Metastazující kolorektální karcinom – nic není jako dřív
Management metastazujícího kolorektálního karcinomu prodělal za poslední desetiletí zcela zásadní vývoj. Týká se to jak všech modalit léčby, tak diagnostiky. Tam, kde dříve dominoval relativně jednoduchý terapeutický postup založený na víceméně radikální operaci kolorekta a následné chemoterapii, nastupuje nyní individualizovaný přístup opřený o několik základních, spíše obecných principů. Otázka, jak tuto změnu maximálně zhodnotit ve prospěch každého konkrétního pacienta, byla v centru zájmu na symposiu společnosti Roche, které se konalo v rámci nedávného Evropského multidisciplinárního onkologického kongresu ve Stockholmu.
Současný pokrok v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je součinem celé řady faktorů – nástupu cílené biologické léčby, nových operačních metod, které posunují limity chirurgie metastáz (včetně etapových zákroků na játrech), sofistikovaného načasování jednotlivých výkonů, zavedení nových biomarkerů a v neposlední řadě rozšíření adjuvantní (postresekční) i neoadjuvantní (konverzní, perioperační) farmakoterapie. To vše pak s sebou nese zcela nové nároky na komunikaci v rámci multidisciplinárního týmu.
S narůstající komplexitou léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu přesahuje možnosti jednoho oboru. Každý nemocný by měl být projednán na schůzce mezioborové skupiny, kde by měla být stanovena další strategie postupu.
Resekce jater má zásadní vliv na celkové přežití
Části nemocných je možné nabídnout resekci vzdálených, především jaterních metastáz. Studie opakovaně prokazují, že s úspěšně provedenou resekcí prudce roste naděje na pětileté přežití nemocných – v současnosti po takové léčbě přežívá pět let více než polovina pacientů. V praxi to znamená, že každý pacient by měl být již při primární diagnostice posouzen z hlediska operability metastáz. Potenciálně operabilní nemocní jsou pak v centrech specializovaných na tuto náročnou problematiku indikováni k výkonu. Každý z lékařů, který se diagnostikou a léčbou pacientů s kolorektálním karcinomem zabývá, by měl proto spolupracovat s příslušnými spádovými pracovišti – jak s obecně komplexním onkologickým centrem, tak i centrem operativy jaterních či plicních metastáz.
Klinický výzkum a jeho aplikace ve farmakoterapii kolorektálního karcinomu jsou v posledních letech ve znamení poznávání signálních cest nádorové progrese a jejich ovlivnění především monoklonálními protilátkami. Cesta od fluorouracilu přes kapecitabin, irinotekan a oxaliplatinu ke kombinacím s bevacizumabem (Avastin), cetuximabem či panitumumabem znamená zcela jistě směr k významně vyšší úspěšnosti lečby. Odvrácenou tváří tohoto pozitivního trendu je ekonomická náročnost. Ta má několik aspektů. Jeden, relativně snáze popsatelný, tvoří přímé výdaje na farmakoterapii. Hůře specifikovatelné jsou pak náklady dané tím, že stále více nemocných přežívá stále déle a je nutné se o ně postarat.
Jednou z obecných cest ke kontrole těchto nákladů je snaha o maximální využití standardizovaných prediktorů účinnosti a bezpečnosti léčby tak, aby nákladné léky dostávali pokud možno jen ti nemocní, kteří z nich budou profitovat. Dalším nástrojem je sledování efektivity a bezpečnosti terapie v běžné denní praxi a ověření, že předpoklady z klinických studií jsou naplňovány u široké populace nemocných.
Česká data jsou lepší než registrační studie
Bevacizumab (Avastin) je standardní součástí léčby nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem od roku 2005. Od roku 2006 je Českou onkologickou společností ČLS JEP veden a pravidelně vyhodnocován registr takto léčených nemocných, který dnes zahrnuje záznamy o více než 3 000 pacientů. Z této databáze vyplývá, že v běžné klinické praxi dosahují čeští nemocní s kolorektálním karcinomem při léčbě bevacizumabem medián přežití o šest měsíců delší než pacienti v registrační studii, což v součtu představuje prodloužení celkového přežití na třicet měsíců.
Satelitní symposium společnosti Roche, které bylo součástí programu letošního Evropského multidisciplinárního onkologického kongresu ve Stockholmu, potvrdilo roli bevacizumabu jako standardu léčby a přineslo i několik nových informací. Již název Optimised treatment to extend long‑term survival for mCRC patients shrnuje postavení bevacizumabu jak u nemocných, u nichž lékaři usilují o metastazektomii, tak u pacientů, kde hlavním cílem je dlouhodobá kontrola nemoci, prodloužení přežití a zachování kvality života.
Metastazující kolorektální karcinom není jedno homogenní onemocnění. Strategie léčby se zásadně liší podle jejího možného cíle – u části nemocných je možná okamžitá resekce metastáz s cílem významně zvýšit pětileté přežití. U nezanedbatelné skupiny pacientů může jít o kurativní léčbu – křivky přežití přecházejí do fáze plateau a pravděpodobnost relapsu se s časem výrazně snižuje. Další část nemocných je možné k resekci dovést po aplikaci chemo(bio)terapie, díky níž původně inoperabilní nález dosáhne hranice resekability – v takovém případě se hovoří o konverzní terapii. U části nemocných zůstane cílem prodloužení přežití – i zde je velký prostor pro individualizovaný přístup. Někteří pacienti jsou schopni a ochotni přijmout intenzivní léčbu – kombinaci fluorouracilu či kapecitabinu s oxaliplatinou či irinotekanem, u jiné části je vhodnější spíše šetrnější léčba kapecitabinem nebo fluorouracilem, v obou případech je za určitých okolností indikována kombinace s biologickou léčbou monoklonálními protilátkami. Nemocní s mutovaným K‑ras genem nebudou mít profit z léčby z antiEGFR protilátkami cetuximabem či panitumumabem – takových je i v České republice přibližně 40 procent. Pro jejich léčbu tedy je možné chemoterapii kombinovat s bevacizumabem, který prokazatelně funguje i u nemocných s divokým typem K‑ras (wild type K‑ras). Recentní analýzy publikované na ESMO ukazují, ze v signální cestě EGFR patrně existují i dalši negativní prediktory účinnosti antiEGFR terapie. Na obzoru jsou další metody, které v budoucnu snad umožní další stupeň individuální volby léčby pro kontrétního nemocného.
V neposlední řadě hraje roli kvalita života nemocných. Do úvahy je tedy třeba zahrnout výhody a rizika kombinované či sekvenční léčby a možnost časově omezeného přerušení léčby (treatment holiday).
Bevacizumab je stále předmětem studií
Prof. Dirk Arnold z onkologického centra Hubertus Wald v německém Hamburku ve svém vystoupení na symposiu připomněl tu část ESMO guidelines pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu, která pomáhá určit intenzitu léčby vhodnou pro konkrétního nemocného. Tento algoritmus je rozdělen na kritéria ze strany pacienta, jako jsou výkonnostní stav, komorbidity a předchozí léčba, a kritéria týkající se nádoru, kam patří například resekabilita metastáz, stupeň progrese onemocnění a úspěšnost snahy o zmenšení nádoru. Společné vodítko pak tvoří očekávané nežadoucí účinky léčby a jejich vliv na preference pacienta.
Efektivita a bezpečnost Avastinu je prokázána v léčbe první i druhé linie a v kombinaci s režimy postavenými na irinotekanu, oxaliplatině či pouze na fluorouracilu. I u této zavedené léčby však stále zůstávají určité otazníky. Sem patří i otázka, jak dlouho léčit. Léčba do progrese nádoru je standardním postupem. Existují zatím nerandomizovaná data o účinnosti terapie bevacizumabem pokračující i po první progresi. Se zavedením tohoto přístupu do praxe je ovšem nutné vyčkat na výsledky již probíhající randomizované studie třetí fáze. Na druhé straně u nemocných bevacizumabem nepředléčených je jeho použití v druhé linii léčby dostatečně vyzkoušenou a ověřenou možností. Profesor Arnold uzavřel své sdělení tím, že bevacizumab je možné považovat za standardní léčbu nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem v časných liniích léčby, je prokazatelně účinný bez ohledu na statut genu K‑ras a je možné jej kombinovat se všemi standardními chemoterapeutickými režimy, intenzivními i šetrnými.
Prof. Richard Adams z univerzity v britském Cardiffu se ve svém vystoupení věnoval skupině nemocných, u nichž není cílem léčby resekce metastáz – bohužel stále jde o nadpoloviční většinu pacientů. Uvedl, že kombinaci chemoterapie a biologické léčby je dnes nutné považovat za standard léčby. To v českých podmínkách znamená, že spolupráce onkologů v komplexních onkologických centrech a v jejich spádovém území má zajistit možnost optimálního posouzení vhodnosti této léčby i u nemocných, kde není resekce metastáz plánována.
Důležité je samozřejmě předvídat a zvládat nežádoucí účinky léčby a sledovat její dopad na kvalitu života. U bevacizumabu již proběhly i takové studie a jejich výsledkem je, že tato léčba kvalitu života nesnižuje. Pro bevacizumab stále přes intenzivní snahu nebyl nalezen prediktor účinnosti či bezpečnosti, jakkoli na ESMO 2011 zazněly zajímavé práce na toto téma. Pro rozhodnutí by jistě bylo nejlepší mít přímé srovnání účinnosti všech tří monoklonálních protilátek, takové studie však teprve probíhají.
Dr. Thomas Grünberger z vídeňské univerzitní nemocnice se zabýval hlouběji tou skupinou nemocných, u kterých je potřebná konverzní léčba s cílem umožnit resekci jaterních metastáz. Pokud celkový stav nemocného dovoluje absolvovat náročný výkon na játrech, rozhodnutí, zda operovat či ne, ovlivňují především kritéria resekability. Ta se v průběhu posledních let díky moderní operační technice a konverzní léčbě s chemobioterapií výrazně změnila. Bez resekce jaterních metastáz je naděje pacientů na pětileté přežití výrazně nižší. U konverzní terapie kombinace chemoterapie s biologickou léčbou zlepšuje podíl léčebných odpovědí. V sérii několika menších studií s bevacizumabem zacílených na nemocné s pouze jaterními metastázami bylo zjištěno ORR kolem 70 % a u 20 až 40 % nemocných mohlo dojít k resekci metastáz. Celkové přežití po dvou letech sledování dosáhlo podle observační studie First‑BEAT u pacientů s R0 resekcí 95 procent. Jedním z parametrů, které hrají roli v ovlivnění pětiletého přežití, je i tzv. patologická odpověď. Souvislost mezi patologickou odpovědí a pětiletým celkovým přežitím prokázal ve své práci S. Kopetz. V této práci, zahrnující 100 nemocných, byl prokázán vliv podání bevacizumabu na podíl major patological response, což je termín, který nemá přesný český ekvivalent. Bevacizumab je antiangiogenní lék, u chirurgické veřejnosti tedy na počátku jeho používání existovaly obavy z chirurgických komplikací – především krvácení či poruch hojení rány. Ukázalo se, že při dodržení bezpečnostního okna, během něhož regeneruje jaterní parenchym, není výskyt chirurgických komplikací zvýšen. Přes prokázanou účinnost a bezpečnost nebyl klinický výzkum bevacizumabu u metastazujícího kolorektálního karcinomu zastaven – stále probíhají randomizované studie fáze tři zaměřené na nalezení optimálního režimu, sekvence a délky léčby.
Zdroj: Medical Tribune