MELANOM, KARCINOMY KŮŽE/MELANÓM, KARCINÓMY KOŽE

Melanom/Melanóm

Randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III (BREAK-3) srovnávající inhibitor kinázy BRAF dabrafenib (GSK2118436) a dacarbazin (DTIC) u pacientů s melanomem s mutovaným BRAFV600E

Axel Hauschild, Jean Jacques Grob, Lev V. Demidov, Thomas Jouary, Ralf Gutzmer, Michael Millward, Piotr Rutkowski, Christian U. Blank, Beloo Mirakhur, Mary E. Guckert, R. Suzanne Swann, Patricia Haney, Anne-Marie Martin, Danielle Ouellet, Kelly Grotzinger, Vicki L. Goodman, Paul B. Chapman

Universitaetsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel Schleswig-Holstein, Germany; Dermatology Department, University Hospital APHM, Marseille, France; N. N. Blokhin Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia; Skin Cancer Unit, Dermatology Department, Hôpital Saint André, Bordeaux, France; Department of Dermatology and Allergy, Skin Cancer Center, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Sir Charles Gairdner Hospital and University of Western Australia, Perth, Australia; Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland; Division of Medical Oncology, The Netherlands Cancer Institute–Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI–AVL), Amsterdam, Netherlands; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Dabrafenib, selektivní inhibitor BRAF, byl účinný a měl zvládnutelný profil bezpečnosti ve studiích fází I/II u pacientů s metastatickým melanomem (MM) s mutací BRAFV600E. Tato studie fáze III (NCT01227889) porovnávala přežití bez progrese (PFS) u pacientů s pokročilým MM léčeným buď dabrafenibem, nebo dacarbazinem (DTIC).

Metody: Pacienti s dosud neléčeným neresekovatelným melanomem s mutací BRAFV600E stadia III nebo IV byli randomizováni (3 : 1) a stratifikováni podle stadia pro léčbu dabrafenibem (150 mg p.o. 2× denně) nebo DTIC (1000 mg/m2, i.v., jednou za 3 týdny). Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS hodnocené zkoušejícím. Primární analýza PFS byla naplánována po výskytu 102 příhod. Pacienti v rameni DTIC směli po potvrzení progrese nezávislým posouzením (independent review, IR) přestoupit do druhého ramene. Sekundární výsledné ukazatele byly PFS podle IR, celkové přežití (OS), četnost odpovědí (response rate, RR), trvání odpovědi, bezpečnost a farmakokinetika.

Výsledky: Od února do září 2011 bylo v 93 centrech na celém světě zařazeno 250 nemocných. Celkem 187 pacientů bylo randomizováno pro léčbu dabrafenibem a 63 bylo léčeno DTIC. V době ukončení sběru dat 19. prosince 2011 bylo ve studii léčeno 141 pacientů (dabrafenib n = 127; DTIC n = 14), včetně 21/28 DTIC pacientů, kteří přestoupili do ramene dabrafenibu. Medián věku byl 52 let, 31 % nemocných mělo ECOG > 1, 66 % M1c, 33 % LDH > ULN. Demografické charakteristiky obou ramen byly dobře vyvážené. V době primární analýzy bylo pozorováno 118 příhod (77 dabrafenib a 41 DTIC). Poměr rizik (HR) pro PFS byl 0,30 (95% CI 0,18–0,53; p < 0,0001). Medián PFS byl 5,1 měsíce pro dabrafenib a 2,7 pro DTIC. Údaje o OS nebyly kompletní, bylo hlášeno 30 úmrtí. Potvrzená RR byla 53 % pro dabrafenib a 19 % pro DTIC. Přínos z hlediska PFS a RR byl pozorován ve všech hodnocených podskupinách. Časté nežádoucí příhody v rameni dabrafenibu byly hyperkeratóza (37 %), bolest hlavy (32 %), pyrexie (28 %), artralgie (27 %) a kožní papilomy (24 %). Vážné nežádoucí příhody (> 1 %) při léčbě dabrafenibem zahrnovaly pyrexii (4 %), skvamózní karcinomy (6 %) a nové primární melanomy (2 %).

Závěry: Dabrafenib vedl ve srovnání s DTIC k významnému prodloužení PFS, významně vyššímu ORR a měl přijatelný profil toxicity.

BREAK-MB: studie fáze II hodnotící celkovou četnost intrakraniálních odpovědí (OIRR) u pacientů s melanomem s pozitivní mutací BRAF V600E/k s metastázami do mozku léčených dabrafenibem (GSK2118436)

John M. Kirkwood, Georgina V. Long, Uwe Trefzer, Michael A. Davies, Paolo Antonio Ascierto, Paul B. Chapman, Igor Puzanov, Axel Hauschild, Caroline Robert, Richard Kefford, Vicki L. Goodman, Julie C. Switzky, R. Suzanne Swann, Anne-Marie Martin, Mary E. Guckert, Michael R. W. Streit, Dirk Schadendorf; University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA

Melanoma Institute Australia, Westmead Institute for Cancer Research and Westmead Hospital, The University of Sydney, Sydney, Australia; Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napoli, Italy; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Germany; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; University Hospital Essen, Essen, Germany

Východiska: Metastázy melanomu do mozku jsou spojeny se špatnou prognózou (medián přežití ≤ 4 měsíce), a je proto třeba hledat účinnější terapie. Dabrafenib je účinný perorální inhibitor mutovaného genu BRAF, u něhož byla ve studii fáze I prokázána klinická účinnost u pacientů s melanomem s mutací BRAF V600E/K a dosud neléčených pacientů s metastázami do mozku. To vedlo k zahájení studie fáze II (BREAK-MB).

Metody: Pro zařazení byli vhodní pacienti se stadiem IV s ≥ 1 intrakraniální metastázou (0,5–4 cm podle MR) bez předchozí terapie mozku (kohorta A), nebo s progresí po předchozí terapii mozku (kohorta B) s mutací V600E/K. Pacienti dostávali dabrafenib v dávce 150 mg 2× denně. Primárním výsledným ukazatelem byla celková četnost intrakraniálních odpovědí (overall intracranial response rate, OIRR) hodnocená zkoušejícím u pacientů s pozitivní mutací V600E.

Výsledky: Celkově bylo zařazeno 172 nemocných. Průběžná analýza 127 zařazených pacientů (populace pro hodnocení bezpečnosti) ukázala, že z těchto osob dosáhlo 41 (kohorta A n = 24; kohorta B n = 17) hodnocení po 8 týdnech. Četnost nepotvrzených OIRR v kohortě A byla 10/19 (53 %; 95% CI 28,9–75,6 %) u pacientů s V600E a 1/5 (20 %; 95% CI 0,5–71,6 %) u pacientů s V600K. V kohortě B byla četnost nepotvrzených OIRR 8/15 (53 %; 95% CI 26,6–78,7 %) u pacientů s V600E a 1/2 (50 %; 95% CI 1,3–98,7 %) u pacientů s V600K. Četnost nepotvrzených celkových odpovědí (overall response rate, ORR) v kohortě A byla 10/19 (53 %; 95% CI 28,9–75,6 %) u pacientů s V600E a 1/5 (20 %; 95% CI 0,5–71,6%) u pacientů s V600K. V kohortě B byla četnost nepotvrzených ORR 6/15 (40 %; 95% CI 16,3–67,7 %) u pacientů s V600E a 1/2 (50 %; 95% CI 1,3–98,7 %) u pacientů s V600K. V populaci hodnocení bezpečnosti nahlásilo 12/63 pacientů (19 %) v kohortě A závažnou nežádoucí příhodu (serious adverse event, SAE); 1 (2 %) byla fatální (krvácení do mozku). V kohortě B nahlásilo SAE 15/64 pacientů (25 %); 1 (2 %) SAE byla fatální (křeče). V kohortě A byl výskyt nežádoucích příhod nahlášen u 47 pacientů (75 %): 9 3. stupně (14 %) a 3 4. stupně (5 %). Nejčastější nežádoucí příhody byly bolest hlavy (21 %), hyperkeratóza a vyrážka (17 % obě dohromady). V kohortě B se nežádoucí příhody vyskytly u 47 pacientů (73 %): 12 bylo 3. stupně (19 %) a 3 byly 4. stupně (5 %). Nejčastější nežádoucí příhody byly únava a nausea (obě v 22 %) a pyrexie (17 %).

Závěry: Dabrafenib je vysoce účinný jak u pacientů s intrakraniálními metastázami, tak u pacientů s extrakraniálními metastázami při přiměřené toxicitě. Budou prezentovány finální výsledky.

Aktualizované výsledky celkového přežití (OS) v BRIM-3, randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze III srovnávající inhibitor BRAF vemurafenib s dacarbazinem (DTIC) u dosud neléčených pacientů s melanomem s mutací BRAFV600E

Paul B. Chapman, Axel Hauschild, Caroline Robert, James M. G. Larkin, John B. A. G. Haanen, Antoni Ribas, David Hogg, Omid Hamid, Paolo Antonio Ascierto, Alessandro Testori, Paul Lorigan, Reinhard Dummer, Jeffrey Alan Sosman, Claus Garbe, Michele Maio, Keith B. Nolop, Betty J Nelson, Andrew K. Joe, Keith T. Flaherty, Grant A. McArthur

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Universitaetsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel Schleswig-Holstein, Germany; Cancer Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; The Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Netherlands; The Jonsson Comprehensive Cancer Center at University of California, Los Angeles, CA; Department of Medical Oncology, Princess Margaret Hospital and University of Toronto, Toronto, ON, Canada; The Angeles Clinic and Research Institute, Santa Monica, CA; Unit of Medical Oncology and Innovative Therapy, Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napoli, Italy; European Institute of Oncology, Milan, Italy; University of Manchester, Manchester, United Kingdom; Department of Dermatology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; University of Tübingen, Tübingen, Germany; Medical Oncology and Immunotherapy, University Hospital of Siena, Siena, Italy; Plexxikon Inc., Berkeley, CA; Genentech, South San Francisco, CA; Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia

Východiska: V minulosti jsme popsali výsledky plánované předběžné analýzy OS studie BRIM-3 (50 % plánovaných 196 úmrtí požadovaných pro závěrečnou analýzu), kdy nezávislá Komise pro monitorování údajů o bezpečnosti (Data Safety Monitoring Board) doporučila publikaci výsledků, pro jednoznačnou účinnost (HR úmrtí 0,37 [95% CI 0,26–0,55]); p < 0,0001 a HR pro PFS 0,26 [95% CI 0,20–0,33]; p < 0,0001). Tato komise také doporučila, aby pacientům léčeným DTIC bylo umožněno přejít k léčbě vemurafenibem. Medián sledování pacientů léčených vemurafenibem byl 3,75 měsíce a bylo možno očekávat, že delší sledování umožní získat spolehlivější odhad mediánu OS. Aktualizované OS při mediánu sledování 6,2 měsíce a celkovém počtu 199 úmrtí zjistilo HR úmrtí 0,44 (95% CI 0,33–0,59) ve prospěch vemurafenibu, přičemž nebylo dosaženo mediánu OS pro vemurafenib. Uvádíme výsledky aktualizované analýzy OS provedené v listopadu 2011, kdy byl medián sledování při léčbě vemurafenibem ~10 měsíců.

Metody: Mezi lednem a prosincem 2010 bylo 675 pacientů s dosud neléčeným neresekovatelným melanomem stadia IIIC nebo IV s pozitivní mutací BRAFV600E (podle výsledků testu 4800 BRAF V600 Mutation Test, cobas®) randomizováno (1 : 1) k léčbě vemurafenibem (960 mg p.o. 2× denně) nebo DTIC (1 000 mg/m2 i.v. jednou za 3 týdny). Souběžné primární výsledné ukazatele byly OS a PFS. Údaje o OS pacientů léčených DTIC, kteří přestoupili k léčbě vemurafenibem, byly cenzorovány v době jejich přestupu.

Výsledky: Mediány délky sledování při terapii vem a DTIC byly 10,5 měsíce (rozpětí 0,4–18,1), resp. 8,4 měsíce (rozpětí < 0,1–18,3). Bylo pozorováno 334 úmrtí. Mediány četností OS při léčbě vemurafenibem a léčbě DTIC byly 13,2 měsíce (95% CI 12,0–15,0), resp. 9,6 měsíce (95% CI 7,9–11,8). Četnosti 12měsíčního OS byly 55 % pro vemurafenib a 43 % pro DTIC. HR úmrtí byl 0,62 (95% CI 0,49–0,77) ve prospěch vemurafenibu. K terapii vemurafenibem přestoupilo 81 léčených původně DTIC. Celkem 44 (13 %) pacientů léčených vemurafenibem a 65 (19 %) pacientů léčených DTIC dostávalo po progresi ipilimumab.

Závěry: Léčba vemurafenibem ve studii BRIM-3 je i při delším sledování nadále spojena s delším OS. Aktualizovaná analýza při odhadu mediánu sledování ~13 měsíců a při zahrnutí údajů o odpovědi bude provedena v dubnu 2012 a následně prezentována na setkání. Poznámka: Na kongresu ASCO pak byly prezentovány aktualizované výsledky analýzy studie BRIM-3 z února 2012, kdy byl medián délky sledování při léčbě vemurafenibem 12,5 měsíce a při léčbě DTIC 9,5 měsíce. Jakoukoli léčbu po skončení 1. linie mělo 149 (44 %) pacientů léčených v 1. linii DTIC a 122 (36 %) léčených vemurafenibem, k terapii vemurafenibem přestoupilo 83 pacientů původně léčených DITC (25 % cross-over) a ipilimumabem bylo následně léčeno 73 (22 %) pacientů z ramene s DTIC a 60 (18 %) pacientů z ramene s vemurafenibem. Medián přežití bez progrese (mPFS) dosažený v rameni s DTIC byl 1,6 měsíce a v rameni s vemurafenibem 6,9 měsíce (HR 0,38, 95% CI 0,32–0,46; p < 0,001). Medián celkového přežití (mOS) v celé populaci byl 10,3 měsíce v rameni s DTIC a 13,6 měsíce v rameni s vemurafenibem (HR 0,76; 95% CI 0,63–0,93; p < 0,01) a mOS v subpopulaci cenzurované o pacienty v rameni, kteří měli cross-over byl 9,7 měsíce v rameni s DTIC a 13,6 měsíce v rameni s vemurafenibem (HR 0,70; 95% CI 0,57–0,87; p < 0,001). Četnost objektivních odpovědí (ORR) byla 8,6 % v rameni s DTIC (1,2 % CR) a 57,0 % v rameni s vemurafenibem (5,6 % CR). Četnost 12měsíčního OS byl 56 % pro vemurafenib a 44 % pro DTIC.

Klinická účinnost a bezpečnost protilátky proti PD-1 (BMS-936558, MDX-1106) u pacientů s pokročilým melanomem (MEL)

F. Stephen Hodi, Mario Sznol, David F. McDermott, Richard D. Carvajal, Donald P. Lawrence, Suzanne Louise Topalian, Jon Wigginton, Dan McDonald, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Jeffrey Alan Sosman

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Yale Cancer Center, New Haven, CT; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN

Východiska: BMS-936558 je plně humanizovaná mAb, která blokuje koinhibiční receptor programované smrti (programmed death-1, PD-1) exprimovaný na aktivovaných T-buňkách. Tato studie popisuje aktivitu a bezpečnost BMS-936558 u pacientů s melanomem (MEL) po předchozí léčbě a klade důraz na důležitost dráhy PD-1/PD-L1 v terapii MEL.

Metody: BMS-936558 byl podáván i.v. jednou za 2 týdny pacientům s různými solidními nádory v dávkách 0,1 až 10 mg/kg v průběhu eskalace dávky a/nebo expanze kohorty. Pacienti dostali až 12 cyklů (4 dávky/cyklus) léčby, nebo byli léčeni do PD nebo CR. Klinická účinnost byla hodnocena podle RECIST 1.0.

Výsledky: Z 240 pacientů léčených od 1. července 2011 bylo 95 pacientů s MEL léčeno BMS-936558 v dávce 0,1 (n = 13), 0,3 (n = 17), 1 (n = 28), 3 (n = 17) nebo 10 mg/kg (n = 20). Stav výkonnosti podle ECOG byl 0/1/2 u 56/36/3 pacientů. Většina pacientů (60/95) byla předtím léčena imunoterapií (IT), primárně interferonem α nebo IL-2 (předchozí protilátky proti CTLA-4 byly vyloučeny). Předchozí terapie inhibitory B-raf byla zjištěna u 7/95 pacientů. Počet předchozích terapií byl 1 (n = 35), 2 (n = 34) nebo ≥ 3 (n = 26). Místa metastatického onemocnění byla: lymfatická uzlina (n = 60), játra (n = 32), plíce (n = 55) a kost (n = 10). Medián délky terapie byl 15 týdnů (max. 120 týdnů) a 40 pacientů je stále léčeno. Incidence souvisejících nežádoucích příhod 3.−4. stupně byla 19 % a tyto příhody zahrnovaly gastrointestinální (4 %), endokrinní (2 %) a hepatobiliární onemocnění (1 %). U pacientů s MEL nebylo pozorováno žádné úmrtí související s lékem. Klinická účinnost byla pozorována na všech úrovních dávky (tab.). Z 20 pacientů s OR v době uzamčení dat mělo 12 trvání OR ≥ 1 rok a 6 pacientů bylo stále léčeno ve studii s OR délky mezi 1,9 a 11,3 měsíce. OR byly pozorovány u pacientů s viscerálními nebo kostními metastázami. Několik pacientů mělo prolongované SD. Někteří měli trvající snížení celkové zátěže nádorem v přítomnosti nových lézí, a nebyli proto hodnoceni jako odpovídající.

Závěry: BMS-936558 byl spojen s trvajícím klinickým přínosem u pacientů s pokročilým MEL, včetně pacientů, kteří byli předtím léčeni IT. Probíhá další vývoj BMS-936558 u MEL.

Studie fáze III METRIC: účinnost trametinibu (T), účinného a selektivního inhibitoru MEK (MEKi), na přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) ve srovnání s chemoterapií (C) u pacientů s pokročilým nebo metastatickým melanomem (MM) s pozitivní mutací BRAFV600E/K

Caroline Robert, Keith T. Flaherty, Peter Hersey, Paul D. Nathan, Claus Garbe, Mohammed M. Milhem, Lev V. Demidov, Jessica C. Hassel, Piotr Rutkowski, Peter Mohr, Reinhard Dummer, Uwe Trefzer, James M. G. Larkin, Jochen Utikal, Michelle Casey, Laurie Jill Sherman, Wendy A. Crist, Frank S. Wu, Kiran Patel, Dirk Schadendorf

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Melanoma Institute Australia and The University of Sydney, Sydney, Australia; Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex, United Kingdom; University Hospital Tuebingen, Tübingen, Germany; Department of Internal Medicine, University of Iowa Hospital and Clinics, Iowa City, IA; N. N. Blokhin Cancer. Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia; Department of Dermatology, National Center for Tumor Diseases, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland; Elbeklinikum Buxtehude, Buxtehude, Germany; Department of Dermatology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany; The Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; Skin Cancer Unit, German Cancer Research Center, Heidelberg and Department of Dermatology, Venereology and Allergology, University Medical Center Mannheim, Ruprecht-Karl University of Heidelberg, Mannheim, Germany; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; Department of Dermatology, University Hospital Essen, Essen, Germany

Východiska: Dacarbazin (D) a paclitaxel (P) mají u pacientů s metastatickým melanomem (MM) jen omezený účinek. V problematice léčby MM došlo k zásadní změně po schválení vemurafenibu a ipilimumabu v r. 2011, zůstává však otevřená otázka sekundárních malignit nebo jiných toxických účinků. Trametinib (T) je reverzibilní, vysoce selektivní alosterický inhibitor aktivace a kinázové aktivity MEK1/2. Ve studii fáze II (NCT01037127) měli pacienti s MM s mutací BRAFV600E medián PFS 5,3 měs. Tato studie fáze III (NCT01245062) byla provedena u pacientů s pokročilým nebo MM s mutací BRAFV600E/K.

Metody: Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k T (2 mg 2× denně) nebo C (D nebo P). Pacienti byli stratifikováni podle vstupní koncentrace LDH a předchozí C; pacienti v rameni C měli dovoleno přejít při potvrzení PD k léčbě T. Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS pacientů s MM s pozitivní mutací BRAFV600E a bez předchozích metastáz do mozku; sekundární výsledné ukazatele byly OS, ORR a bezpečnost v primární populaci a ITT. PFS a OS byly porovnány pomocí stratifikovaného log-rank testu. Studie byla uspořádána tak, aby měla ≥ 99% sílu při jednostranném α = 0,025 k prokázání snížení rizika PD nebo úmrtí u pacientů léčených T vs. C o 57 %.

Výsledky: Mezi prosincem 2010 a červencem 2011 bylo randomizováno 322 pacientů k T (n = 214) nebo C (n = 108); 273 pacientů mělo pozitivní mutaci BRAFV600E a neměli předchozí metastázy do mozku. HR pro PFS pro primární populaci podle zkoušejícího bylo 0,44 (95% CI 0,31–0,64; p < 0,0001) ve prospěch T, při mediánech PFS 4,8 měsíce vs. 1,4 měsíce pro C. Prodloužení PFS ve prospěch T bylo pozorováno v populaci ITT; toto zjištění potvrdilo nezávislé posouzení. Četnost potvrzených ORR byla 24 % pro T a 7 % pro C. HR pro průběžné OS bylo 0,53 (95% CI 0,30–0,94; p = 0,0181) ve prospěch T v primární populaci. Prodloužení OS bylo shodné v populaci ITT, přestože 51 pacientů přestoupilo z C k T. Nejčastější nežádoucí příhody ve skupině T byly kožní vyrážka, průjem, otok, hypertenze a únava. Byly pozorovány známé účinky skupiny MEKi, např. chorioretinopatie (< 1 %) a snížení ejekční frakce (7 %). Nežádoucí příhody 3. stupně v rameni T byly hypertenze (12 %) a vyrážka (7 %).

Závěry: T v je první zástupce skupiny MEKi spojený s významným prodloužením PFS a OS ve srovnání s C u pacientů s MM mutací BRAFV600E/K.

Aktualizované výsledky účinnosti a bezpečnosti studie fáze I/II perorálního inhibitoru BRAF dabrafenibu (GSK2118436) v kombinaci s perorálním inhibitorem MEK 1/2 trametinibem (GSK1120212) u pacientů s metastatickým melanomem dosud neléčeným BRAFi

Jeffrey S. Weber, Keith T. Flaherty, Jeffrey R. Infante, Gerald Steven Falchook, Richard Kefford, Adil Daud, Omid Hamid, Rene Gonzalez, Ragini Reiney Kudchadkar, Donald P. Lawrence, Howard A. Burris, Georgina V. Long, Alain Patrick Algazi, Karl D Lewis, Kevin B. Kim, Igor Puzanov, Peng Sun, Shonda M Little, Kiran Patel, Jeffrey Alan Sosman

Comprehensive Melanoma Research Center, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Program), University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Melanoma Institute Australia, Westmead Institute for Cancer Research and Westmead Hospital, The University of Sydney, Sydney, Australia; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Department of Medical Oncology, The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; Department of Medicine, University of Colorado, Aurora, CO; Comprehensive Melanoma Research Center, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; Department of Medicine, University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; Department of Melanoma Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Department of Hematology and Oncology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA

Východiska: V preklinických modelech byla prokázána zvýšená účinnost kombinace BRAFi/MEKi proti nádorovým buňkám s mutací BRAF ve srovnání s jedním z obou léků v monoterapii, dále odložený vznik rezistence na BRAFi a léčení působilo preventivně proti proliferujícím kožním lézím souvisejícím s BRAFi. U pacientů se solidními nádory s mutací V600 BRAF byla provedena studie hodnotící kombinaci dabrafenib/trametinib složená ze 3 částí. Průběžná analýza z této studie již byla popsána (Infante, ASCO 2011); nyní jsou prezentovány aktualizované výsledky bezpečnosti a účinnosti.

Metody: Do části 2 bylo zařazeno 125 pacientů se solidními nádory s mutací V600 BRAF, mezi nimi 77 pacientů s melanomem bez předchozí terapie BRAFi, a s měřitelným onemocněním podle RECIST 1.1. Pacienti byli léčeni na 4 úrovních zvyšování dávky kombinace dabrafenib/trametinib (mg 2× denně/mg denně): 75/1, 150/1, 150/1,5, 150/2. Uvádíme demografické údaje a údaje o bezpečnosti 77 pacientů s melanomem bez předchozí terapie BRAFi a výsledky bezpečnosti všech 125 pacientů z části 2.

Výsledky: Celkem 77 pacientů s melanomem mělo medián věku 52 let, 61 % bylo mužů, 57 % mělo PS dle ECOG 0, 91 % V600E, 65 % stadium M1c, 26 % dřívější metastázy do mozku a 52 % LDH > ULN. Četnost potvrzených ORR byla 56 % (95% CI 44,1−67,2 %) při 4 CR, 39 PR, 29 SD a 3 PD. Četnost potvrzených odpovědí pro jednotlivé úrovně dávky byla 67 % (n = 6), 64 % (n = 22), 48 % (n = 25), resp. 54 % (n = 24). Medián PFS (měsíce) pro jednotlivé úrovně dávky byl: 8,7, 8,3, resp. 5,5; PFS není dokončeno pro dávku 150/2. Celkové PFS bylo 7,4 (95% CI 5,5−9,2). U 125 pacientů se vyskytly 2 nežádoucí příhody 5. stupně, pneumonie a hyponatrémie. Nejčastější nežádoucí příhody 3./4. stupně byly pyrexie (n = 6, 5 %), únava (n = 6, 5 %) a dehydratace (n = 6, 5 %). Kožní toxicita ≥ 2. stupně se vyskytla u 17 (14 %) pacientů. Kožní skvamózní karcinom se vyskytl u 3 (2 %) pacientů a aktinická keratóza u 2 (2 %).

Závěry: Kombinace dabrafenib/trametinib má přijatelný profil toxicity, při nižší incidenci kožní vyrážky související s MEKi a hyperproliferativních kožních lézí indukovaných BRAFi než při použití samotných léků. Klinická účinnost kombinace dabrafenib/trametinib pozorovaná u pacientů s metastatickým melanomem s mutací V600 BRAF je slibná a bude dále zkoumána ve studii fáze III.

Multicentrická studie fáze II ipilimumabu v kombinaci s fotemustinem u pacientů s metastatickým melanomem: studie Italian Network for Tumor Biotherapy (NIBIT)-M1

Anna Maria Di Giacomo, Paolo Antonio Ascierto, Lorenzo Pilla, Ruggero Ridolfi , Mario Santinami, Alessandro Testori, Paola Queirolo, Ester Simeone, Massimo Guidoboni, Michele Del Vecchio, Pier Francesco Ferrucci, Antonella Marasco, Ester Fonsatti, Diego Annesi, Diana Giannarelli, Giorgio Parmiani, Michele Maio

Medical Oncology and Immunotherapy, University Hospital of Siena, Siena, Italy; Unit of Medical Oncology and Innovative Therapy, Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napoli, Italy; Molecular Oncology, San Raffaele Scientific and University Institute, Milan, Italy; Immuntherapy Unit, IRST, Meldola, Italy; Fondazione Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy; European Institute of Oncology, Milan, Italy; National Institute for Cancer Research, Genoa, Italy; Istituto Nazionale Tumori Pascale, Naple, Italy; Immunotherapy Unit, IRST, Meldola, Italy; Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy; National Cancer Research Institute, Genoa, Italy; University Hospital of Siena, Siena, Italy; Regina Elena National Cancer Institute, Rome, Italy; Molecular Oncology, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

Východiska: Ipilimumab, protilátka proti antigenu 4 spojenému s cytotoxickými T-lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4), zlepšuje přežití u pacientů s metastatickým melanomem (MM), pozorované objektivní odpovědi nádoru však zatím nebyly uspokojivé. Cílem studie NIBIT-M1 je posoudit účinnost a bezpečnost kombinace ipilimumab plus fotemustin (FTM), cytotoxický lék s alkylačním účinkem, u pacientů s MM.

Metody: Vhodní pacienti s metastázami do mozku nebo bez těchto metastáz dostali indukční terapii ipilimumabu v dávce 10 mg/kg jednou za 3 týdny v celkem čtyřech dávkách a FTM v dávce 100 mg/m2 1× týdně po 3 týdny. Udržovací terapie ipilimumabu byla aplikována od 24. týdne 1× za 12 týdnů a FTM od 9. týdne 1× za 3 týdny. Primárním cílem byla četnost kontroly onemocnění související s imunitou (immune-related disease control rate, irDCR) pacientů s kompletní odpovědí (complete response, CR), částečnou odpovědí (partial response, PR) nebo stabilním onemocněním (stable disease, SD), jejichž dosažení bylo stanoveno podle kritérií ir odpovědi. Sekundární cíle studie byly četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) souvisejících s ir, trvání odpovědi (duration of response, DOR) a přežití bez progrese (progression-free survival, PFS); celkové přežití (overall survival, OS) a bezpečnost. Vyšetření nádoru bylo provedeno jednou za 8 týdnů od 12. týdne a od 36. týdne 1× za 12 týdnů.

Výsledky: Z 86 pacientů s neresekovatelným MM stadia III (n = 3) nebo stadia IV (n = 83) léčených v 7 centrech studie NIBIT bylo 42 bez předchozí léčby, 44 mělo progresi po léčbě první linie a 20 mělo asymptomatické mozkové metastázy. V prosinci 2011 byla irDCR 46,5 % (40/86; 95% CI 35,7–57,6%); irORR byla 29,1 % (95% CI 19,8–39,8 %; 5 CR a 20 PR) a při mediánu sledování 8,3 měsíce byl medián irPFS 5,3 měsíce (95% CI 3,5–7,1). Jednoletá četnost OS byla 51,8 % (95% CI 37,5–66,1 %); medián OS zatím nebyl dosažen. Z celého počtu pacientů dokončilo indukci ipilimumabem 58,1 % a indukci FTM 87 % pacientů. Nejčastější nežádoucí příhody 3./4. stupně související s lékem (hlášené celkem u 54,6 % pacientů) byly myelotoxicita (43,5 %), zvýšení ALT/AST (14,1/10,6 %), gastrointestinální (4,7 %) a kožní nežádoucí příhody (2,3 %). Nežádoucí příhody byly obecně zvládnutelné a reverzibilní při postupu podle protokolu.

Závěry: Studie dosáhla primárního cíle, kterým bylo dosažení kontroly onemocnění u 46,5 % pacientů. Kombinace ipilimumabu plus FTM je bezpečná; irDCR, jednoletá četnost OS a medián irPFS jsou dostatečné důvody pro další výzkum těchto léků u pacientů s MM.

Studie NIBIT-M1: aktivita kombinace ipilimumab plus fotemustin u pacientů s melanomem a mozkovými metastázami

Michele Maio, Alessandro Testori, Paolo Antonio Ascierto, Ruggero Ridolfi , Mario Santinami, Lorenzo Pilla, Paola Queirolo, Marco Grosso, Ester Simeone, Stefania Vittoria, Luisa Nicoletti, Licia Rivoltini, Pier Francesco Ferrucci, Giorgio Parmiani, Anna Maria Di Giacomo; Medical Oncology and Immunotherapy, University Hospital of Siena, Siena, Italy

European Institute of Oncology, Milan, Italy; Unit of Medical Oncology and Innovative Therapy, Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale, Napoli, Italy; Immuntherapy Unit, IRST, Meldola, Italy; Fondazione Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy; Molecular Oncology, San Raffaele Scientific and University Institute, Milan, Italy; National Institute for Cancer Research, Genoa, Italy; Istituto Nazionale Tumori Pascale, Naple, Italy; IRST, Meldola, Italy; National Cancer Institute, Milan, Italy; Molecular Oncology, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

Východiska: Pacienti s metastatickým melanomem (MM) jsou často postiženi metastázami do mozku, které jsou rezistentní na léčbu. Ta spočívá v podávání fotemustinu (FTM), který prostupuje hematoencefalickou bariérou. Ipilimumab byl účinný u pacientů s MM a asymptomatickými metastázami do mozku (Heller et al. ASCO 2011; abstrakt 8581). V studii fáze II NIBIT-M1 byli pacienti s MM s asymptomatickými metastázami do mozku vhodní pro léčbu kombinací ipilimumab plus FTM. Uvádíme výsledky u této podskupiny pacientů.

Metody: Vhodní pacienti dostávali indukční terapii tvořenou ipilimumabem v dávce 10 mg/kg jednou za 3 týdny × 4 a FTM v dávce 100 mg/m2 jednou týdně 3 týdny, s následným podáváním ipilimumabu 1× za 12 týdnů od 24. týdne a FTM 1× za 3 týdny od 9. týdne. Primárním cílem byla četnost kontroly onemocnění související s imunitou (immune-related [ir] disease control rate, irDCR: kompletní/částečná odpověď (CR/PR) nebo stabilní onemocnění [SD] podle kritérií ir odpovědi). Sekundární cíle studie byly ir četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) a přežití bez progrese (progression-free survival (PFS); celkové přežití (overall survival, OS) a bezpečnost. Vyšetření nádoru bylo prováděno 1× za 8 týdnů od 12. týdne do 36. týdne a poté 1× 12 týdnů.

Výsledky: Z 86 zařazených pacientů mělo 20 metastázy do mozku. Z těchto mělo 7 radioterapii celého mozku (n = 4) nebo radiochirurgii (n = 3). V prosinci 2011 byla irDCR 50 % (10/20; 95% CI 27,2–72,8 %) při irORR 40 % (95% CI 19,1–63,9%: 2 CR a 6 PR). Pacienti s irDC měli také stabilitu/redukci (n = 5) nebo vymizení (n = 5) metastáz do mozku. Z pacientů s progresí onemocnění měli všichni až na jednoho progresi v mozku. Při mediánu sledování 8,3 měsíce (rozpětí 0,4–16,9) byl medián irPFS 4,6 měsíce (95% CI 0,7–12,3). Jednoletá četnost OS byla 52,9 % (95% CI 26,6–79,2); medián OS nebyl dosažen. Indukce ipilimumabu a FTM byla dokončena u 55 %, resp. 85 % pacientů. Nežádoucí příhody 3./4. stupně související s lékem se vyskytly u 60 % pacientů; nejčastější byly myelotoxicita (50 %), zvýšení ALT/AST (5 %) a gastrointestinální nežádoucí příhody (5 %). Nežádoucí příhody byly obecně zvládnutelné a reverzibilní při postupu podle protokolu. Nežádoucí příhody v CNS všech stupňů (tj. hemoragie, bolest hlavy a křeče) se vyskytly u 25 % pacientů (3./4. stupně u 2 pacientů) a byly považovány za způsobené progresí onemocnění.

Závěry: Kombinace ipilimumab plus FTM je nezávisle na předchozí léčbě účinná a bezpečná u pacientů s MM a metastázami do mozku a bude dále hodnocena ve studii NIBIT-M2 fáze III.

Absolutní počet lymfocytů jako biomarker u pacientů s melanomem léčených komerčně dostupnou dávkou ipilimumabu (3 mg/kg)

Michael Andrew Postow, Jianda Yuan, Katherine Panageas, Kita Bogatch, Margaret Callahan, Michael Cheng, Sebastian Edoardo Artur Schroeder, Ryan F. Kendle, James J. Harding, Mark Andrew Dickson, Sandra P. D‘Angelo, Richard D. Carvajal, Gary K. Schwartz, Jedd D. Wolchok

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Ronald Reagan UCLA Medical Center, New York, NY; University Hospitals of Geneva, Geneva, Switzerland; UC Davis Medical Center, New York, NY

Východiska: Ipilimumab vedl k prodloužení celkového přežití (OS) ve 2 studiích fáze III. Klinický přínos byl pozorován pouze u ~30 % pacientů a není jasné, jaké faktory určují přínos u konkrétních pacientů. Již dříve jsme popsali, že u pacientů léčených ipilimumabem v dávce 10 mg/kg byl absolutní počet lymfocytů (absolute lymphocyte count, ALC) ≥ 1000/μl před 3. dávkou (7. týden) spojen s prodloužením OS. Vzhledem k tomu, že průměrné zvýšení ALC v průběhu léčení ipilimumabem koreluje s dávkou, zkoumali jsme, zda je ALC spojen také s prodloužením OS při dávce 3 mg/kg, což je komerčně dostupná dávka schválená FDA.

Metody: V analýze schválené etickou komisí (IRB) jsme hodnotili přelomové výsledky o přežití 137 pacientů léčených dávkou 3 mg/kg ipilimumabu v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Celkem 67 pacientů bylo léčeno podle protokolu tzv. užití ze soucitu (expanded access protocol; CA 184-045). Celkem 70 pacientů bylo léčeno postupem schváleným FDA (komerčním ipilimumabem) podáním 4 standardních indukčních dávek. Tyto 2 skupiny byly analyzovány odděleně, protože někteří pacienti léčení podle CA 184-045 dostávali snížený indukční ipilimumab. ALC byl stanoven při první dávce ipilimumabu (vstupní, 1. týden) a při následujících dávkách (4., 7. a 10. týden).

Výsledky: Pacienti léčení dávkou 3 mg/kg podle CA 184-045 při hodnotě ALC ≥ 1 000/μl v 7. týdnu (před 3. dávkou) měli významně delší OS než pacienti s ALC v 7. týdnu < 1000/μl (medián OS: nedosažen vs. 4,24 měsíce; p < 0,001). Tento rozdíl v OS byl pozorován také u pacientů léčených komerčním ipilimumabem (medián OS: nedosažen vs. 4,44 měsíce; p < 0,01). Tento rozdíl zůstal významný i při analýze v mnohorozměrném modelu korigujícím na vliv skóre performance podle Karnofského, LDH, stadia M a počet předchozích terapií u pacientů ve skupině CA 184-045 a skupině komerčního ipilimumabu (p = 0,01, resp. p = 0,05). Vstupní ALC ≥1000/μl byl spojen s prodloužením OS (p = 0,02) u pacientů ve skupině komerčního ipilimumabu, i když bylo dosaženo jen omezeného sledování.

Závěry: Při dávce ipilimumabu schválené FDA, tj. 3 mg/kg, zůstal ALC v 7. týdnu ve vztahu významného spojení s delším OS. Naše předběžné výsledky prodlouženého OS pacientů léčených komerčním ipilimumabem se vstupním ALC ≥ 1 000/μl před léčbou si jistě zaslouží potvrzení při delším sledování v rámci prospektivní validace. Vstupní ALC nebo ALC v průběhu léčení by mohl být markerem celkové prognózy nezávisle na terapii.

Skúsenosti jedného centra s ipilimumabom u pacientov s predliečeným pokročilým melanómom

Sofie Wilgenhof, Amelie Clementine Seghers, Stephanie Du Four, Danielle Lienard, Isabelle Salmon, Veronique Del Marmol, Bart Neyns

UZ Brussel, Brussels, Belgium; Erasmus ULB, Brussels, Belgium; Erasme University Hospital, Brussels, Belgium

Východiská: Ipilimumab (IPI) je mAb blokujúca CTLA-4 so stanovenou aktivitou u pacientov s pokročilým melanómom.

Metódy: Obzervačná štúdia o výsledkoch pacientov s pokročilým melanómom liečených IPI v programe rozšírenej dostupnosti (expanded access program, EAP) v jednom centre.

Výsledky: Päťdesiat pacientov začalo s IPI (3 mg/kg raz za 3 týždne × 4, s možnosťou reindukcie po PFS > 24 týždňoch). Vstupné charakteristiky: 28 M/22 Ž, medián 50 rokov, štádium: 1× IV-M1a, 2× -M1b, 47× -M1c; 44 pa cientov kožný melanóm, 2× slizničný melanóm a 4× melanóm z neznámeho miesta; WHO-PS 0/1/2: 17–, 25–, 8 pacientov; LDH > horný limit normy (upper limit of normal, ULN) 33 pacientov; CRP > ULN 29 pacientov; ALC < 1 000/mm³ 15 pacientov; všetci pacienti boli predliečení dakarbazínom a 16 pacienti pre mozgové metastázy. Tridsať jeden pacientov ukončilo IPI-indukciu; 8/11 pacientov, ktorým bola ponúknutá reindukcia, ukončilo plánované 4 podania (liečba pokračuje u 1 pacienta). Najčastejšie nežiaduce udalosti súvisiace s imunitou (immune-related adverse events, irAE) boli všeobecne mierne/reverzibilné; CTCAE 3. stupňa irAE: hnačka/kolitída (3), hepatitída (1), hypofyzitída (1), pankreatitída (1) a syndróm Guillain- Barrého (1); žiadne stupeň 4/5 irAE. BORR podľa mWHO- kritérií: 1 CR, 3 PR a 4 SD (miera kontroly ochorenia [disease control rate, DCR]: 16%). BORR podľa kritérií odpovede súvisiacich s imunitou (immune-related response criteria, irRC): ďalšie 2 PR a 3 SD (DCR: 26%). U 5/10 hodnotiteľných pacientov bol po reindukcii dosiahnutý podobný alebo menší celkový objem nádoru. Dvaja pacienti, ktorí mali irAE stupňa 3 počas indukcie, už túto istú irAE nemali pri reindukcii. Po mediáne sledovania 18 mesiacov (rozsah 7,5–19,3) 32 pacientov zomrelo. Šesť- a 12-mesačné OS bolo v 53 % (95% CI 40–67) a 45 % (95% CI 31–59) v danom poradí. Kontrola ochorenia s IPI sa zachovala u 8 pacientov (z ktorých 4 dostali reindukciu) pri mediáne sledovania 17 mesiacov (rozsah 12–17). Zvýšené CRP (> 5× ULN) bola jediná nezávislá vstupná premenná (HR 0,10; 95% CI 0,04–0,25; p = 0,001). ALC < 800/mm³ v 7. týždni a kontrola ochorenia podľa irRC post-indukčne signifikantne korelovali s OS.

Závery: Táto skúsenosť jedného centra s IPI v EAP u pacientov s pokročilým predliečeným melanómom je porovnateľná s výsledkami prospektívnych štúdií. Reindukčná liečba sa zdá dôležitá pre dlhodobú kontrolu ochorenia u odpovedajúcich pacientov. Vstupné CRP a ALC v 7. týždni ako prognostické a/alebo prediktívne (náhradné) markery vyžadujú ďalšie zhodnotenie.

Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology