Metabolický syndrom a kardiovaskulární riziko

Úvod

Metabolický syndrom se stal zejména ve vyspělých zemích jedním z hlavních zdravotních problémů. Je to dáno jeho narůstajícím zastoupením v populaci v souvislosti s ne­vhod­nou životosprávou (stres, přejídání, nedostatek pohybu, kouření) a současně prokázaným výrazně negativním vztahem k rozvoji aterosklerózy, a tedy ke zvýšené kardiovaskulární mortalitě a morbiditě. Jsou ovšem známy způsoby účinné prevence vzniku metabolického syndromu a také cesty k léčbě a prevenci následků metabolického syndromu. Tyto postupy by mohly představovat významný­ zdravotní přínos. Předpokladem je ovšem včasná diagnosti­ka metabolického syndromu, která by se měla stát součástí­ běžné klinické praxe internisty i všeobecného lékaře.

Definice metabolického syndromu

Mezi hlavní kritéria metabolického syndromu (dříve též syndromu inzulinové rezistence, Reavenova syndromu X apod.) patří:

obezita centrálního typu, tj. nadbytek tukové tkáně v břiš­ní dutině a břišní stěně;

hypertenze, respektive zvýšený krevní tlak;

nežádoucí změny glukózového metabolismu, zejména zvýšená inzulinová rezistence, respektive hyperinzu­linémie;

nežádoucí změny lipidového metabolismu, zejména aterogenní dyslipidémie, tj. dyslipidémie spojená s vy­sokou koncentrací triglyceridů a malých denzních částic­ LDL cholesterolu a nízkou koncentrací HDL cholesterolu.

Z dalších faktorů můžeme zmínit genetickou podmíněnost (individuální, familiární či etnické předpoklady), psychické a stresové faktory, protrombotickou a prozánětlivou vnímavost organismu, mikroalbuminurii, hyperurikémii či hypomagnesémii.

Výše zmíněné hlavní – všeobecně uznávané – rizikové faktory zohledňují i stávající definice této metabolické poruchy. Z nich je dosud v klinické praxi nejpoužívanější definice NCEP-ATP III původem z USA (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel 3. report) z roku 2001, v úpravě z roku 2005 (viz tab. 1).¹

V současnosti jsou však stále více používána i novější kritéria pro definici metabolického syndromu podle Mezinárodní federace pro diabetes (IDF) z roku 2005, která zdůrazňují význam abdominální obezity jako základního projevu metabolického syndromu a současně zpřísňují kritéria (obvod pasu) pro stanovení abdominální obezity (viz tab. 2).²

Epidemiologie metabolického syndromu

Běžně se udává, že metabolický syndrom má „epidemický“ výskyt. Je však třeba konstatovat, že v současnosti ne­máme ještě dostatek zcela validních dat. Většina stáva­­jících údajů vychází totiž ze selektovaných populací vy­­bíra­ných pro jiné účely a problémem je také používání různých kritérií pro metabolický syndrom. Přesto je zřejmé, že bez rozdílu pohlaví je zastoupení tohoto syndromu v po­pulaci významné, plošné (neomezené na určitou etnic­kou či socioekonomickou skupinu) a narůstající s věkem.

Odhaduje se, že ve vyspělých zemích je tímto syndromem postiženo až 25–40 % bělošské populace.³ Například ve studii CHS (Cardiovascular Heart Study), která sledovala přes 2 000 osob staršího věku (průměrný věk 73 let) po dobu čtyř let, byla prevalence metabolického syndromu 28 % dle kritérií ATP III (ovšem starší definice s glykémií na lačno ≥ 6,1 mmol/l).⁴ Z dosud vyhodnocených dat plyne, že existují i populace s vyšším rizikem, resp. výskytem metabolického syndromu; například ve výše zmíněné studii CHS byl výskyt u referenční afroamerické populace vyšší něž u bělošské populace.

Podle české epidemiologické studie MONICA provedené v naší populaci ve věku 25–64 let se metabolický syndrom vyskytuje u 24,4 % žen a u 32,0 % mužů.⁵ Z nedávných českých dat je třeba dále upozornit na výzkum Kunešové a spol. z roku 2005, který zjišťoval výskyt nadváhy a obezity, tedy stavů spojených s metabolickým syndromem. Vyšší než normální hmotnost (měřeno BMI ≥ 25) byla u 52 % a obezita (BMI ≥ 30) u 17 % dospělých bez rozdílu po­hla­ví. Prevalence výskytu obezity přitom mezi rokem 2001 a 2005 stoupla o 3 %.⁶

Metabolický syndrom a kardiovaskulární riziko

Již delší dobu je sledován podstatný růst kardiovaskulárního rizika v souvislosti s výskytem několika rizikových faktorů (jako je hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus). Odtud nebylo daleko k úvaze o vysoké významnosti prediktivní hodnoty metabolického syndromu pro kardiovaskulární riziko, vzhledem k tomu že v jeho těžším stupni se výše uvedená onemocnění často kombinují. Nejvíce v popředí bylo zkoumání vztahu metabolického syndromu a diabetu, které ukázalo, že diabetici s metabolickým syndromem mají minimálně dvakrát až třikrát vyšší úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění, tj. především na ischemickou chorobu srdeční nebo cévní mozkovou příhodu.^7,8 Novější studie však prokázaly, že riziko kardiovaskulárních onemocnění při metabolickém syndromu podstatně roste i bez přítomnosti diabetu,^4,9,10 respektive, že současný rozvoj diabetu toto riziko jen dále zvyšuje. Jako příklad můžeme uvést z poslední doby studii NHANES II (National Health And Nutrition Examination Study), která posuzovala přes 6 000 osob. Byla zde vý­znamně vyšší kardiovaskulární mortalita i morbidita u osob s metabolic­kým syndromem (s diabetem i bez diabetu) diagnostikovaným dle kritérií ATP III. Kromě toho studie potvrdila, že i výskyt jedné či dvou složek metabolického syndromu může významně zhoršit kardiovaskulární riziko. S růstem hodnoty příslušného parametru riziko kvantitativně na­růstá, obdobně jako je to již prokázáno u hypertenze a kon­centrace cholesterolu.¹⁰ Také výše uvedená studie CHS potvrdila, že diagnostikovaný metabolický syndrom byl spojen s vyšším výskytem kardiovaskulární mortality a morbidity a přitom jeho prediktivní význam byl nezávislý na dalších známých kardiovaskulárních rizikových faktorech, jako kouření, hyper­tenzi či zvýšené koncentraci cholesterolu.⁴

Zvýšená mortalita spojená s metabolickým syndromem je zvláště významná u pacientů, kteří již prodělali kardiovaskulární příhodu nebo se u nich vyskytuje kardio­vaskulární či cerebrovaskulární onemocnění. Například dle Zellera a spol. byl výskyt metabolického syndromu u populace pacientů hospitalizovaných s akutním infarktem myokardu až 30 % a tato kombinace byla spojena s vyšší mortalitou v období po příhodě a vyšším rizikem rozvoje závažného srdečního selhání v období po pří­hodě.¹¹

Zajímavou otázkou je, zda zvýšené kardiovaskulární riziko spojené s metabolickým syndromem lze zachytit také v časném stadiu, tj. v počátcích rozvoje poškození cílových orgánů (srdce, ledviny, mozek či cévy). Jde o stadium, kdy poškození cílových orgánů je sice již sekundárním a střednědobým projevem, ale ještě předchází přítomnosti zjevných příznaků kardiovaskulárního onemocnění. Případnou kauzální souvislost mezi metabolickým syndromem a tímto poškozením lze sledovat dostupnými ne­invazivními vyšetřovacími metodami – pro postižení srdce zejména echokardiografickým vyšetřením srdce (struk­tura a funkce levé komory), pro vaskulární a cerebro­vaskulární postižení zejména ultrazvukovým vyšetřením magistrálních tepen (stanovení tloušťky intimy-medie karotid, resp. přítomnosti ateromového plátu) a dalšími metodami, hodnotícími např. funkci cévního endotelu.­ Pro renální postižení se pak velmi dobrým a dostupným parametrem jeví posouzení mikroalbuminurie. Výsledky do­savadních zkoumání ukazují na to, že vztah mezi výskytem metabolického syndromu a již počátečními změnami vedoucími k rozvoji kardiovaskulárního onemocnění skutečně existuje. Například studie Cuspidiho a spol., publikovaná v roce 2004, provedená u 447 mladých osob s jen mírnou esenciální hypertenzí, nenalezla mezi osobami s me­ta­bolickým syndromem (dle kritérií ATP III cca 30 %) a osobami s nediagnostikovaným metabolickým syndromem významné rozdíly v hodnotách ambulantně měřeného krevního tlaku. Vyskytoval se však rozdíl při echokardiografickém vyšetření (ve smyslu známek hypertrofie levé komory a koncentrické remodelace), kdy ve skupině s metabolickým syndromem byly tyto známky orgánového postižení častější. Podobně byl ve skupině s metabolickým syndromem vyšší výskyt mikroalbuminurie.¹² Je třeba říci, že obecně bude zapotřebí ještě dalších dat o vztahu tohoto syndromu k poškození cílových orgánů, a to nejlépe z neselektovaných populací. Pokud se však tato souvislost potvrdí, bude to jasný důvod pro doporučení včasného terapeutického zásahu i u osob s metabolickým syndromem ještě v subklinickém stadiu.

Z hlediska modelu hodnocení kardiovaskulárního rizika využívajícího tabulky rizika SCORE,¹³ který se nyní zavádí do klinické praxe, je třeba si uvědomit, že i když nejsou přítomna přidružená onemocnění a nejsou přítomny známky poškození cílových orgánů, zvyšuje se kumulací rizikových faktorů v rámci metabolického synd­romu celkové kardiovaskulární riziko na úroveň tzv. vy­sokého kardiovaskulárního rizika. Tedy riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění je u těchto osob v následujících deseti letech (nebo po extrapolaci na věk 60 let do jejich 70. roku života) ≥ 5 %.

Na základě uvedených poznatků v každém případě můžeme konstatovat, že metabolický syndrom je významný predikční faktor kardiovaskulárního rizika, kterému je třeba věnovat v klinické praxi zvýšenou pozornost.

Patofyziologie metabolického syndromu

Známe již četné patogenetické mechanismy rozvoje metabolického syndromu. Velmi často jsou společné i pro rozvoj arteriální hypertenze a diabetes mellitus 2. typu. Předpokládá se společný dědičný podklad – determinace – polygenního typu. Studovány jsou tzv. kandidátní geny, např. polymorfismy v genech pro glykogenovou syntetázu, pro receptor angiotensinu II, pro receptory PPAR (peroxisome proliferator activated receptor).^14,15

Vzhledem k dostupnosti farmakologického ovlivnění zvýšeného krevního tlaku je zvláštní pozornost věnována společným patogenetickým mechanismům rozvoje metabolického syndromu a hypertenze. Úlohu v rozvoji arteriální hypertenze při inzulinové rezistenci jistě hraje re­tence­ sodíku v organismu (ta je prohlubována hyperinzulinémií, zvýšenou sympatoadrenální aktivitou a zinten­zivněním Na⁺/Glu-kotransportu v ledvinných tubulech.¹⁶ Ne­spornou zátěž z hlediska rozvoje hypertenze a akcele­race procesů aterogeneze hraje kontrolovaná glykémie, včetně postprandiální hyperglykémie, a hyperinzulinémie (známým mechanismem je například inzulinem stimulovaná proliferace buněk hladké svaloviny arteriální stěny). Popsáno je narušení vazodilatačně-vazokonstrikčních me­chanismů zprostředkovaných oxidem dusnatým na úrov­­ni arterií a kapilár při inzulinové rezistenci. Faktorem přispívajícím ke zvýšení krevního tlaku a obvyklým u metabolického syndromu je zvýšení koncentrace leptinu, hormonu uvolňovaného tukovou tkání. Nejvíce pozornosti je však věnováno úloze renin-angiotensinového systému (RAAS), úloze zvýšené aktivity sympatického nervového systému a úloze již zmíněných PPAR.

Inzulinová rezistence a zvýšená aktivita sympatického nervového systému

Jedním z nejdůležitějších změn při metabolickém syndromu je zřejmě zvýšení aktivity sympatického nervového systému. Je znám vztah této zvýšené aktivity k zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku i četné mechanismy, které toto zprostředkovávají. Jedním z nich je vzájemný vztah mezi zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému a in­zulinové rezistence. Z hlediska vzájemné kauzality těchto dvou poruch existují dvě hypotézy, z kterých vyplývá vzájemné podmínění ve smyslu „bludného“ kruhu, a to hypotéza Reavena a spol.¹⁸ a hypotéza Julia a spol.,²⁰ kdy je na počátku zvýšená aktivita sympatického nervového systému podmíněna multifaktoriálně stresovými faktory při genetické zátěži. Ta je hlavním důvodem zvýšení krevního tlaku, který ovlivňuje mikrocirkulaci a zvyšuje rezistenci (zde zejména v kosterních svalech a tukové tkáni) s následným negativním ovlivněním metabolismu glukózy a účinku inzulinu. V důsledku toho vzniká inzulinová rezistence a kompenzatorní hyperinzulinémie. Na vzniku této inzulinové rezistence a hyperinzulinémie se navíc podílí zvýšená aktivita centrálního sympatiku cestou zpětnovazebného snížení aktivity dřeně nadledvin, respektive hormonu adrenalinu.

Doplňujeme ještě hypotézu Landsbergovu a spol.²¹ vysvětlující vztah zvýšené aktivity sympatického nervového systému a inzulinové rezistence k rozvoji obezity. Inzulinová rezistence s hyperinzulinémií dle těchto autorů směřuje k udržování energetické rovnováhy při příjmu potravy a k prevenci obezity. Stimulace sympatického nervového systému je zde žádoucí, protože zapíná termogenezi, tj. přeměnu přebytků přijaté energie na teplo, čímž brání nežádoucímu ukládání energie do tukových buněk. Současně se stimulací sympatického nervového systému však vzniká a rozvíjí se arteriální hypertenze a dal­ší poruchy, přičemž kapacita pro kompenzatorní termo­genezi je jen velmi malá, takže vzniku obezity se takto organismus dokáže bránit jen omezenou dobu.

Z hlediska farmakologického ovlivnění, tj. snížení aktivity sympatického nervového systému jsou nejúčinnější látky ze skupiny beta-blokátorů, na druhé straně je však jejich zřejmou nevýhodou negativní metabolický účinek. Centrální účinek na sympatický nervový systém však vykazují také metabolicky příznivější inhibitory ACE, blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II, blokátory kalciových kanálů non-dihydropyridinového typu (verapamil) a agonisté imidazolinových receptorů I₁.

Inzulinová rezistence a aktivace RAAS

Dlouhodobá aktivace RAAS, která souvisí do značné míry s výše popsanou zvýšenou aktivitou sympatického ner­vového systému (bludný kruh vzájemné stimulace), hraje také významnou roli v rozvoji nežádoucích orgánových změn a komplikací makrovaskulárního i mikrovasku­lár­ního typu při metabolickém syndromu. Tento poznatek má značný praktický význam a vysvětluje alespoň částečně velmi příznivý účinek inhibitorů ACE, respektive blo­kátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II, při léčbě hypertenze u diabetiků a u pacientů s metabolickým syndromem. Pro­ká­zaný příznivý metabolický účinek inhibitorů ACE, re­spek­tive blokátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II, lze vysvětlit například zlepšeným prokrvením kosterního svalstva (zvýšená utilizace glukózy) a b-buněk pankreatu (zvýšené vyplavování inzulinu) při snížené vaskulární rezistenci,²² příznivým ovlivněním fibrinolýzy – především inhibito­ru aktivátoru plasminogenu 1 (PAI-1) a von Willebrandova­ faktoru.²³ Dalším mechanismem je exprese některých klíčových enzymů prostřednictvím ovlivnění tzv. PPAR.

Inzulinová rezistence a PPAR

Tzv. PPAR, receptory aktivované proliferátorem peroxi­somů, jsou skupinou nukleárních receptorů, jejichž aktivace vede k expresi určitých genů (např. regulačního proteinu ABCA1, glukózového transportního proteinu 4 (GLUT4)), které hrají důležitou úlohu v metabolismu lipidů, v diferenciaci adipocytů a v metabolismu glukózy a inzulinu.¹⁵ Rozlišujeme zejména typ PPAR-α, který se nachází především v játrech, kosterním svalstvu, ledvinách a myokardu a podílí se zejména na metabolismu lipidů,²⁵ a typ PPAR-γ, který se nachází především ve střevech a tukové tkáni, a kromě metabolismu lipidů se podílí významnou měrou na regulaci metabolismu glukózy.²⁶ Bylo zjištěno, že mutace PPAR receptorů bývá spojena s obezitou. Zvýšená fosforylace PPAR (navozená např. hyperinzulinémií) vede k nižší inzulinové senzitivitě. Naopak defosforylace navozená stimulací PPAR receptorů některými endogenní faktory (mastné kyseliny a jejich deriváty), ale i některými léky, zvyšuje citlivost tkání k inzulinu. K agonistům PPAR patří například fibráty,²⁸ a statiny²⁹ (agonisté PPAR-α) či thiazolidindiony (agonisté PPAR-γ) – odtud také název „inzulinové senzitizéry“.³⁰ Agonistou PPAR-γ je také antihypertenzivum telmisartan; otázkou je možný „class efect“ celé skupiny blokátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II.²⁵ Klinický dopad ovlivnění těchto receptorů telmisartanem po zveřejnění výsledků studie ONTARGET je nyní diskutován a čeká se na výsledky subanalýz.³¹

Závěr

Metabolický syndrom se vyskytuje v naší populaci ve znepokojivě vysoké míře, zvláště uvážíme-li závažná rizika ve smyslu kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbi­dity a mortality s ním spojené. Přitom jeho výskyt dále až „epidemicky“ narůstá, a to i do mladších věkových skupin. Jde tu sice o poruchu s genetickým základem, její vznik a rozvoj je však výrazným způsobem modifikován životním stylem, a jsou zde i možnosti farmakologického ovlivnění. Musíme se proto zaměřit na včasnou a plošnou diagnostiku metabolického syndromu a při jeho záchytu na zavedení agresivních preventivních režimových opatření, respektive ve vhodných případech i farmakologické léčby. Je třeba, aby lékaři metabolický syndrom diagnos­tikovali a řádně léčili jeho komponenty až k dosažení cílových hodnot ve všech složkách metabolického syndromu.³²

Zdroj: