Medicína v běhu času... Co je za posledních pět let nového v gastroenterologii

SOUHRN

V posledních pěti letech došlo v oboru gastroenterologie k řadě významných změn. Změnil se pohled na diagnostiku prekancerózních lézí v trávicím traktu a rozšířily se možnosti endoskopické terapie. Endoskopická terapie se svým kurativním potenciálem, nízkou morbiditou a téměř nulovou mortalitou se zařadila na přední místa terapeutických algoritmů. V léčbě nespecifických střevních zánětů došlo k vývoji nových biologických léčiv, fungujících na jiném principu, než je inaktivace tumor nekrotizujícího faktoru. Současně se zlepšila dostupnost biologických léčiv zavedením biosimilárních přípravků. Velký posun je zaznamenán v pochopení mikrobiomu, zejména jeho komplexního působení na trávicí trakt.

Klíčová slova: chromoendoskopie, endoskopická submukózní disekce, endoskopická transmurální resekce, biologická léčba, biosimilární přípravky, mikrobiom

SUMMARY

In the last five years many significant changes have been made in the gastroenterology. The view to diagnostic procedure of precancerous lesions in the gastrointestinal tract has changed and the possibilities of endoscopic therapy have been expanded. Endoscopic therapy with its curative potential, low morbidity, and almost null mortality has reached the first place in therapeutic algorithms. In the treatment of inflammatory bowel diseases, new biological drugs have been developed, working on a different principle than inactivating tumor necrosis factor. At the same time, the availability of biological preparations has increased by the introduction of biosimilar products. A major development is noted in the understanding of microbiome, especially in its complex action on the digestive tract.

Key words: chromoendoscopy, endoscopic submucosal dissection, endoscopic full‑thickness resection, biologic therapy, biosimilars, microbiome

ÚVOD

Obor gastroenterologie, tak jako i jiné obory vnitřního lékařství, prošel za posledních pět let mnohými změnami. Technický pokrok v endoskopických metodách umožnil nejen časnou diagnostiku, ale také kurativní léčbu časných neoplazií trávicího traktu. Existence nových endoskopických modalit, jakými jsou zvětšovací endoskopie a HR (high resolution) endoskopie, umožnila lepší predikci histologie neoplastických lézí na základě endoskopického zobrazení bez nutnosti biopsie. Pokročilé endoskopické zobrazení umožnilo zavedení endoskopických klasifikací, jejichž cílem bylo odlišit časné neoplazie (vhodné k endoskopické léčbě) od pokročilých neoplazií s invazivním růstem (nevhodných k endoskopické terapii). V roce 2013 byla po konsenzu mezinárodních odborníků uvedena do klinické praxe nová endoskopická klasifikace kolorektálních neoplazií, tzv. NICE klasifikace (NBI International Colorectal Endoscopic).¹

V roce 2015 byla publikována evropská guidelines (European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE) týkající se používání nové terapeutické endoskopické metody – tzv. endoskopické submukózní disekce (ESD), jejíž pomocí lze endoskopicky odstranit i léze větší než 20 mm v jednom celku, tzv. en bloc resekcí.² V současnosti se s velkým zájmem sleduje nová endoskopická technika – endoskopická transmurální resekce (tzv. full‑thickness resection, FTR), jež umožňuje resekci celé stěny trávicího traktu s iatrogenní perforací, která je ihned uzavřena speciálním cirkulárním klipem (tzv. OVESCO klip – over the scope clip).

Další novinky během posledních pěti let můžeme sledovat v léčbě nespecifických střevních zánětů (inflammatory bowel disease, IBD). Došlo k vypršení patentu originálních anti‑TNF (tumor nekrotizující faktor) léků a na trh vstoupily biosimilární přípravky, které svojí cenou zvyšují dostupnost biologické terapie u pacientů s IBD. Kromě toho byly vyvinuty dva nové přípravky, jež nepůsobí mechanismem inaktivace TNF. Jsou řazeny mezi biologické léky druhé generace a patří mezi ně vedolizumab a ustekinumab.

V posledních letech stoupá význam mikrobiomu ve vztahu k některým onemocněním. Ukazuje se, že jeho ovlivnění by mohlo v budoucnosti vést k efektivní terapii a prevenci chronických gastrointestinálních onemocnění včetně kolorektálního karcinomu.

ČASNÁ ENDOSKOPICKÁ DIAGNOSTIKA

Významným mezníkem ve vývoji endoskopických metod bylo zavedení zvětšovacích a high‑resolution (HR) endoskopů (> 850 000 pixelů), které v kombinaci s chromoendoskopií výrazně přispěly k lepší detekci a tím k časné diagnostice neoplazií trávicího traktu. Rozvojem techniky došlo k výrobě endoskopů se zabudovaným tlačítkem, jehož pomocí lze filtrovat světlo o určitých vlnových délkách a zvýraznit tak povrchové struktury patologické tkáně, např. patologickou vaskularizaci nebo nepravidelné uspořádání krypt sliznice. Tato technika se nazývá virtuální chromoendoskopie a její výhodou je dosažení optického kontrastu bez nutnosti lokální aplikace barviv (např. metylenová modř nebo kongo červeň) a bez časové náročnosti. Nejrozšířenější virtuální chromoendoskopií je NBI (narrow band imaging), využívající rozptylu filtrovaného světla o dvou vlnových délkách – modré (390–445 nm) a zelené (530–550 nm) – a jejich absorpci hemoglobinem vedoucí ke zvýraznění cév a struktury sliznice.³ Na základě této techniky byla v roce 2013 založena NBI International Colorectal Endoscopic (NICE) klasifikace.¹ Cílem této klasifikace bylo vytvořit jednoduché, široce akceptovatelné hodnocení pro léze v tlustém střevě, které by odlišilo hyperplastické polypy od adenomů a umožnilo predikovat výskyt časného karcinomu. Polypy jsou na základě barvy, cévní a slizniční struktury rozděleny do jednoho ze tří histologických typů (obr. 1). Pomocí této klasifikace lze predikovat biologické vlastnosti dané neoplazie a zvolit správný algoritmus léčby. Například v případě typu NICE 3 je neoplazie nevhodná k endoskopickému odstranění a provádíme pouze biopsie k histologické verifikaci a následné chirurgické terapii. Naopak u NICE 1 a NICE 2 se místo biopsie doporučuje odstranění léze endoskopicky, ideálně v jednom celku (tzv. en bloc resekce). Případné biopsie u NICE 1 a NICE 2 by mohly vést k jizvení neoplastické tkáně a posléze k obtížnému endoskopickému odstranění.

Použití HR endoskopů s virtuální chromoendoskopií je také doporučováno v dispenzarizaci u pacientů s Barrettovým jícnem (BJ). Podle konsenzu z roku 2012 není používání standardních endoskopů pro sledování BJ bez vysokého rozlišení v současnosti doporučováno.⁴

POKROKY V ENDOSKOPICKÉ TERAPII

Rozvoj metod terapeutické digestivní endoskopie změnil přístup k léčbě prekanceróz a časných karcinomů trávicí trubice. Ve správně indikovaných případech a při kvalitním technickém provedení jsou výsledky stejné, nebo dokonce lepší než u klasického chirurgického přístupu.

V roce 2015 byla publikována doporučení ESGE2 upravující postavení nové endoskopické techniky – endoskopické submukózní disekce (ESD) – v terapeutickém algoritmu neoplazií trávicího ústrojí (obr. 2).

Technika ESD patří k nejobtížnějším endoskopickým výkonům současné terapeutické digestivní endoskopie, jeho délka může dosáhnout 2–3 hodin. Podstatou ESD je možnost snesení lézí o velikosti 20 mm a více v jednom celku („en bloc“), což nám zaručuje přesné hodnocení kompletnosti resekce a histopatologický staging nádoru (grading, hloubka invaze karcinomu, přítomnost lymfatické a vaskulární invaze). Současně je ESD spojena s minimálním rizikem lokální reziduální neoplazie, která je pozorována u klasické endoskopické mukozální resekce ve 20 % případů.⁵

Podle ESGE doporučení má ESD zásadní postavení v léčbě časného spinocelulárního karcinomu jícnu a časného karcinomu žaludku. Je to z důvodu vyšší frekvence „en bloc resekce“, která je u těchto lézí esenciální. Naproti tomu s ESD lézí v terénu Barrettova jícnu nejsou dostatečné zkušenosti a ESGE doporučuje jako zlatý standard u těchto lézí klasickou endoskopickou mukozální resekci (EMR). Je to zejména z důvodu vysoké účinnosti a bezpečnosti EMR, jež převažují nad rizikem komplikací ESD. Obdobně je postupováno v terapii lézí duodena a dalších části tenkého střeva, kde není doporučeno provádění ESD kvůli vysokému riziku perforace. V oblasti tračníku je nejčastěji využívána metoda EMR, která vykazuje vysokou účinnost a bezpečnost. Proto ESGE doporučuje použití ESD pouze u lézí o velikosti nad 20 mm, kde je vysoká pravděpodobnost malignity, která je určena dle morfologického vzhledu léze (virtuální chromodiagnostika). V rektu jsou kritéria k indikaci ESD rozšířena na všechny léze o velikosti nad 20 mm, vzhledem k relativní bezpečnosti výkonu v tomto terénu (silnější stěna konečníku, nižší riziko perforace).

Novinkou v endoskopické terapii je zavedení tzv. endoskopické transmurální resekce (obr. 3, 4).⁶ Výhodou FTR je bezpečné odstranění léze i s celou šířkou stěny trávicího traktu a tím vyšší radikalita výkonu, která může zabránit nutnosti operačního výkonu. Díky nasazení speciálního kovového klipu (OVESCO klip) před vlastním odříznutím tkáně nedochází k volné perforaci stěny trávicí trubice. K provedení metody FTR se používá speciální nástavec umístěný na konec běžného endoskopu. Mezi hlavní indikace této techniky patří subepiteliální tumory vyrůstající z muscularis propria, karcinomy T1 nebo lokální reziduální neoplazie, které nelze bezpečně odstranit konvenční endoskopickou resekcí. S touto technikou resekce jsou zatím malé zkušenosti celosvětově a bude jistě zajímavé sledovat její efekt do budoucnosti.

NOVÁ BIOLOGICKÁ LÉČBA IBD

Biologická terapie patří mezi nejefektivnější a rychle působící léčbu pacientů s nespecifickými střevními záněty (IBD). Jedná se o monoklonální protilátky, které jsou zaměřeny na konkrétní struktury v kaskádě zánětlivé reakce. V léčbě IBD se používají přípravky inaktivující tumor nekrotizující faktor alfa (anti‑TNFα) – infliximab, adalimumab a golimumab. Mezi nevýhody této léčby patří vysoké ekonomické náklady. V současné době, vzhledem k vypršení patentu originálních léčiv, se do klinické praxe dostávají biosimilární přípravky. V roce 2013 schválila Evropská agentura pro léčivé přípravky (European Medicines Agency, EMA) užívání prvního biosimilárního infliximabu ve státech Evropské unie (EU). Vzhledem k nižším nákladům na jejich výrobu při stejné účinnosti a bezpečnosti došlo ke zvýšení celkové dostupnosti anti‑TNF terapie u pacientů s IBD.⁷

Určitou limitací anti‑TNF přípravků je jejich omezená účinnost a riziko vzniku oportunních infekcí. Je dokumentováno, že až 25 % jedinců původně odpovídajících na indukční fázi ztrácí terapeutickou odpověď na medikamentózní terapii v prvním roce léčby a v dalším sledování ztrácí každý rok odpověď přibližně 10–15 % nemocných.⁸ Od roku 2015 je na trhu k dispozici nová linie biologické terapie, kterou lze použít v léčbě ulcerózní kolitidy i Crohnovy choroby. Jedná se o protilátky proti integrinovým receptorům na povrchu aktivovaných leukocytů a na povrchu endoteliálních buněk (tzv. antiintegrinová terapie, vedolizumab).⁹ Jde o látky blokující vycestování bílých krvinek z kapilární sítě do střevní tkáně. Klinická hodnocení prokázala vysokou selektivitu účinku na trávicí trubici podmiňující relativně malý výskyt vedlejších účinků, především oportunních infekcí. Dalším novým přípravkem je ustekinumab, který je od roku 2017 indikován pro léčbu Crohnovy choroby. Jedná se o kompletně humánní, monoklonální IgG1 protilátku, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa.¹⁰ Oba tyto léky patří mezi biologická terapeutika 2. generace a jsou indikovány k léčbě těžké ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby nereagující na konvenční imunomodulační terapii nebo při selhání anti‑TNF terapie. Ve vývoji a klinickém testování se nacházejí i další molekuly, které by měly zlepšit efektivitu léčby a prognózu pacientů s IBD.

ZMĚNY MIKROBIOMU

Studium lidského mikrobiomu zažívá v posledních letech dynamický vývoj. Otevírají se nové možnosti studia vztahu mikrobiomu k různým patologickým stavům a nemocem. V porovnání s mikrobiomy jiných částí lidského těla je mikrobiom gastrointestinálního ústrojí největší jak z hlediska počtu mikroorganismů, tak i z hlediska zastoupených druhů. Lidský střevní mikrobiom obsahuje více než tři miliony unikátních genů, což je mnohem více než počet genů kódovaných lidským genomem (lidský genom obsahuje asi 21 tisíc genů).¹¹ Recentní studie ukazují, že lidský mikrobiom hraje významnou roli během prenatálního a postnatálního období. Například změny maternálního mikrobiomu mohou mít vliv na délku a průběh těhotenství. Ukazuje se, že absence mikroorganismů v prvních fázích postnatálního života vede ke zvýšení počtu invariantních buněk typu natural killer T (iNKT), což je dáváno do souvislosti s pozdější vyšší náchylností jedinců k zánětlivým onemocněním střeva či s náchylností k astmatu.¹² V případě obezity byla nalezena korelace mezi jedinci s relativně nízkou mírou bakteriální diverzity ve střevních mikrobiomech a celkovou tukovou zásobou, rezistencí k inzulinu a dyslipidemií.¹³ Mikrobiom hraje také významnou roli ve vývoji kolorektálního karcinomu. Ve složení mikrobiomu převažuje pokles zástupců mikroorganismů syntetizujících krátké mastné kyseliny a vzestup výskytu patogenních mikroorganismů včetně gramnegativních anaerobních bakterií.¹⁴ Z patogenních mikroorganismů byla prokázána asociace kolorektálního karcinomu s kmeny Streptococcus gallolyticus, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis, Escherichia coli a Fusobacterium nucleatum. V současnosti probíhají intenzivní studie zaměřené na to, jaká specifická intervence (antibiotická, probiotická nebo prebiotická) by mohla mít efekt v kontrole vývoje gastrointestinálních nemocí.

ZÁVĚR

Gastroenterologie v posledních pěti letech zaznamenala mnoho změn. Za nejvýznamnější považujeme zlepšení časné diagnostiky nádorových onemocnění trávicího ústrojí a zvýšení efektivity a bezpečnosti endoskopické terapie. Použití nových technik endoskopické terapie stále častěji nahrazuje chirurgickou léčbu, která je zejména u starších polymorbidních pacientů vysoce riziková. Mezi další významné změny patří zavedení biosimilárních biologických přípravků v léčbě IBD, které umožnily širší dostupnost léčby pro pacienty. Na trh se dostávají biologické přípravky 2. generace a není vyloučeno, že v budoucnosti budeme mít na výběr z řady biologických léků, podobně jak je tomu například v revmatologii. Největší potenciál lze spatřovat ve studiu mikrobiomu, který má vliv na chronické onemocnění gastrointestinálního traktu, včetně kolorektálního karcinomu. Do budoucna lze předpokládat cílené ovlivňování mikrobiomu ve prospěch léčby nebo prevence těchto onemocnění.

LITERATURA

1. Hayashi N, Tanaka S, Hewett DG, et al. Endoscopic prediction of deep submucosal invasive carcinoma: validation of the narrow‑band imaging international colorectal endoscopic (NICE) classification. Gastrointest Endosc 2013;78:625–632.

2. Pimentel‑Nunes P, Dinis‑Ribeiro M, Ponchon T, et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2015;47:829–854.

3. Rutter MD, Senore C, Bisschops R, et al. The European Society of Gastrointestinal Endoscopy Quality Improvement Initiative: developing performance measures. Endoscopy 2016;48:81–89.

4. ASGE Standards of Practice Committee, Evans JA, Early DS, Fukami N, et al. The role of endoscopy in Barrett‘s esophagus and other premalignant conditions of the esophagus. Gastrointest Endosc 2012;76:1087–1094.

5. Urban O, Kijonková B, Kajzrlíková I, et al. Local residual neoplasia after endoscopic treatment of laterally spreading tumors during 15 months of follow‑up. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:733–738.

6. Schmidt A, Meier B, Caca K. Endoscopic full‑thickness resection: Current status. World J Gastroenterol 2015;21: 9273–9285.

7. Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol 2013;67: 306–312.

8. Moss AC. Optimizing the use of biological therapy in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Rep (Oxf) 2015;3:63–68.

9. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: Changing the game, or more of the same? United European Gastroenterol J 2014;2:333–344.

10. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016;375:1946–1960.

11. Zhernakova A, Kurilshikov A, Bonder MJ, et al. Population‑based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 2016;352:565–569.

12. Walker RW, Clemente JC, Peter I, et al. The prenatal gut microbiome: are we colonized with bacteria in utero? Pediatr Obes 2017 Apr 26. doi: 10.1111/ijpo.12217. [Epub ahead of print].

13. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013;500:541–546.

14. Lucas C, Barnich N, Nguyen HTT. Microbiota, Inflammation and Colorectal Cancer. Int J Mol Sci 2017;18(6):1310. doi: 10.3390/ijms18061310.

Zdroj: