace v plazmě je 0,9–2,6 hodiny pro okamžitě se uvolňující formu IR a 4–8 hodin pro XR formu s pozvolným uvolňováním látky. Asi 90 % absorbované účinné látky je vyloučeno během 24 hodin glomerulární filtrací a tubulární sekrecí do moči. Distribuce metforminu je ve většině tkání podobná jako v periferní krvi. Vyšší koncentrace je v játrech a ledvinách, nejvyšší ve slinných žlázách a ve střevní stěně. Jídlo snižuje a oddaluje absorpci metformin hydrochloridu, u XR formy zvyšuje absorpci o 50 %, maximální koncentraci ani dobu k jejímu dosažení neovlivňuje.

Při současné léčbě cimetidinem se může koncentrace metforminu zvýšit, protože tyto látky kompetují o stejné transportéry v renálních tubulech. Další kationaktivní látky mohou teoreticky snižovat eliminaci metforminu (amilorid, digoxin, morfin, procainamid, triamteren, trimethoprim a vancomycin). Slabší farmakokinetické interakce se mohou vyskytnout při léčbě furosemidem a nifedipinem. V praxi není brán na tyto interakce vždy patřičný zřetel, současná medikace některého z těchto léků s metforminem byla například podle jedné analýzy dále používána u 37 % hospitalizovaných diabetiků.¹³

Metformin se vylučuje ledvinami. Jejich dostatečná funkce je zcela nezbytná, aby nedošlo k rozvoji laktátové acidózy, která je nejzávažnějším, ale současně nejméně častým nežádoucím účinkem léčby metforminem. Laktátová acidóza se může vyskytnout u diabetiků i při hypoxémii. V souvislosti s metforminem je většinou důsledkem jeho nesprávné indikace, respektive nerespektování kontraindikací.¹⁴

Klinické účinky metforminu

Metformin klinicky zřetelně ovlivňuje glykémii, hmotnost, lipidové spektrum, koncentrace pohlavních hormonů a inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1 (tab. 1).

Glykémie

Z metaanalýzy klinických studií s podáním metforminu oproti placebu vyplývá, že metformin v monoterapii snížil koncentraci HbA_1c podobně jako sulfonylurea o 1,3 % a u diabetiků s vyšší koncentrací HbA_1c na začátku až o 2 %. Výrazný účinek na glykémii má rovněž v kombinaci s ostatními antidiabetiky, sulfonylureou, thiazolidindiony, inzulinem a rovněž s léky ovlivňujícími inkretinový systém (s inkretinovými analogy i s inhibitory dipeptidylpeptidázy 4). V recentních doporučeních léčby diabetu 2. typu má pevné místo jako základní lék (obr. 2¹⁵).

Mechanismy účinku jednotlivých antidiabetik se liší, čehož se využívá jednak k zesílení antihyperglykemického účinku, ale i ke zmírnění nežádoucích účinků různých antidiabetik (podrobněji v 16). V léčbě diabetika 2. typu lze využít i fixních kombinací metforminu se sulfonyl­ureou, thiazolidindiony a nově i gliptiny (tab 2).

Metformin i glibenclamid mají aditivní účinek na snižování glykémie. Metformin snižuje především glykémii na lačno, glibenclamid po jídle. Metformin snižuje inzulinovou rezistenci a glibenclamid stimuluje sekreci inzulinu. I v případě kombinace metforminu s thiazolidindiony je účinek obou léků aditivní. Obě antidiabetika zlepšují inzulinovou senzitivitu, ale odlišným mechanismem. Metformin je inzulin-šetřící lék, rosiglitazon a pioglitazon jsou inzulinové senzitizéry. Metformin snižuje glykémii především prostřednictvím snížení tvorby jaterní glukózy, zatímco thiazolidindiony stimulují receptory PPAR-γ a zlepšují periferní vychytávání a utilizaci glukózy. Metformin ani thiazolidindiony nestimulují sekreci inzulinu, jsou to antihyperglykemické léky a v monoterapii nevyvolávají hypoglykémii. Pokud jsou užívány v kombinaci, může se hypoglykémie vyskytnout, ale je obvykle mírná.

Metformin je vhodný také do kombinace s novými anti­diabetiky, která zvyšují inzulinovou sekreci po příjmu potravy, tedy glukozodependentní sekreci inzulinu. I v této kombinaci je výsledný účinek aditivní. Stabilní analoga přirozených inkretinových hormonů (exenatid a liraglutid) jsou vyrobena pro injekční aplikaci a inhibitory enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP 4) – gliptiny zpomalující fyziologické rozkládání přirozených inkretinů ve formě tablet. I v této kombinaci jde o aditivní účinek metforminu a inkretinových analog a gliptinů, které snižují postprandiální hyperglykémii i jaterní glukoneogenezi. Kromě silnějšího antihyperglykemického účinku metforminu a gliptinů v kombinaci jsou výhodné i příznivé metabolické účinky obou látek (minimální riziko hypoglykémie, neutrální vliv na hmotnost, v případě kombinace s analogy inkretinů významný pokles hmotnosti a také příznivé ovlivnění lipidového spektra v kombinaci metforminu s vildagliptinem).

Kombinování antidiabetik samozřejmě neodstraní nežádoucí účinky jednotlivých léčiv, ale současně může docházet k vzájemným interakcím, které mohou být pro výsledný účinek výhodné. Metformin tak například tlumí zvyšování hmotnosti, které provází léčbu glibenclamidem. Kontraindikace musejí být zohledněny u všech použitých léčiv. U metforminu jsou to stavy predisponující k rozvoji metabolické acidózy, u sulfonylurey nedostatečná endogenní sekrece inzulinu a riziko hypoglykémie a u thiazolidindionů ischemická choroba srdeční a srdeční selhání.

Prevence rozvoje poruchy glykoregulace

Velmi důležitý je i účinek metforminu v prevenci rozvoje manifestního diabetu. Metformin je účinný ve snížení výskytu diabetu u pacientů s glykoregulačními poruchami a mírně účinnější je u obézních. V americké studii Diabetes Prevention Program (DPP) byli sledováni pacienti s glykoregulačními poruchami (≥ BMI 24 kg/m², glykémie na lačno > 5,3 mmol/l). U pacientů užívajících metformin v dávce 2× 850 mg denně se výskyt nových případů diabetu snížil o 31 % (26 % je důsledek farmakologického účinku léku), u pacientů bez metforminu s intenzivní režimovou léčbou o 58 % (obr. 3).¹⁷ Výsledek podtrhuje praktický význam metforminu v prevenci rozvoje diabetu, komplexní edukační program byl totiž rozsáhlý a pro běžnou praxi obtížně využitelný. Metformin je zatím určen a zdravotními pojišťovnami hrazen pouze k léčbě diabetu, ale u rizikových pacientů by mělo být jeho podání zváženo už v preklinických stadiích diabetu (tab. 3¹⁸).

Hmotnost

Účinek metforminu na hmotnost byl hodnocen v mnoha klinických studiích u různých skupin pacientů a výsledky nejsou jednotné. Velká analýza klinických studií s metforminem sledujících vliv na hmotnost u různých skupin pacientů zahrnula za posledních padesát let stovky klinických studií.¹⁹ Přibližně v polovině studií s obézními diabetiky i nediabetiky došlo k signifikantnímu poklesu hmotnosti. Typická je incipientní redukce hmotnosti během prvních měsíců s tendencí ke zvýšení v dalším průběhu podávání (tab. 4¹⁹). Jiný přehled klinických studií u nedia­betiků s nadváhou a obezitou²⁰ potvrdil příznivý účinek metforminu na hmotnost u nediabetiků s nadváhou a obezitou a vzhledem k malému počtu sledované populace doporučil další studie. Ve studii UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)²¹ se u pacientů léčených metforminem zvýšila v průběhu dvanácti let hmotnost minimálně, signifikantně méně než při léčbě glibenclamidem a inzulinem. Rovněž v nedávno vyhodnocené klinické studii ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)­ se zvýšila při monoterapii metforminem po pěti letech hmotnost pouze o 1,2 %.²²

Platí, že metformin nezvyšuje hmotnost a může zamezit zvyšování hmotnosti u diabetiků léčených sulfonyl­ureou a metforminem. Recentní výsledky ukazují, že příznivý vliv na hmotnost má kombinace s inkretinovými analogy.²³ U obézních nediabetiků i diabetiků 2. typu metformin hmotnost spíše snižuje, podle některých autorů přechodně. Vliv metforminu na glykémii a kardiovaskulární komplikace se změnami hmotnosti nesouvisí.

Kardiovaskulární účinky

Ve významné rozsáhlé studii UKPDS snížil metformin u malé skupiny obézních diabetiků 2. typu riziko infarktu myokardu o 39 %, všech makrovaskulárních komplikací o 30 % a celkovou mortalitu o 36 %.²¹ Tento výsledek potvrdil i doložil další vývoj. Zhodnocení kardiovaskulární mortality u 12 272 diabetiků²⁴ nově zahajujících léčbu sulfonylureou nebo metforminem potvrdilo příznivý kardiovaskulární účinek metforminu na celkovou mortalitu: OR 0,60 (95% IS 0,49–0,74) pro metformin a 0,66 (95% IS 0,58–0,75) i pro kombinační terapii. Trvalý účinek metforminu na kardiovaskulární komplikace je evidentní u obézních diabetiků i při zhodnocení výsledků UKPDS po deseti letech. Přestože po prvním roce léčby již mezi jednotlivými skupinami (sulfonylurea, metformin, inzulin) nejsou roz­­díly v koncentraci HbA_1c, snížení relativního rizika komp­likací přetrvalo deset let. Týká se to výskytu všech komplikací (21 %, p = 0,01), infarktu myokardu (33 %, p = 0,005) i celkové mortality (27 %, p = 0,002).²⁵

Další účinky

Metformin může být využit i k ovlivnění dalších stavů spojených s inzulinovou rezistencí, jako je syndrom polycystických ovarií nebo nealkoholické onemocnění jater.

Účinek metforminu na hyperandrogenní projevy není jednoznačný, nezlepšuje vždy akné nebo hirsutismus, i přesto, že u žen se zvýšenými koncentracemi testosteronu a dihydroepiandrosteronu snižuje jejich hodnoty. Ve Spojených státech amerických se používá i u žen v graviditě a některé práce ukazují, že snižuje výskyt gestačního diabetu bez nežádoucích účinků na průběh těhotenství.²⁶ Užívání metforminu v monoterapii nebo v kombinaci s clomifenem zvýšilo počet ovulací, metformin navíc ne­ovlivňuje negativně endometrium.²⁷ V experimentu se ukázalo, že u zvířat s nealkoholickým onemocněním jater způsobí metformin histologicky i biochemicky potvrzené zlepšení a ústup hepatálního poškození. Podobný účinek se předpokládá i u lidí a je ověřován v klinických studiích. V současné době se podle předběžných výsledků zdá, že metformin může i u lidí redukovat jaterní steatózu a příznivě ovlivňovat některé prozánětlivé markery metabolického syndromu. Ve dvou klinických studiích měl ve srovnání se samotnou dietou nebo vitaminem E signifikantně větší účinek na normalizaci sérové koncentrace alanin aminotransferázy (OR 2,83; 95% IS 1,27–6,31 vs. dieta a OR 7,75; 95% IS 2,37–25,35 vs. vitamin E) a zlepšil ultrasonografický nález na játrech (OR 5,25; 95% IS 1,09–25,21).²⁸

Kontraindikace metforminu

Metformin je kontraindikován u všech stavů s rizikem laktátové acidózy, tedy obecně u pacientů s akutní i chronickou acidózou (tab. 5). Výskyt laktátové acidózy je vázán spíše na hypoxii, která provází závažná onemocnění, než přímo na užívání metforminu a prakticky vždy souvisí s nedodržením kontraindikací.²⁹

Ani starší věk, mírná renální insuficience a kompen­zované srdeční selhávání u pacientů by podle některých odborníků nemusely metformin z jejich léčby vyloučit.³⁰

Naprosto nezbytná je ale adekvátní kontrola pacientů, příčinou laktátové acidózy v souvislosti s léčbou metforminem je skoro vždy přehlédnutá renální insuficience. Dočasně musí být metformin vysazen při kontrastním rentgenovém vyšetření, při akutním interkurentním onemocnění a u operací. Před opětovným podáváním metforminu je nezbytná kontrola koncentrace kreatininu, vzta­žená ke konkrétní hmotnosti. Metformin má nízkou lipo­filitu a krátký plazmatický poločas, proto by mělo stačit u pacientů s normální renální funkcí přestat užívat metformin večer před vyšetřením. Znovu podáván však může být až dva dny po výkonu po ověření normální funkce ledvin.³⁰

Metaanalýzy z poslední doby ukázaly, že výskyt laktátové acidózy spojené prokazatelně s užíváním metforminu je při dodržení kontraindikací velmi nízký (< 1 případ na 100 000 léčených pacientů/rok léčby).¹⁴

Dyspeptické potíže, které se mohou někdy objevit na začátku léčby, většinou ustoupí po snížení dávky. Porucha absorpce vitaminu B12 a kyseliny listové je vzácná

Závěr

Metformin je velmi perspektivní a současně i dlouhodobě klinicky dobře ověřená látka, která se již používá jako první léčebný krok u nově zjištěného diabetu 2. typu. S výjimkou pacientů, u kterých je metformin kontraindikován, je standardní součástí léčebné strategie ihned po zjištění diagnózy diabetu 2. typu. Kromě antihyperglykemického účinku nezvyšuje, spíše snižuje hmotnost. Je účinný i v prevenci diabetu a má pozitivní kardiovaskulární účinky. V dnes obecně uznávaném schématu léčby je zařazen jako lék první volby (viz obr. 2)¹⁵ a je perspektivním lékem i v prevenci rozvoje diabetu.

Literatura

1. Mithieux G, Rajas F, Zitoun C. Glucose utilization is suppressed in the gut of insulin-resistant high fat-fed rats and is restored by metformin. Biochemical Pharmacology 2006;72:198–203.

2. Lebovitz HE. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 4th ed. Alexandria American Diabetes Association 2004;543.

3. Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanisms. Drugs 1999;58(Suppl 1):31–39.

4. Musi N, Goodyear LJ. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes. Curr Drug Targets Immune Endocrin Metabol Disord 2002;2:119–127.

5. Luna V, Casauban L, Sajan MP, et al. Metformin improves atypical protein kinase C activation by insulin and phosphatidylinositol-3,4,5-(PO4) 3 in muscle of diabetic subjects. Diabetologiea 2006;49:375–382.

6. Ruderman NB, Cacicedo JM, Itani S, et al. Malonyl-CoA and AMP-activated protein kinase (AMPK): possible links between insulin resistance in muscle and early endothelial cell damage in diabetes. Biochem Soc Trans 2003;31:202–206.

7. Stith BJ, Woronoff K, Wiernsperger N. Stimulation of the intracellular portion of the human insulin receptor by the antidiabetic drug metformin. Biochem Pharmacol 1998;55:533–536.

8. Hamann A, Benecke H, Greten H, et al. Metformin increases glucose transporter protein and gene expression in human fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 1993;196:382–7.

9. Gomes MB, Cailleaux S, Tibrica E. Effects of metformin on endothelial dysfunction of the renal circulation­ resulting from acute hyperglycemia in non-diabetic rabbits. Arq Bras Endocrinol Metabol 2005;49:983–943.

10. He G, Pedersen SB, Bruun JM, et al. Metformin, but not thiazolidinediones, inhibits plasminogen activator inhibitor-1 production in human adipose tissue in vitro. Horm Metab Rers 2003;35:18–23.

11. Lindsay JR, Duffy NA, McKillop AM, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in Type 2 diabetes. Diabet Med 2005;22:654–657.

12. McKillop AM, Duffy NA, Lindsay, et al. Decreased dipeptidyl peptidase-IV activity and glucagon-like peptide-1(7-36)amide degradation in type 2 diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract 2008;79:79–85.

13. Calabrese AT, Coley KC, et al. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy. Arch Intern Med 2002;2:434–437.

14. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002; 163:2594–2602.

15. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008;31:173–175.

16. Šmahelová A. Metformin. In: Trendy v diabetologii. Praha: Galén, 2008; sv. 12: s. 61–103.

17. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduc­tion in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin N Engl J Med 2002; 346:393–403.

18. American Diabetes Associacion. Standards of Medical Care in Diabetes – 2009. Position Statment. Diabetes Care 2009;32:S13–S61.

19. Golay A. Metformin and body weight. Int J Obesity 2008;32:61–72.

20. Desilets AR, Dhakal-Karki S, Dunican KC. Role of metformin for weight management in patients without type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2008;42:817–826.

21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:854–865.

22. Kahn SE, Haffner SM, Heise A, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

23. Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al.; LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009;32:84–90.

24. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth EL. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:2244-2248.

25. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.

26. Glueck CJ, Pranikoff J, Aregawi D, Wang P. Prevention of gestational diabetes by metformin plus diet in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89:625–634.

27. Palomba S, Pasquali R, Orio F Jr, Nestler JE.Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70:311–321.

28. Angelico F, Burattin M, Alessandri C, et al. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;24:CD005166.

29. Papanas N, Monastiriotis C, Christakidis D, Maltezos E. Metformin and lactic acidosis in patients with type 2 diabetes-from pride and prejudice to sense and sensibility. Acta Clin Belg 2009;64:42–48.

30. Holstein A, Stumvoll M. Contraindications can damage your health – is metformin a case in point? Diabetologia 2005;48:2454–2459.

Zdroj: