Měnící se paradigma v oblasti roztroušené sklerózy v imunopatogenezi a v terapii

Rok 2022 je přelomovým datem pro české pacienty s roztroušenou sklerózou (RS). Už nemusejí čekat na další relapsy, zhoršení zdravotního stavu a nálezů na magnetické rezonanci (MR). Vysoce účinná léčba (High Efficacy Therapy, HET) je nyní hrazena u pacientů s vysokou aktivitou RS již při stanovení diagnózy. Zatím jsou do této kategorie zařazeny první tři přípravky (ocrelizumab, ofatumumab a ponesimod). To však nejsou jediné pokroky v oblasti RS. Na výročním kongresu European Committee For Treatment And Research In Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2022), který se konal koncem září 2022 v Amsterodamu, se hovořilo o nových a v mnohém zcela průlomových trendech v oblasti poznání imunopatogeneze, v diagnostice i v léčbě roztroušené sklerózy. Před pacienty i jejich lékaři se otevírá nová éra.

Princip vysoce účinné léčby s anti‑CD20 působením

Přípravky s anti‑CD20 působením fungují jako cílená terapie u pacientů s RS tak, že působí selektivní depleci B lymfocytů, které exprimují antigen CD20. Neničí tedy kmenové buňky a časná vývojová stadia B lymfocytů, stejně tak jako zralé plazmatické buňky. Proto je dlouhodobá imunitní odpověď zprostředkovaná B lymfocyty zachována. O bezpečnosti anti‑CD20 přípravků existují již dlouhodobá data. Tyto léky odstraňují jen B lymfocyty, které jsou pro rozvoj RS klíčové. Anti‑CD20 přípravky patří do skupiny vysoce účinné léčby.

V současnosti jsou již dostupná téměř osmiletá data u anti‑CD20 monoklonální protilátky, která prokazují dlouhodobou setrvalou účinnost v otevřené fázi studií (OLE, open‑label extension), jež následuje po randomizované a zaslepené fázi III (RCT, randomized clinical trial).* Po ukončení RCT pacienti s relabující-remitující RS z kontrolních skupin měli možnost přejít na léčbu anti‑CD20 přípravkem (ve fázi OLE). I u nich došlo k výraznému poklesu aktivity na magnetické rezonanci (MRI). Přesto zde existuje významný rozdíl: u pacientů, kteří byli od počátku léčeni HET, přetrvávala redukce progrese disability a došlo k prodloužení doby do 24týdenní potvrzené progrese disability v porovnání s pacienty, kteří byli zpočátku léčeni komparátorem. To znamená, že ztráta v počátcích léčby se již nedá dohnat ani při eskalaci z prvoliniové léčby na HET.

Stejné rozdíly, i když o něco méně výrazné (zhruba 15%, ale statisticky významné), byly zaznamenány u pacientů s primárně progresivní RS mezi léčenými HET a v placebové skupině.

Eskalace léčby, nebo HET v první linii?

Podle nového schématu RS (obr. 1) začíná mnohem dříve, než se objeví první klinický relaps. Subklinicky může proběhnout dokonce několik relapsů před prvními zaznamenanými příznaky RS. Podstatné je, že již od začátku v asymptomatickém stadiu dochází nejen k zánětlivým změnám, ale také k neurodegeneraci. S postupem času se zánět kompartmentalizuje za hematoencefalickou bariérou, čímž se stává terapeuticky neovlivnitelným. Z uvedeného vyplývá důvod, proč je nutné začít RS účinně léčit co možná nejdříve. Jen včasný začátek léčby může zlepšit dlouhodobou prognózu pacienta.

Jak již před desítkami let říkala významná česká imunoložka profesorka Terezie Fučíková, první projevy RS jsou poslední chvílí, kdy je nutné zahájit účinnou léčbu.

Podle výsledků ze světových databází i prospektivních klinických studií je zcela jasné, že nejhorší výsledky mají neléčení pacienti a nejlepší výsledky nemocní, kteří jsou od začátku léčeni HET. Současným trendem je začít s vysoce účinnou léčbou co nejdříve, jak to úhradová kritéria dovolí. Podle literárních údajů se může jednat o většinu (až 80 %) nově diagnostikovaných pacientů v ČR.

Cílem optimalizované léčby bude zvrátit neurodegeneraci a kompartmentalizaci imunopatologického procesu, posílit remyelinizaci a obnovu nervové tkáně.

Imunopatologie RS – zacíleno na B lymfocyty

V posledních letech významně pokročilo i porozumění patologickým mechanismům, které stojí v pozadí RS. Je prokázáno, že všechny tyto procesy jsou v odlišných časových úsecích zahrnuty do patofyziologie RS:

• Několik desetiletí jsou známy zánětlivé plaky v bílé hmotě mozku, jejichž výskyt je redukován HET.
• Dalším dějem jsou kortikální léze způsobené zánětlivými změnami, k nimž dochází v meningách a jsou vyvolány mikronoduly s vysokou koncentrací aktivovaných B lymfocytů, které „učí“ i T lymfocyty, jak společně vyvolat zánětlivé změny vedoucí v důsledku k demyelinizaci, vzniku lézí a k neurodegeneraci.
• Třetí a relativně velmi nová je hypotéza chronických aktivních lézí, jejichž lem je tvořen aktivovanými mikro­gliemi akumulujícími železo a volné radikály. Tyto léze se na rozdíl od chronických neaktivních lézí nezmenšují, ale naopak se zvětšují, čímž přispívají ke ztrátě mozkové tkáně a k progresi RS. Anti‑CD20 přípravky působí na tyto chronické aktivní léze, což potvrzuje, že se B lymfocyty podílejí na aktivaci mikroglií a deplecí B lymfocytů se redukuje aktivace mikroglií.
• Čtvrtou známou patologií je difuzní ztráta myelinu, což se projeví jako glióza a atrofizace mozku, pravděpodobně působená cytokiny. K tomu se ještě přidává věkem podmíněná atrofie, která postihuje i zdravé jedince.
• Nejdříve byly známy protilátky produkované plazmatickými buňkami (oligoklonální pásy v likvoru). Teprve první studie s protilátkami anti‑CD20 naznačily, že tyto protilátky jsou účastny patogenetických procesů.
• Dnes již je známo, že jednou z klíčových rolí B lymfocytů je prezentace antigenu, a tím i aktivace T lymfocytů, což vysvětluje časnou účinnost přípravků anti‑CD20. Jako antigeny se uplatňuje celá řada proteinů, včetně viru Epsteina–Barrové (EBV). Aktivované B i T lymfocyty navíc produkují cytokiny a další imunitní mediátory.
• Na jaře 2022 uveřejnil časopis Science důkaz, že infekce virem Epsteina‑Barrové má úzký vztah k manifestaci RS. Data poskytla biobanka schraňující krevní vzorky amerických branců.
• Potvrzuje se i hypotéza o významu vitaminu D, kterou i čeští neurologové razili již po několik let. Deficience vitaminu D má výrazný vliv na imunitní systém, a tím i na rozvoj RS.
• Velice nadějné jsou i studie o vlivu mikrobiomu na vznik RS.
• Existují důkazy, že průběh RS je negativně ovlivněn kouřením, stresem a nedostatkem fyzické aktivity.

Nové pojmy

Chronické aktivní léze, pomalu se zvětšující léze

Pomocí určitých sekvencí může radiolog diagnostikovat pomalu se zvětšující léze (slow evolving lesions, SEL) neboli chronické aktivní léze, kde dochází k trvalé ztrátě axonů s pokračující demyelinizací. Lem s kumulovanými makrofágy a mikrogliemi brání remyelinizaci a k progresi dochází nezávisle na akutní poruše hematoencefalické bariéry. Zánětlivé mediátory v okraji léze (železo, volné radikály, oxid dusnatý) mohou dále stimulovat začarovaný kruh škodlivých účinků doutnajícího zánětu a zhoršující se neurodegenerace, což může být příčinou chronické progrese.

Pomalu progredující RS (smouldering MS)

Aktivní pomalu se zvětšující ložiska mohou být přítomna již v počátku onemocnění a patří k negativním prognostickým markerům. Naopak chronicky neaktivní léze se během let zmenšují a v periventrikulární lokalizaci při současné atrofizaci mozku dokonce mizejí. Tento nový pohled na patofyziologii RS přinesl profesor Gavin Giovannoni, který uveřejnil v lednu 2022 zásadní práci Smouldering multiple sclerosis: the ‘real MS’.

Silent progression

V desetiletém sledování se u více než poloviny pacientů zhoršila disabilita (v EDSS). Relapsy byly spojeny s přechodným zhoršením disability během ročních intervalů (p = 0,012). Relativní objem mozku klesal rychleji u jedinců s progresí disability ve srovnání s těmi, kteří zůstali stabilní (p < 0,05). Nejrychlejší atrofizace byla zjištěna u pacientů s relapsy a s akumulací disability. Dlouhodobé zhoršení disability je běžné u pacientů s relapsy, ale je do značné míry nezávislé na aktivitě relapsu a je spojeno se zrychlenou mozkovou atrofií. Pro progresi disability nezávislou na relapsech bylo navrženo označení tichá progrese (silent progression).

Progrese nezávislá na relapsech (PIRA, Progression Independent from Relaps Activity)

Souhrnná analýza studií s okrelizumabem ukázala, že progrese disability spojená s relapsem (RAW, relapse-associated worsening) je přítomna v 17 %, PIRA v 78–88 % a ve 4,4 % RAW + PIRA. U RAW se do 30–90 dnů po relapsu pacient nedostane na původní EDSS, ale zůstane určité neurologické reziduum. U PIRA se pacient vrátí k původnímu EDSS, ale s určitou latencí dochází k „tiché“ akumulaci disability. To naznačuje, že skrytá progrese je typická pro pacienty s relabující-remitující RS a představuje pro neurology výzvu, aby rozlišovali relabující a progresivní RS.

Roztroušená skleróza progreduje i bez klinicky zjevných relapsů, a to od samého počátku onemocnění.

* Zde není uvažována nejstarší molekula anti‑CD20 – rituximab, která není v ČR schválena pro léčbu RS a v této indikaci nemá úhradu z veřejného zdravotního pojištění.

Komentář: Prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.

Rok 2022 probíhá již ve stavu, kdy se můžeme setkávat na odborných seminářích a kongresech, což s sebou nese i lepší možnost sdílení nejnovějších poznatků. Kongres ECTRIMS 2022 toho byl důkazem a těžko se vybírá, které informace mají a budou mít největší význam pro výzkum RS a léčbu pacientů.

Pro nás české neurology je podstatné, že konečně byly vyslyšeny argumenty naší odborné společnosti a Státní ústav pro kontrolu léčiv schválil vysoce účinnou léčbu (HET) pro nově diagnostikované pacienty, u nichž jsou přítomna přesně definovaná kritéria RS s vysokou aktivitou. To znamená, že konečně můžeme léčit podle mezinárodních a obecně platných doporučených postupů, aniž bychom museli žádat o výjimku revizního lékaře. V mezinárodních guidelines není rozlišována léčba první linie a léčba eskalační, naše úhradové mechanismy byly raritní. Ve většině zemí EU a v USA má lékař právo navrhnout a zvolit terapii, kterou považuje pro pacienta za optimální.

Při první klinické atace jsme nyní již schopni stanovit diagnózu definitivní RS u více než 80 % pacientů. Máme k tomu jak klinická kritéria, tak požadavky uvedené v McDonaldových kritériích z roku 2017, a to způsob průkazu diseminace v prostoru a v čase. Obecně řečeno by se mělo zvažovat použití HET, když přijde první ataka s motorickou nebo cereberální symptomatologií a v případě, že po atace zůstává reziduální neurologický nález (například v podobě vyššího EDSS než před atakou). Z nálezů MR budí podezření na budoucí rychlejší progresi onemocnění spinální nebo infratentoriální léze, enhancující léze. K rizikovým faktorům patří též mužské pohlaví. Data z registrů, například MSBase, dokládají zcela jasně, že včasné zahájení léčby přípravky HET vede k lepším klinickým výsledkům, a to v dlouhodobém horizontu.

Publikace profesora Gavina Gio­van­no­ni­ho z ledna 2022 hovoří o zcela novém pojetí vývoje RS, zavádí pojmy doutnající RS na základě chronických aktivních lézí a progredující atrofie mozku.

Na ECTRIMS 2022 bylo představeno nové schéma průběhu RS, které podporuje naši dřívější domněnku, že RS progreduje od samého začátku, ale podle některých řečníků k tomu dochází již před prvním klinickým relapsem.

Hovořilo se též o biomarkerech, kterými lze predikovat závažnost průběhu RS v příštích letech, o nových nadějných typech léčivých přípravků. Na téma nových informací v oblasti RS lze vydat obsáhlou monografii, výzkum RS patří totiž k nejrychleji se rozvíjejícím oborům.