MELANOM, ZHOUBNÉ KOŽNÍ NÁDORY/MELANÓM, ZHUBNÉ KOŽNÉ NÁDORY

Melanom, zhoubné kožní nádory/Melanóm, zhubné kožné nádory

Účinnost a bezpečnost monoklonální protilátky proti PD-1 MK-3475 u 411 pacientů s melanomem (MEL)

Antoni Ribas, F. Stephen Hodi, Richard Kefford, Omid Hamid, Adil Daud, Jedd D. Wolchok, Wen-Jen Hwu, Tara C. Gangadhar, Amita Patnaik, Anthony M. Joshua, Peter Hersey, Jeffrey S. Weber, Roxana Stefania Dronca, Hassane M. Zarour, Kevin Gergich, Xiaoyun (Nicole) Li, Robert Iannone, Soonmo Peter Kang, Scot Ebbinghaus, Caroline Robert

David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Westmead Hospital and Melanoma Institute Australia, University of Sydney, Westmead, Australia; The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; South Texas Accelerated Research Therapeutics (START) Center for Cancer Care, San Antonio, TX; Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; University of Sydney, Sydney, Australia; Moffitt Cancer Center, Comprehensive Melanoma Research Center, Tampa, FL; Mayo Clinic, Department of Medical Oncology, Rochester, MN; University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; Merck & Co, Inc, North Wales, PA; Merck, North Wales, PA; Merck & Co, Inc, Rahway, NJ; Institut Gustave Roussy, Paris, France

Východiska: Humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG4 proti PD-1 MK-3475 má trvající protinádorovou aktivitu u MEL a NSCLC. Hodnotili jsme účinnost a bezpečnost MK-3475 ve sdružené analýze 411 pacientů s MEL.

Metody: Byly zahrnuty: nerandomizovaná kohorta pacientů dosud neléčených ipilimumabem (ipilimumab- naive, IPI-N) a již léčených IPI (IPI-treated, IPI-T), kteří dostávali MK-3475 v dávce 10 mg/kg jednou za 2 týdny, 10 mg/kg jednou za 3 týdny nebo 2 mg/kg jednou za 3 týdny, a randomizované kohorty IPI-N a IPI-T pacientů, kteří dostávali 2 mg/kg jednou za 3 týdny nebo 10 mg/kg jednou za 3 týdny. Odpovědi byly hodnoceny zkoušejícími jednou za 12 týdnů podle RECIST 1.1, ve formě nezávislého centrálního posouzení, a podle kritérií odpovědi souvisejících s imunitou (immune-related response criteria, irRC).

Výsledky: Celkem 162 pacientů dostávalo 2 mg/kg jednou za 3 týdny, 192 10 mg/kg jednou za 3 týdny a 57 10 mg/kg jednou za 2 týdny. Celkem 190 pacientů bylo IPI-N a 221 pacientů bylo IPI-T. V době hraničního bodu sběru dat 28. 10. 2013 měli všichni pacienti sledování ≥ 6 měsíců a > 75 % mělo ≥ 9 měsíců sledování. U 365 pacientů, kteří měli při vstupu měřitelné onemocnění, byla ORR podle RECIST 40 % (95% CI 32–48 %) u IPI-N pacientů a 28 % (95% CI 22–35 %) u IPI-T pacientů. Odpovědi byly trvalé (88 % trvá v době této analýzy). Medián PFS podle RECIST byl 24 týdnů u IPI-N pacientů a 23 týdnů u IPI-T pacientů. Medián OS nebyl dosažen, při jednoletém OS 71 % u všech pacientů. U IPI-N a IPI-T pacientů byl přínos pozorován pro všechny dávky a schémata jak podle RECIST, tak podle irRC (tab.). MK-3475 byla aktivní ve všech významných podskupinách nezávisle na PS dle ECOG PS, koncentraci LDH, mutaci BRAF, stadiu M a počtu a typu předchozích terapií. Celkově mělo 12 % pacientů nežádoucí účinky související s léčbou 3./4. stupně a 4 % přestala užívat lék pro nežádoucí účinky související s léčbou. Nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s léky.

Závěry: MK-3475 vedla k trvající odpovědi a měla u IPI-N a IPI-T pacientů s MEL ve všech dávkách a schématech zvládnutelný profil bezpečnosti. Pozorovaná účinnost a bezpečnost naznačuje, že MK-3475 představuje vhodnou terapii pro všechny pacienty s MEL. Informace o klinické studii: NCT01295827.

Dlouhodobé přežití pacientů bez předchozí léčby ipilimumabem s pokročilým melanomem (MEL) léčených ve studii fáze I nivolumabem (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538)

F. Stephen Hodi, Mario Sznol, Harriet M. Kluger, David F. McDermott, Richard D. Carvajal, Donald P. Lawrence, Suzanne Louise Topalian, Michael B. Atkins, John D. Powderly, William Howard Sharfman, Igor Puzanov, David C. Smith, Philip D. Leming, Evan J. Lipson, Janis M. Taube, Robert Anders, Christine E. Horak, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Jeffrey Alan Sosman

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Yale Cancer Center, Yale School of Medicine, New Haven, CT; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC; Carolina BioOncology Institute, Huntersville, NC; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, School of Medicine, Nashville, TN; University of Michigan, Ann Arbor, MI; The Christ Hospital Cancer Center, Cincinnati, OH; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN

Východiska: Ve velké studii fáze I jsme prokázali, že nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunitní check-point PD-1, je účinná u pacientů s pokročilými solidními nádory a je dobře tolerována (Topalian et al., N Eng J Med 2012;366:2443–2454). Prezentujeme hodnocení dlouhodobé aktivity u pacientů s MEL v této studii, odpověď pacientů bez terapie, spojení exprese nádorového ligandu PD-1 (PD-L1) s přežitím a poprvé 3leté celkové přežití (OS).

Metody: Již dříve léčení pacienti s pokročilým MEL bez předchozí terapie ipilimumabem dostávali nivolumab (0,1; 0,3; 1; 3 nebo 10 mg/kg i.v.) jednou za 2 týdny po dobu ≤ 96 týdnů a bylo u nich hodnoceno OS a přežití bez progrese (PFS). Exprese PD-L1 na membráně nádorových buněk byla retrospektivně vyšetřena v archivovaných vzorcích imunohistochemicky (fi rma Dako) a jako PD-L1(+) byly označeny nádory s ≥ 5 % pozitivních buněk.

Výsledky: V letech 2008–2012 zahájilo léčbu nivolumabem 107 pacientů s MEL; 25 % podstoupilo ≥ 3 předchozí terapie. Pro všechny různé dávky byly četnosti 2letého a 3letého OS 48, resp. 41 % (tab.). U 34/107 (32 %) pacientů s objektivní odpovědí (OR; RECIST) byl medián trvání odpovědi 22,9 měsíce. Dvacet čtyři pacientů s OR ukončilo léčbu nivolumabem z jiných důvodů než pro progresi onemocnění; 11 (46 %) si udrželo odpověď ≥ 24 týdnů i bez léků (rozpětí 24–56+ týdnů). Čtyři pacienti (4 %) dosáhli nekonvenční odpovědi „související s imunitou“. V podskupině pacientů s hodnotitelnými vzorky nádoru (41/107) měli pacienti s nádory s PD-L1(+) a (–) (n = 18, resp. 23) medián OS hodnocený jako nedosažený a 12,5 měsíce; medián PFS byl 9,1 a 1,9 měsíce. Bezpečnost již byla publikována (Sznol et al., J Clin Oncol 2013;31:abs CRA9006).

Závěry: U pacientů s pokročilým MEL vedl nivolumab k příznivým datům o přežití po 2 a 3 letech, k trvající odpovědi (přičemž řada těchto odpovědí přetrvávala i bez terapie) a k přijatelnému profi lu toxicity. Budou prezentovány další analýzy podle charakteristiky pacientů v celé populaci studie, pro podskupinu s dlouhodobým přežitím a pro podskupiny podle stavu PD-L1 (+/–). Probíhající studie fáze III hodnotí nivolumab u pacientů s MEL a PD-L1 jako potenciální prediktivní marker odpovědi na nivolumab. Informace o klinické studii: NCT00730639.

Přežití, trvání odpovědi a aktivita podle mutačního (MT) statusu BRAF při souběžné terapii pokročilého melanomu (MEL) nivolumabem (NIVO, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) a ipilimumabem (IPI)

Mario Sznol, Harriet M. Kluger, Margaret K. Callahan, Michael Andrew Postow, Ruth Ann Gordon, Neil Howard Segal, Naiyer A. Rizvi, Alexander M. Lesokhin, Michael B. Atkins, John M. Kirkwood, Matthew M. Burke, Amanda L. Ralabate, Angel L. Rivera, Stephanie Anne Kronenberg, Blessing Agunwamba, William Feely, Quan Hong, Suba Krishnan, Ashok Kumar Gupta, Jedd D. Wolchok

Yale Cancer Center, New Haven, CT; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC; University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ

Východiska: Prezentujeme aktualizované přežití a klinickou aktivitu u původně zařazených kohort a aktivitu podle MT statusu BRAF ve studii fáze I u kombinace NIVO + IPI souběžně a sekvenčně.

Metody: Pacienti s MEL (n = 53, zařazení v letech 2009–2012, analýza údajů v prosinci 2013) s ≤ 3 předchozími terapiemi dostávali i.v. souběžně NIVO + IPI jednou za 3 týdny × 4 dávky následované NIVO jednou za 3 týdny × 4. Dále 24. týden pokračovala aplikace NIVO + IPI jednou za 12 týdnů × 8 u pacientů s dosaženou kontrolou onemocnění a bez DLT. Odpovědi nádoru byly hodnoceny podle kritérií WHO a imunologických kritérií.

Výsledky: Charakteristiky pacientů zahrnovaly stadium M1c: 55 % a předchozí systémovou terapii: 40 %. U všech různých dávek bylo jednoleté a dvouleté OS 82 % a 75 %. Klinická aktivita byla podobná jako v předchozích sděleních, pouze CR se zvýšily na 9/53 (17 %). Aktivita u pacientů s MT BRAF nebo bez MT BRAF (n = 36) byla podobná (tab.). U 42 % byla 36. týden prokázána redukce nádoru ≥ 80 %. Medián trvání odpovědi (duration of response, DOR) nebyl dosažen (not reached, NR). Z 22 pacientů s objektivní odpovědí mělo 14 (64 %) DOR ≥ 24 týdnů (rozpětí: 25+, 106+). Nežádoucí příhody související s léčbou již byly popsány: 3.–4. stupně 53 % pacientů; nejčastější: ↑ lipáza a AST (po 13 %). Jsou uvedeny údaje pro sekvenční kohorty (tab.).

Závěry: Souběžná terapie NIVO + IPI vedla u pacientů s MEL k nadějnému přežití a zvládnutelnému profilu bezpečnosti. U většiny pacientů byly pozorovány odpovědi, které nezávisely na MT statusu BRAF a byly trvalé. Bylo zařazeno 40 dalších pacientů (poslední: listopad 2013) do kohorty NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg jednou za 3 týdny × 4 dávky následované NIVO 3 mg/kg jednou za 2 týdny (vybraný režim pro studie fáze II/III). Informace o klinické studii: NCT01024231.

Metabolický rozsah nádorového ochorenia ako prediktor celkového prežitia po kombinovanej inhibícii BRAF/MEK u pacientov s pokročilým BRAF mutovaným melanómom

Grant A. McArthur, Jason Callahan, Antoni Ribas, Rene Gonzalez, Anna C. Pavlick, Omid Hamid, Thomas Gajewski, Igor Puzanov, Adil Daud, Ming Yin, Nicholas Choong, Jinay K Shah, Jill Fredrickson, Rodney J Hicks

Skin and Melanoma Service, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australia; Cancer Imaging, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australia; The Jonsson Comprehensive Cancer Center at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Aurora, CO; New York University Medical Center, New York, NJ; The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; The University of Chicago, Chicago, IL; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; Hematology/Oncology Division, University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Genentech, South San Francisco, CA; Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australia

Východiská: BRAF mutácia je spoločným a silným onkogénnym spúšťačom ERK signalizácie u melanómu. Zrušenie pERK vedie k zníženému vychytávaniu 18-F-fluorodeoxyglukózy (FDG) v PET s obnovou glykolytického metabolizmu, čo je základný znak rezistencie. FDG-PET tiež umožňuje presnú kvantifikáciu rozsahu melanómu.

Vo fáze1b štúdie (BRIM7) s liečebnou kombináciou vemurafenibu (vem) a MEK inhibítoru cobimetinibu (cobi) u BRAFi-nepredliečených pacientov s pokročilým BRAF^V600-mutovaným melanómom bola dosiahnutá 87% liečebná odpoveď na základe RECIST kritérií a medián prežitia bez progresie bol 13,7 mesiaca. Zisťovali sme odpoveď FDG-PET ako prediktora klinickej odpovede na liečbu BRAFi/Meki u doteraz neliečených pacientov liečených touto kombináciou.

Metódy: Vyšetrenie FDG-PET bolo uskutočnené v BRIM7, počas 1 cyklu (C1; 10.–15. deň) a počas C2 (35.–49. deň). Percentuálny podiel podanej dávky (percentage of the injected dose, %ID) FDG a metabolický objem nádoru (metabolic tumor volume, MTV), ako miera rozsahu nádorového ochorenia a maximálna hodnota štandardizovaného vychytávania (SUVmax) v maximálne 5 cieľových léziách, ako indikátor metabolizmu, boli hodnotené pri vstupnom vyšetrení, v C1 a v C2. PFS a OS boli analyzované pomocou metódy log-rank.

Výsledky: U 35 hodnotených BRAF-nepredliečených pacientov (priemer %ID 1,6 ± 2,9 % a priemerná hodnota MTV 166 ± 251 ml) bolo v C1 preukázané priemerné zníženie v %ID o 86 ± 14 %, MTV o 72 ± 23 % a SUVmax o 76 ± 18 % a v C2 zníženie v %ID o 95 ± 10 %, MTV o 92 ± 12 % a SUVmax o 89 ± 14%. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú metabolickú odpoveď (partial metabolic response, PMR) (> 30% pokles v SUVmax) v C1, 5 pacientov dosiahlo kompletnú metabolickú odpoveď (complete metabolic response, CMR) (14 %) v C1 a 17 pacientov dosiahlo CMR (51%) v C2. Pacienti, ktorí dosiahli CMR v C1, mali dlhšie PFS v porovnaní s pacientmi, ktorí dosiahli PMR. Hoci rozsah nádorovej choroby na začiatku liečby nekoreloval s metabolickou odpoveďou, tak %ID, ako aj MTV boli prediktívnymi faktormi pre OS. Pacienti s iniciálnou %ID < medián (0,36 %) alebo MTV < medián (47,5 ml) mali lepšie OS (HR 0,19; p < 0,02 a 0,14; p = 0,03) v porovnaní s pacientmi, ktorých hodnoty boli > medián.

Závery: Nezávisle od rozsahu nádorovej choroby, BRAFi/MEKi nepredliečení pacienti s vem/cobi do siahli značnú, včasnú a progresívnu metabolickú odpoveď v FDG-PET, ktorá bola v súlade s úspešnou inhibíciou ERK-signalizácie. Rozsah nádorovej choroby bol prediktorom klinickej odpovede v tomto malom súbore pacientov s nízkym iniciálnym %ID, alebo MTV s dlhším celkovým prežitím; potrebná je ďalšia validácia výsledkov. Informácie o klinickej štúdii: NCT01271803.

Aktualizované celkové přežití (OS) ve studii BRF113220, studii fáze I–II samotného dabrafenibu (D) vs. kombinace D plus trametinib (D + T) u pacientů s metastatickým melanomem (MM) s pozitivní mutací BRAF V600

Keith Flaherty, Adil Daud, Jeffrey S. Weber, Jeffrey Alan Sosman, Kevin Kim, Rene Gonzalez, Omid Hamid, Jeffrey R. Infante, Jonathan S. Cebon, Lynn Mara Schuchter, Georgina V. Long, Alain Patrick Algazi, Ragini Reiney Kudchadkar, Igor Puzanov, Donald P. Lawrence, Amy S. Kline, Elizabeth Ann Cunningham, Peng Sun, Kiran Patel, Richard Kefford

Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; University of California, San Francisco, CA; Moffitt Cancer Center, Comprehensive Melanoma Research Center, Tampa, FL; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; UCHSC, Anschultz Cancer Pavilion, Aurora, CO; The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, Nashville, TN; Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Melanoma Institute Australia and The University of Sydney, Sydney, Australia; University of South Florida, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, School of Medicine, Nashville, TN; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; Thomas Jefferson University, Collegeville, PA; Westmead Hospital and Melanoma Institute Australia, University of Sydney, Westmead, Australia

Východiska: Dabrafenib (D), selektivní inhibitor BRAF a trametinib (T), reverzibilní, vysoce selektivní alosterický inhibitor MEK1/2, jsou v USA již schváleny pro léčbu v monoterapii MM s pozitivní mutací BRAF^V600 (BRAF^V600+ MM), a jejich kombinace byla FDA schválena pro terapii MM s BRAF^V600.

Metody: V této studii fáze I–II byly hodnoceny bezpečnost a účinnost D + T. Byli zařazováni pacienti s MM s BRAF^V600E/K dosud neléčení inhibitory BRAF (BRAFi) a inhibitory MEK (MEKi). V části B (fáze 1, n = 77 dosud neléčení BRAFi) byli pacienti zařazováni do kohort s eskalací dávky D mg 2× denně + T mg 1× denně – 75/1, 150/1, 150/1,5, resp. 150/2. V části C (fáze 2, n = 162) byli pacienti zařazováni v poměru 1 : 1 : 1 k D 150 mono, 150/1 a 150/2. Překřížení z D mono do 150/2 bylo dovoleno po progresi onemocnění (progression of disease, PD). Primárním cílem byly doba přežití bez progrese (PFS), četnosti odpovědí (response rate, RR), trvání odpovědi (duration of response, DOR) a bezpečnost; sekundárním cílem bylo OS a farmakokinetika (PK).

Výsledky: Tab. shrnuje aktualizované OS pacientů v částech B a C s mediány sledování 28 a 24 měsíců. V části C byl medián OS u pacientů léčených v rameni 150/2 23,8 měsíce (HR 0,73 vs. D mono; p = 0,24); 18měsíční četnost OS je 63 % a odráží zlepšení OS jako výraz změny paradigmatu v této populaci. OS pro D mono je zkresleno překřížením k 150/2; v čase této analýzy přešlo 45 (83 %) pacientů. V režimech 150/1 a 150/2 pokračovalo 43 (80 %) a 24 (44 %) pacientů v užívání D + T po PD podle RECIST. Následné systémové terapie byly ve všech ramenech podobné; 38 (23 %) pacientů dostávalo imunoterapii (19 % ipilimumab a 8 % PD-1/PD-L1 13) a 19 (12 %) dostávalo vemurafenib.

Závěry: Aktualizovaný medián OS je 23,8 měsíce pro režim 150/2. Není známo, jaký je přínos léčby po progresi nebo přínos další terapie po léčbě ve studii. Pokračuje další sledování; bude provedena aktualizovaná analýza údajů o OS a bezpečnosti v rámci konečné analýzy po 30 měsících sledování nebo po dosažení 75 % příhod. Informace o klinické studii: NCT01072175.

COMBI-d: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III srovnávající kombinaci dabrafenib plus trametinib vs. dabrafenib plus placebo jako terapie první linie u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým kožním melanomem s pozitivní mutací BRAF^V600E/K

Georgina V. Long, Daniil L. Stroyakovsky, Helen Gogas, Eugeny Levchenko, Filippo de Braud, James M. G. Larkin, Claus Garbe, Thomas Jouary, Axel Hauschild, Jean Jacques Grob, Vanna Chiarion-Sileni, Celeste Lebbe, Mario Mandalà, Michael Millward, Douglas James DeMarini, Jhangir G Irani, Ngocdiep Le, Michelle Casey, Kiran Patel, Keith Flaherty

Melanoma Institute Australia, Sydney, Australia; Moscow City Oncology Hospital, Chemotherapy Department, Moscow, Russia; University of Athens, Athens, Greece; Petrov Research Institute of Oncology, Saint Petersburg, Russia; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy; Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; Department of Dermatology, University Hospital Tuebingen, Tuebingen, Germany; Saint André Hospital CHU de Bordeaux, Dermatology, Bordeaux, France; University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany; Service de Dermatologie, Centre Hospitalo-Universitaire Sainte-Marguerite, Marseille, France; IOV-IRCCS, Melanoma Oncology Unit, Padova, Italy; APHP Hôpital Saint Louis, University Paris Diderot, Paris, France; Papa Giovanni XIII Hospital, Bergamo, Italy; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA

Východiska: Inhibitor BRAF dabrafenib (D) a inhibitor MEK trametinib (T) byly v monoterapii účinnější při prodloužení přežití bez progrese (PFS) pacientů s metastatickým melanomem (MM) s mutací BRAF^V600 než chemoterapie. U většiny pacientů se rozvíjí rezistence a s inhibicí BRAF jsou spojeny onkogenní toxické účinky, např. kožní skvamózní karcinom (cutaneous squamous carcinoma, cuSCC). Ve studii fáze I/II D + T vs. D (NCT01072175) vedla simultánní inhibice BRAF a MEK k oslabení těchto účinků, se zvýšením četnosti celkové odpovědi (overall response rate, ORR), prodloužením PFS a snížením frekvence cuSCC. Tato studie fáze III (NCT01584648) byla provedena k potvrzení superiority D + T ve srovnání s D u pacientů s MM s mutací BRAF^V600E/K.

Metody: Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě D (150 mg dvakrát denně) + T (2 mg jednou denně), nebo k D + placebo (P) jako terapie první linie. Vhodní pacienti byli věku ≥ 18 let, měli stav výkonnosti (PS) dle ECOG ≤ 1 a měli histologicky potvrzený neresekovatelný kožní melanom stadia IIIC nebo IV s mutací ^BRAFV600E/K. Primárním cílem bylo PFS hodnocené zkoušejícím; sekundárními cíli byly celkové přežití (OS), ORR, trvání odpovědi a bezpečnost. Přestup mezi rameny byl zakázán. Studie měla 95% statistickou sílu prokázat při jednostranném α = 0,025 poměr rizik (HR) pro PFS 0,59.

Výsledky: Od května 2012 do ledna 2013 bylo randomizováno 423 pacientů (211 k D + T, 212 k D + P). Medián sledování byl 9 měsíců (0–16 měsíců). HR pro PFS hodnocené zkoušejícím byl 0,75 (95% CI 0,57–0,99; p = 0,035), ve prospěch D + T, s mediánem PFS 9,3 vs. 8,8 měsíců pro D + P. Potvrzená ORR byla 67 % (kompletní odpověď [complete response, CR] 10 %) pro D + T a 51 % (CR 9 %) pro D + P (p = 0,0015). HR pro předběžné OS byl 0,63 (95% CI 0,42–0,94; p = 0,023), ve prospěch D + T (40 vs. 55 úmrtí). Četnosti nežádoucích účinků byly v obou ramenech podobné. Nežádoucích účinků vedoucích k úpravě dávky bylo více pro D + T vs. D + P. Při srovnání D + T vs. D + P byla zjištěna vyšší incidence (51 % vs. 28 %) a větší závažnost (3. stupeň, 6 % vs. 2 %) pyrexie. Při srovnání D + T vs. D + P se vyskytlo méně kožních hyperproliferačních příhod (CuSCC 2 % vs. 9 %; hyperkeratóza 3 % vs. 32 %).

Závěry: Režim D + T vedl u pacientů s MM s mutací BRAF^V600E/K k významnému prodloužení PFS ve srovnání s režimem D+P. Informace o klinické studii: NCT01072175.

Aktualizace dlouhodobé bezpečnosti a celkového přežití ve studii BREAK-2, otevřené studii fáze II s jedním ramenem týkající se dabrafenibu u dosud neléčeného metastatického melanomu (NCT01153763)

Paolo Antonio Ascierto, David R. Minor, Antoni Ribas, Celeste Lebbe, Anne O‘Hagan, R. Suzanne Swann, Anita Scheuber, Dirk Schadendorf, Richard Kefford, Jean Jacques Grob, Omid Hamid, Lynn Mara Schuchter, Ester Simeone, Tabea Wilhelm, Kevin Kim, Gursel Aktan, Uwe Trefzer

Istituto Nazionale Tumori Fondazione “G. Pascale”, Naples, Italy; California Pacific Medical Center Research Institute, San Francisco, CA; David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; APHP Hôpital Saint-Louis, University Paris Diderot, Paris, France; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; University Hospital Essen, Essen, Germany; Westmead Hospital and Melanoma Institute Australia, University of Sydney, Westmead, Australia; APHM Aix Marseille University, Marseille, France; The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; National Cancer Institute, G. Pascale‘ Foundation, Naples, Italy; Charité Hautklinik Berlin, Berlin, Germany; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Dermatologikum Berlin, Berlin, Germany

Východiska: Dabrafenib je silný inhibitor mutované kinázy BRAF u metastatického melanomu s pozitivní mutací BRAF V600E/K (mut⁺ MM). Tato multicentrická studie s jedním ramenem fáze II hodnotila bezpečnost a klinickou aktivitu dabrafenibu u mut⁺ MM s BRAF V600E/K. Již dříve jsme popsali primární výsledný ukazatel hodnocený zkoušejícím – celkovou odpověď u pacientů s mut⁺ MM BRAF V600E a celkové přežití (OS; medián sledování 11,9 měsíce). Nyní prezentujeme údaje o dlouhodobé bezpečnosti a aktualizované celkové přežití (medián sledování 13 měsíců).

Metody: Celkem 92 pacientů s histologicky potvrzeným stadiem IV mut⁺ MM s BRAF V600E/K mut+ MM dostávalo perorální dabrafenib v dávce 150 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění, úmrtí nebo nežádoucí příhody s nepřijatelnou toxicitou. Sekundární výsledné ukazatele byly bezpečnost a OS. Nežádoucí příhody byly shrnuty podle délky léčby dabrafenibem.

Výsledky: Od srpna 2010 do února 2011 bylo zařazeno 76 pacientů s mut⁺ MM s BRAF V600E a 16 s mut⁺ MM s BRAF V600K mut⁺ MM. V prosinci 2013 nemělo 11 pacientů (12 %) příhodu progrese a 9 dostávalo stále dabrafenib. Ve skupině BRAF V600K byl medián OS 12,9 měsíce (95% CI 6,9–17,1); 4 pacienti (25 %) stále žili déle než 18,8 měsíce (třetí kvartil OS; 95% CI 12,9 až nedosaženo). Ve skupině BRAF V600E byl medián OS 13,1 měsíce (95% CI 10,4–21,9); 21 pacientů (28 %) žilo déle než 30 měsíců (třetí kvartil OS, nedosaženo). Nejčastějšími nežádoucími účinky u všech pacientů byly artralgie (35 %), hyperkeratózy (33 %) a pyrexie (29 %). Celkově mělo vážnou nežádoucí příhodu 33 pacientů (36 %); 13 (14 %) mělo kožní skvamózní karcinom. Nový primární melanom a další malignity se vyskytly u 2 pacientů (2 %). U pacientů léčených dabrafenibem > 24 měsíců (n = 11) byly nejčastějšími nežádoucími příhodami pozorovanými v průběhu léčby hyperkeratózy (64 %), artralgie (55 %) a pyrexie (45 %) a 2 pacienti (18 %) měli v průběhu léčby vážné nežádoucí příhody.

Závěry: V prosinci 2013 žilo 25 pacientů a 9 z nich dostávalo dabrafenib. Medián OS pacientů s mut⁺ MM s BRAF V600E/K léčených dabrafenibem byl > 1 rok. Nejčastější nežádoucí příhody u pacientů léčených dabrafenibem > 24 měsíců byly stejné jako u pacientů léčených < 24 měsíců. Informace o klinické studii: NCT01153763.

Výsledek stereotaktické radiochirurgie (SRS) a ipilimumabu (Ipi) v léčbě mozkových metastáz (met) maligního melanomu

Sana Shoukat, David Mitchell Marcus, Monica Rizzo, David H. Lawson, Faisal Khosa, Yuan Liu, Kirtesh R. Patel, Mohammad Khurram Khan

Internal Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA; Emory University, Atlanta, GA; Department of Surgery, Emory University, Atlanta, GA; Emory University School of Medicine, Atlanta, GA; Department of Biostatistics of Emory University, Atlanta, GA; Department of Radiation Oncology and Winship Cancer Institute, Atlanta, GA; Department of Radiation Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA

Východiska: Byl hodnocen vliv stereotaktické radiochirurgie (stereotactic radiosurgery, SRS) v kombinaci s Ipi u met melanomu do mozku na celkové přežití (OS). Představujeme první retrospektivní analýzu provedenou s cílem určit, zda je tato kombinace bezpečná a prodlužuje OS, při korekci na vliv laktátdehydrogenázy (LDH).

Metody: Pacienti s met melanomu do mozku, kteří v letech 1998–2012 (n = 176) podstoupili SRS, byli porovnáni s pacienty, kteří dostávali navíc Ipi (n = 38). Primárním výsledným ukazatelem byl medián OS od doby provedení SRS vypočtený metodou podle Kaplana-Meiera. K jednorozměrné a mnohorozměrné analýze přežití byl použit Coxův model proporčních rizik. Sekundární výsledné ukazatele byly lokální kontrola (local control, LC), intrakraniální selhání libovolné lokalizace, opakovaná SRS a toxicita. Kromě toho byla použita metoda propensity skóre (propensity score, PS), tj. statistické porovnání obou léčebných skupin na základě charakteristik pacientů a onemocnění, a takto „vyskládané“ vzorky byly porovnány.

Výsledky: Medián OS celé kohorty byl 9,0 měsíce a medián délky sledování byl 41,2 měsíce. Pacienti ve skupině Ipi měli medián OS 28,0 měsíce vs. 7,0 měsíce ve skupině bez Ipi (p < 0,001). Nebyl pozorován žádný rozdíl v LC nebo v intrakraniálním selhání libovolné lokalizace. Nedošlo ke zvýšení toxicity (radionekróza, krvácení, poruchy paměti uváděné pacienty) a ve skupině Ipi nebylo třeba opakovat SRS. Mnohorozměrná analýza (tab.) ukázala, že Ipi byl nezávislým předpovědním faktorem delšího OS i při zohlednění LDH a stavu výkonnosti dle ECOG. Po použití metody PS se skupiny významně nelišily a nedošlo ke změně mnohorozměrné analýzy (HR 2,56 [1,29–5,05] [p = 0,007]).

Závěry: Použití SRS společně s Ipi je bezpečné a je spojeno s prodloužením OS u pacientů s metastázami melanomu do mozku; tato kombinace by měla být dále zkoumána.

Bezpečnost a klinická aktivita kombinace systémového ipilimumabu s izolovanou infuzí do končetiny u pacientů s in-transit melanomem

Charlotte Eielson Ariyan, Robert A Lefkowitz, Katherine Panageas, Margaret K. Callahan, Oren Misholy, Danielle Bello, Charles Fisher, Alan Kotin, Robert Siegelbaum, Daniel G. Coit, Jedd D. Wolchok, Mary Susan Brady

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Izolovaná infuze do končetiny (isolated limb infusion, ILI) k léčbě melanomu vede k odpovědi v končetině (CR + PR) v 50 % případů a 11 % pacientů je po jednom roce bez progrese. Ipilimumab (10 mg/kg) vede u melanomu stadia M0 k celkové četnosti odpovědí 8,3 % (95% CI 0,2–38,5). Tato studie fáze II hodnotila bezpečnost a účinnost ILI melfalanu a daktinomycinu následovanou systémovým ipilimumabem (IPI).

Metody: Pacienti s melanomem s regionálním onemocněním (stadia IIIb/c), samotným nebo v kombinaci s distálním onemocněním (stadium IV), dostali ILI (melfalan + daktinomycin 7,5 mg a 75 mcg/kg/objemu končetiny). Po odstupu s mediánem 12 dnů (rozpětí 7–15) po infuzi do končetiny dostávali pacienti systémový IPI (10 mg/kg) jednou za 3 týdny × 4 dávky. Pacienti dostávali udržovací IPI (jednou za 3 měsíce × 2 roky), pokud bylo dosaženo kontroly onemocnění bez limitující toxicity. Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS po jednom roce, sekundárními ukazateli byly odpověď končetiny a toxicita.

Výsledky: V lednu 2014 bylo zařazeno 18 pacientů; 88 % pacientů mělo stadium IIIB/C a 12 % stadium IV. Toxické příznaky 2.–3. stupně (Weiderbink) byly pozorovány u všech pacientů; u žádného pacienta nebyla nutná fasciotomie nebo amputace. Související nežádoucí příhody (related adverse event, rAE) se při sekvenční terapii vyskytly u 78 % pacientů (1.–3. stupně). Související nežádoucí příhody zahrnovaly kolitidu (n = 8, 2.–3. stupně), hypofyzitidu (n = 5, 2. stupně) a vyrážku (n = 6, 1.–2. stupně); všechny byly zvládnuty léčbou. Po 3 měsících dosáhlo 89 % pacientů odpovědi v končetině, 65 % těchto odpovědí bylo kompletních (CR) a 24 % bylo částečných (PR). Jeden pacient dosáhl SD a jeden pacient měl POD. V době mediánu sledování 18 měsíců je OS 78 %, 2 pacienti zemřeli v důsledku melanomu, 1 zemřel na plicní embolii 60 dnů po ILI a jeden zemřel v důsledku komplikací pneumonie 6 měsíců po ILI. Jednoleté PFS je 57 %. Z 11 pacientů s CR v končetině došlo u 1 později k progresi v končetině a u 1 k progresi mimo končetinu. ALC (absolutní počet lymfocytů) a eozinofily se zvýšily u všech pacientů (průměr ALC 0,99 po ILI na 1,8 po IPI; průměr eozinofilů 1,5–10,3 během terapie IPI; p < 0,05).

Závěry: Kombinovaná terapie ILI a ipilimumabem je bezpečná, bez toxicity ohrožující končetinu. Četnosti odpovědí a přežití bez progrese jsou slibné a ukazují, že je vhodné provést další studie infuze do končetiny v kombinaci s blokádou imunitního check-pointu. Informace o klinické studii: NCT01323517.

Imunologické skóre jako nový možný přístup ke klasifikaci melanomu

Mariaelena Capone, Gabriele Madonna, Noemi Sebastiao, Jean Bird, Fabrizio Di Ayala, Corrado Caraco, Gennaro Ciliberto, Bonnie LaFleur, Nicola Mozzillo, Gerardo Botti, Alisa Tubbs, Paolo Antonio Ascierto

Unit of Melanoma, Cancer Immunotherapy and Innovative Therapy, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Naples, Italy; Ventana Medical Systems, Tucson, AZ; Unit of Melanoma and Sarcoma Surgery – Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Naples, Italy; Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napoli, Italy; University of Arizona, Tucson, AZ; Department of Melanoma, Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Naples, Italy; Department of Pathology, Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napoli, Italy; Ventana Medical Systems, Phoenix, AZ; Istituto Nazionale Tumori Fondazione “G. Pascale”, Naples, Italy

Východiska: Imunitní buňky pronikající do mikroprostředí nádoru (tumor infiltrující lymfocyty, TIL) mohou buď omezit, nebo podpořit progresi nádoru. Rostoucí počet důkazů svědčí pro možnost prognostického využití počtu, typu a lokalizace TIL v primárních nádorech. Tato pozorování vedla k vývoji nových potenciálních systémů skórování založených na imunitním kontextu v tkáni používajících identifi kaci a vyšetření specifických populací lymfocytů. Zkoumali jsme potenciální prognostickou hodnotu CD3, CD8, CD20 a FoxP3 jako „imunologického skóre“ pacientů s melanomem, které by využívalo široce dostupnou, standardizovanou technologii.

Metody: Získali jsme vzorky lymfadenoektomií zpracovaných FFPE 34 pacientů s melanomem a celkem jsme analyzovali 150 lymfatických uzlin. Imunologické skóre jsme sestavili podle IHC exprese CD3, CD8, CD20 a FoxP3. Byly získány sériové tkáňové řezy tloušťky 3–4 mm pro barvení HE a barvení multiplexu všech markerů včetně nádorového markeru melanomu (S100). Tkáňové řezy byly obarveny pomocí nových protokolů multiplexového barvení na přístroji Benchmark ULTRA (VENTANA) a také sériovým barvením. Počet pozitivních buněk byl stanoven jejich spočítáním v 5 polích kolem nádoru a v 5 polích v nádoru při zvětšení X400. Exprese každého markeru a také kombinace markerů byla propojena s nejdůležitějšími klinickým informacemi pacientů a byly vypočteny korelace s klinickým výsledkem.

Výsledky: Ve všech jednotlivých případech bylo provedeno manuální počítání a regionální anotace (lokalizace). Výsledky všech pacientů byly shrnuty ve formě mediánu exprese ze všech odebraných uzlin a tyto hodnoty byly porovnány pro skupinu s relapsem a skupinu bez relapsu. Byly zjištěny statisticky významné rozdíly v poměru pole kolem nádoru/pole v nádoru jak pro CD3, tak pro CD8, a tento poměr obou proteinů byl vyšší pro pacienty bez relapsu než pacienty s relapsem. Trend daných rozdílů byl také patrný pro FoxP3 i CD20, ale vzhledem k omezené velikosti vzorků byla naše schopnost dospět k závěrům omezená. Následně jsme formulovali hypotézu vysokého/nízkého skóre rizika a plánujeme její validaci ve větší kohortě pacientů s melanomem.

Závěry: Naše výsledky ukazují, že panel CD3, CD8, CD20 a FoxP3 by mohl být v případě průkazu v dalších studiích přínosný jako prognostický marker u pacientů s vysoce rizikovým melanomem.

Zdroj: Journal of Clinical Oncology