Metabolické onemocnění kostí nedonošených
Osteopenie z nezralosti (v odborné literatuře často pod označením bone disease of prematurity, osteopenia of prematurity, neonatal rickets) je metabolické onemocnění kostí nedonošených novorozenců, charakteristické redukovanou mineralizací kostí. Léčba tohoto onemocnění spočívá především v prevenci.
Základním rysem osteopenie z nezralosti není nedostatečná resorpce minerálů, ale nedostatečná nabídka – na rozdíl od rachitidy v kojeneckém a dětském věku je příjem vitaminu D dostatečný. Následkem nedostatečné mineralizace dochází k patologické remodelaci kosti a k narušenému lineárnímu růstu. Klinické projevy osteopenie z nezralosti se obvykle projeví mezi 6. až 12. postnatálním týdnem. Snížený minerální obsah kosti vede k typickým rachitickým deformitám, později k patologickým frakturám kostí, které nejčastěji postihují žebra, kost pažní a stehenní. Výskyt fraktur byl dříve popisován poměrně vysoký, v roce 1985 se udávala incidence 24 % u dětí s velmi nízkou porodní hmotností (< 1 500 g, VLBW), v roce 1997 byl zaznamenán pokles na 10 %, nyní se fraktury vzhledem k nové strategii parenterální a enterální výživy vyskytují ojediněle. Osteopenie se také podílí na snížení respiračních funkcí, na myopii z nezralosti, v rámci dlouhodobého sledování negativně ovlivňuje růst dítěte a definitivní výšku v dospělosti.
Rizikové faktory
Faktory, které snižují mineralizaci kosti, jsou obecně dané předčasným porodem dítěte. Plod v posledním trimestru má vysoké požadavky na příjem kalcia a fosforu, metabolické studie popsaly intrauterinní příjem kalcia 120 až 160 mg/kg/den, fosforu 60 až 75 mg/kg/den. Během gravidity má plod vyšší koncentrace plazmatického kalcia i fosforu než matka. Nedonošené dítě o tuto fázi mineralizace přichází, jeho zásoby jsou v době porodu minimální. U VLBW je denzita kostního minerálu nízká (BMD), obecně se k hodnotám zdravého donošeného dítěte dostává koncem prvního roku života. Dalším rizikovým faktorem je narušená funkce placenty, která je místem hydroxylace vitaminu D a současně zajišťuje aktivním i pasivním trasportem přísun kalcia a fosforu k plodu. Řada studií proto popsala vyšší incidenci osteopenie u dětí s intrauterinní růstovou retardací, rizikové jsou děti, jejichž matky byly léčeny pro preeklampsii nebo chorioamnionitidu. Po porodu pak vysoké nároky na příjem kalcia a fosforu situaci ještě zhoršují. Většina nedonošených novorozenců s velmi nízkou porodní hmotností je zpočátku zajištěna totální nebo parciální parenterální výživou. Optimální příjem kalcia a fosforu v parenterální výživě je u obou minerálů 1,5 až 2,2 mmol/kg/den, molární poměr 1 : 1 je optimální pro homeostázu minerálů a zaručuje dobrou retenci Ca (88 až 91 %) a P (89 až 97 %). Parenterální příjem je však často omezen rizikem precipitace v infuzním roztoku nebo nutnou restrikcí tekutin v situaci, kdy je u dítěte zjištěna hemodynamicky významná persistující arteriální dučej, při bronchopulmonální dysplazii, při vrozené vadě srdeční. Dlouhodobá medikace např. steroidy, methylxantiny, diuretiky nebo vysoké dávky vitaminu D mohou také vést k dalším velkým ztrátám minerálů. Pokud nedonošené dítě toleruje bez obtíží enterální stravu, je nutné zahájit co nejdříve suplementaci kalciem a fosforem podle typu výživy. Enterální absorpce fosforu je při výživě mateřským mlékem asi 90 %, při výživě formulí se udává absorpce o něco nižší, 85 až 90 procent. Absorpce kalcia je obecně nižší, při umělé výživě je okolo 60 procent. Iniciace enterální výživy je ale často komplikována intolerancí stravy (častým ublinkáváním nebo zvracením, velkými žaludečními rezidui, vzedmutím bříška). Současně obavy z příliš rychlého navyšování stravy, které by mohlo zvýšit riziko nekrotizující enterokolitidy, vedou k tomu, že je nedonošené dítě krmeno malými dávkami, jež se pozvolna navyšují. Další komplikující stavy sepse, krvácení, oběhová nestabilita prodlužují dobu k dosažení plného enterálního příjmu, a tím dochází k situaci, kdy dítě nedostává doporučený denní příjem minerálů. Nutný dlouhodobý útlum při umělé plicní ventilaci vede k prolongované imobilizaci dítěte, která snižuje mineralizaci kosti podobným způsobem jako u dospělých.
Diagnostika
Biochemické markery
Vyšetření séra
K základnímu biochemickému vyšetření patří sérová aktivita alkalické fosfatázy (ALP). ALP je glykoprotein produkovaný v játrech, svalech, ledvinách a střevní sliznicí. Pro vyšetření osteopenie z nezralosti není nutné vyšetřovat kostní isoenzym, protože 90 % ALP v novorozeneckém věku je kostního původu. Vzhledem k rychlému růstu kosti a kontinuální remodelaci kosti procesem resorpce a nové formace dochází k fyziologicky rychlému zvýšení aktivity ALP na dvoj‑ až trojnásobné hodnoty již v prvních týdnech života. ALP svým navýšením signalizuje zvýšenou kostní aktivitu, která může být obrazem nejen snížené mineralizace, ale i rychlého růstu, proto ALP jako jediný marker není dostatečný pro diagnostiku. Někteří autoři považují aktivitu ALP, která dosahuje pětinásobku normy pro dospělé (20 μkat/l a více), za dostatečnou hodnotu pro diagnózu rachitidy. Tyto hodnoty byly spojovány při dlouhodobém sledování s poruchami lineárního růstu kostí. Přes všechny limity, které má ALP, zůstává aktivita tohoto enzymu nejčastěji používaný marker, toto rychlé vyšetření umožňuje sledovat také dynamiku stavu a úspěšnost léčby.
Sérová koncentrace kalcia a fosforu, magnezia, ev. kalcitriolu jsou další základní markery poruchy kostního a minerálního metabolismu. Iniciální manifestací narušeného minerálního metabolismu je hypofosfatémie, nedonošení novorozenci s koncentrací fosforu v séru < 2 mmol/l jsou považováni za rizikové, koncentrace < 1,8 mmol/l je spojována s rachitidou, která již má typický RTG obraz. Koncentrace fosforu je vysoce specifická pro hypomineralizaci, proto většina autorů doporučuje pro biochemickou diagnostiku vyšetření fosforu kombinovat s ALP. Tato kombinace je dostatečně senzitivní k identifikaci dítěte s deficitní kostní mineralizací. Sérové kalcium kolísá, může být při osteopenii v normě, může být snížené i zvýšené (při depleci fosforu a hypofosfatémii), proto není hodnota sérového kalcia dostatečně citlivým markerem osteopenie.
Pro posouzení kostního metabolismu lze vyšetřit C terminální propeptid typu I (PICP), podobně N terminální propeptid typu I (PINP) jako ukazatele novotvorby kosti, tyto markery byly použity v několika studiích. Osteokalcin, který je produkován vedle kolagenu jako hlavní bílkovina kostní tkáně, byl také v některých studiích použit jako doplňující biochemický marker zvýšeného obratu kostního metabolismu, v klinické praxi se ale standardně u novorozence nevyšetřuje.
Vyšetření moči
Pro zhodnocení zásob a ev. suplementace je nutné vyšetřit exkreci kalcia a fosforu močí. Někteří autoři doporučují vyšetřit jednorázový vzorek moči jako screeningové vyšetření suplementace minerály. Pokud je ve vzorku moči kalcium > 1,2 mmol/l a současně fosfor > 0,4 mmol/l, je suplementace optimální. Vyšetření jednorázového vzorku moči je rychlé a praktické na rozdíl od 24hodinového sběru moči, kdy je často nutné zacévkování nedonošeného dítěte.
Novorozenci, kteří patří do rizikové skupiny pro osteopenii, by měli mít vyšetřenou tubulární reabsorpci fosforu (TRP), která je nyní považována za nejpřesnější kritérium dostatečných zásob fosforu, současně informuje o adekvátním příjmu fosforu. Tubulární reabsorpce > 95 % je považována za situaci, kdy je organismus v hypofosfatémii. Kromě TRP je nutné sledovat koncentrace kalcia, nedostatečný příjem kalcia může vést k hyperparathyreoidismu a následně k větším ztrátám fosforu močí. Podobně při hypofosfatémii vede následná resorpce kosti k hyperkalcémii a k hyperkalciurii. Koncencetrace kalcia a fosforu v moči je vhodné měřit spolu s koncentrací kreatininu v moči (Ca/krea a P/krea index), které nám umožňuje korigovat hodnoty minerálů podle změn objemu moči. Referenční hodnoty u nedonošených dětí byly publikovány v řadě studií, výsledky se často výrazně lišily. Podle nefrologické studie z roku 2004 je 95. percentil pro Ca/krea index 3,8 mmol/mmol a zvyšuje se s postnatálním věkem dítěte. P/krea index je 26,7 mmol/mmol a zůstává stabilní.
Zobrazovací metody
RTG je stále zlatým standardem pro zobrazení kostních deformací a patologických fraktur, nicméně není dostatečně citlivou metodou pro odhalení snížení kostní denzity. Aby kostní změny byly na RTG snímku zřetelné, musí být minerální obsah kostí (BMC) snížen o 20 až 40 procent.
DEXA (dual energy X‑ray absorbitometry) je pro dospělou populaci již standarní vyšetření kostní denzity, které využívá dva rentgenové paprsky s vysokou a nízkou energií. Stanovuje celotělový obsah minerálů a denzitu obratlových těl. Vyšetření je zatíženo velmi malou radiační zátěží, díky novým typům detektoru je radiace nižší než u běžného RTG snímku. Pro dospělou populaci jsou již dané přesné normy pro celkovou a regionální BMD a BMC. Referenční hodnoty pro nedonošené novorozence byly stanoveny na podkladě analýz v posledních 10 letech. Výhodou tohoto vyšetření je přesnost, reprodukovatelnost, zhodnocení minerální denzity a obsahu kosti (BMD, BMC), možnosti predikovat kostní mineralizaci, odhalit i malé odchylky od průměrné kostní denzity. DEXA může stanovit i riziko fraktur. Kromě kostní denzitometrie je DEXA používána ve studiích pro stanovení a zhodnocení celkové svalové a tukové tkáně, ve studiích sledujících problematiku růstové retardace nedonošených. Nevýhodou tohoto přesného vyšetření je především cena přístroje, dostupnost, nutnost transportu dítěte a ev. i nutné tlumení po dobu vyšetření. V České republice se dosud DEXA standardně pro diagnostiku osteopenie u nedonošených dětí nepoužívá.
Ultrazvukové vyšetření kostní denzity využívá měření rychlosti průchodu ultrazvuku kostní tkání. Je to neinvazivní, jednoduché, relativně levné vyšetření. Některé přístroje přímo vyhodnocují oslabení zvukové vlny, tzv. BUA (broadband ultrasound attenuation), nebo tzv. SOS (speed of sound) většinou v oblasti tibie. Referenční hodnoty již byly publikovány pro donošené i nedonošené novorozence. Nevýhodou ultrazvukového vyšetření kostní denzity je horší reprodukovatelnost, která je dána místem a velikostí měřené oblasti, proto není pro rutinní diagnostiku tato zobrazovací metoda vhodná.
Léčba
Léčba spočívá především v prevenci osteopenie. Adekvátní suplementace kalciem a fosforem již od prvních dnů života je podstatou prevence i léčby, spolu s doporučovaným příjmem vitaminu D. Parenterální příjem je dostatečný, pokud roztoky výše zmíněné koncentrace kalcia a fosforu obsahují. Suplementace by měla alespoň částečně napodobit příjem minerálů, který dostává plod in utero. Doporučený příjem enterální stravou je podle odborné komise Americké pediatrické akademie (AAP) 140 až 160 mg kalcia/ 100 kcal, pro fosfor 95 až 108 mg fosforu/ 100 kcal. ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) ve svém posledním doporučení z roku 2010 uvádí podobný příjem Ca 110 až 130 mg/100 kcal, P 55 až 80 mg/100 kcal. Standardní hyperkalorická mléka pro nedonošené novorozence, která jsou dostupná v České republice, mají obsah obou minerálů dostatečný (Pre‑ Beba preemie, Nutrilon Nenatal 0). Fortifikované mateřské mléko má obsah nižší (106 mg Ca/100 kcal, 68 mg P/100 kcal). Vzhledem k tomu, že osteopenie je metabolické onemocnění kostí způsobené především nedostatečným příjmem minerálů, není nutné výrazně navyšovat příjem vitaminu D. Podle posledního doporučení ESPGHAN by denní dávka vitaminu D3 400 až 1 000 IU/den (Vigantol gtt 1 až 2 gtt p.o.) měla dostatečně pokrýt potřeby rychle rostoucího nedonošeného dítěte. Při této denní dávce byly naměřeny normální sérové koncentrace vitaminu D (25OH vitaminu D a 1,25(OH)2 vitaminu D). Nedonošení novorozenci s velmi nízkou porodní hmotností, kteří jsou kojeni nebo krmeni odstříkaným mateřským mlékem, by měli dostávat fortifikované mateřské mléko. V České republice máme k dispozici fortifikátory, které jsou dětmi dobře tolerovány a mohou být přidávány do mateřského mléka již při toleranci od 100 ml mléka/kg/den. Pokud dítě potřebuje vyšší příjem minerálů nebo je krmeno kombinací mateřského mléka a umělé výživy, je možné suplementovat mléko kalciofosfátovými kapslemi nebo fosfátovým roztokem, podle zvyklostí jednotlivých pracovišť. Biochemické monitorování koncentrací minerálů v séru a v moči pomůže upravit dávkování enterálně krmeného dítěte.
U rizikových skupin novorozenců (viz rizikové faktory) je vždy nutná kalkulace skutečného příjmu Ca, P. Podle typu výživy volíme tyto varinty:
\\ při výživě mateřským mlékem (MM) – plná fortifikace mateřského mléka (BMF, FM 85) do propuštění;
\\ při nedostatku MM hyperkalorická formule, před propuštěním obohacená (postdischarge) formule;
\\ pokud tato opatření nestačí, je nutné zahájit suplementaci fosforem a kalciem, lze použít fosfátový roztok + Ca gluconicum p.o. nebo Ca/P kapsle;
\\ při patologických frakturách a extrémně vysokých hodnotách ALP nad 20 až 25 μkat/l je vhodné zvážit i.m. podání vitaminu D (v ČR dostupný přípravek Calciferol i.m.); obecně se doporučuje cholekalciferol před ergokalciferolem pro lepší biologickou dostupnost.
Pokud je dítě delší dobu imobilizováno, někteří autoři doporučují pasivní cvičení po dobu několika minut, které signifikantně zlepšilo některé parametry BMC. U rizikové populace s anamnestickou zátěží a s pozitivními biochemickými markery je vhodné provést RTG snímek zápěstí. Striktní hranice pro indikaci snímku nebyla stanovena, pokud u dítěte s velmi nízkou porodní hmotností stoupne ALP po převedení na p.o. výživu nad 15 až 20 μkat/l, stojí jistě RTG snímek za zhotovení. Většinou to bývá kolem třetího měsíce života.
Závěr
Osteopenie z nezralosti je metabolické onemocnění kostí způsobené nedostatečnou mineralizací kostní matrix. Adekvátně vedená parenterální a enterální výživa pomáhá snížit incidenci tohoto závažného onemocnění. Neexistují dosud jednoznačná doporučení pro prevenci a léčbu osteopenie, riziko pro rozvoj osteopenie z nezralosti mají nedonošení novorozenci s porodní hmotností < 1 500 g, novorozenci narození před 28. gestačním týdnem, nedonošení novorozenci s totální parenterální výživou > 4 týdny, a ti, kteří byli léčeni dlouhodobě diuretiky, steroidy. Mineralizace kostí u nedonošených novorozenců je komplexní děj, který je ovlivněn dědičností a řadou zevních vlivů, především výživy. Osteopenie z nezralosti je onemocnění, jemuž je možné zabránit. V rámci dlouhodobého sledování původně nedonošených dětí bude zajímavé, zda toto onemocnění nedeterminuje také vývoj kostní hmoty v dospělosti (tzv. peak body mass), a proto je možná prevence osteopenie i prevencí osteoporózy v pozdějším věku.
Zdroj: Medical Tribune