Manažment akútnej promyelocytovej leukémie u gravidnej pacientky
Akútna promyelocytová leukémia (APL) je variantou akútnej myeloidnej leukémie (AML) s výskytom blastov vzhľadu abnormálnych promyelocytov s početnými Auerovými tyčkami. Na základe Bennetovej FAB (francúzsko‑americko‑britská) morfologickej klasifikácie sa radí do skupiny AML‑M3. Je to zriedkavé ochorenie, v našich podmienkach predstavuje asi 5 % AML. V kazuistike uvádzame prípad, kedy bola komplikovaná multiorgánovým zlyhaním u 16ročnej gravidnej pacientky.
Patofyziologickým podkladom APL je chromozomálna translokácia postihujúca gén receptoru pre retinovú kyselinu RARα na chromozóme 17. V dôsledku vzniku fúzneho génu sa tvorí abnormálny proteín PML/RARα, ktorý spôsobuje blokádu diferenciácie granulocytového radu na úrovni promyelocytu.
APL sprevádza závažná koagulopatia, ktorá je hlavnou príčinou včasnej mortality. Základom ťažkej koagulopatie je masívna expresia annexinu II (kofaktor tkanivového aktivátoru plazminogénu) na povrchu malígnych promyelocytov, čo vedie k nekontrolovanej produkcii plazmínu. Výsledkom je závažná fibrinolýza, ktorá sa naviac kombinuje s konzumpčnou koagulopatiou typu diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie (DIC). Okrem hypofibrinogenémie býva prítomná trombocytopénia, predľženie protrombínového a trombínového času a zvýšenie fibrín/fibrinogén degradačných produktov. Rozvoj klinických a laboratórnych príznakov trvá niekoľko dní až týždňov. Typická je únava, často sprevádzaná infekciami v ústnej dutine a v ORL oblasti a prejavy krvácania – najčastejšie spontánne vzniknuté hematómy a epistaxa. V laboratórnych vyšetreniach nachádzame okrem koagulopatie zvyčajne leukopéniu, trombocytopéniu, typická býva anémia. V periférnom krvnom nátere sú prítomné atypické promyelocyty, prípadne aj blasty, zrelšie elementy chýbajú. V kostnej dreni tvorí populácia blastov a atypických promyelocytov viac ako 30 percent. Pre určenie špecifického fenotypu je rozhodujúce vyšetrenie prietokovou cytometriou. Diagnózu APL potvrdí stanovenie fúzneho génu PML/RARα pomocou PCR v krvi alebo v kostnej dreni. APL patrí medzi „oncological emergency“ práve pre riziko život ohrozujúceho krvácania (ŽOK) v dôsledku závažnej DIC. Je potrebné podávať masívnu substitučnú transfúznu terapiu (trombocyty by nemali poklesnúť pod 50 × 109/l a fibrinogén pod 1,5 g/l), ktorá sa kombinuje s diferenciačnou liečbou a chemoterapiou.
Diferenciáciu navodí kyselina all‑trans retinová (ATRA), ktorá zvýši intracelulárnu koncentráciu retinoidov natoľko, že sa naviažu na fúzny protein PML/RARα, ktorý zmení konfirmáciu a navodí transkripciu génov kľúčových pre diferenciáciu granulocytov. Výsledkom je vydiferencovanie promyelocytov na zrelé neutrofily. Výhodou tejto terapie je, že nevedie k deštrukcii buniek. V priebehu 7 až 10 dní dochádza k úprave koagulopatie, čo spolu s agresívnou transúznou liečbou znižuje včasnú mortalitu.
Medzi nežiadúce účinky liečby kyselinou all‑trans retinovou patria bolesti hlavy, nechutenstvo, suchosť kože, bolesti kostí a kľbov. V literatúre sa uvádza aj zvýšenie koncentrácie aminotransferáz v sére a možný teratogénny efekt. Nebezpečný a potenciálne fatálny je „retinoid acid syndrom“ (ATRA syndróm). Vyskytuje sa veľmi zriedkavo. Je charakterizovaný horúčkou, vzostupom leukocytov, prejavmi pľúcnej leukostázy, pleurálnymi a perikardiálnymi efúziami sprevádzanými dušnosťou až zlyhaním respiračných funkcií, kardiálnou insuficienciou a poškodením obličiek. Prvé príznaky sa objavujú po 8 až 10 dňoch od začatia terapie. Po minimálne 3dňovom podávaní dexametazónu a dočasnom vysadení ATRA sú jeho prejavy plne reverzibilné.
Samotná ATRA v monoterapii nenavodí trvalú remisiu, preto sa štandardne kombinuje s idarubicínom. Kombinovaná indukčná terapia navodí remisiu u všetkých pacientov, ktorí prežijú úvodnú akútnu fázu. Rezistetné ochorenie, či nekompletná liečebná odpoveď sú raritné. Pri priaznivom priebehu sa udržiavacia liečba ukončuje po 2 rokoch.
Liečba APL pri včasnej diagnostike je veľmi účinná. Takmer všetci pacienti dosiahnu remisiu a dlhodobo prežíva približne 90 % pacientov. Vyššia incidencia relapsov býva u pacientov s vysokým rizikom, u ktorých bola vstupná leukocytóza viac ako 10 × 109/l.
Kazuistika
Našou pacientkou bola 16ročná adolescentka, v osobnej anamnéze bez vážnejších ochorení. Navštevuje gymnázium, učí sa dobre.
Pacientka sa niekoľko týždňov sťažovala na bolesti hlavy, posledné 2 týždne mala opakovane slabšiu epistaxu, pozorovala spontánnu tvorbu hematómov na končatinách. Bola vyšetrená u obvodného pediatra, koagulačné parametre boli v norme, ordinovaný bol vitamín C/rutosid, a vitamin K. Keďže hematómy naďalej pribúdali, išla o 4 dni na kontrolu. V krvnom obraze bola zistená pancytopénia s hodnotami: Leu 1,0 × 109/l, Ery 2,52 × 1012/l, Hb 89 g/l, Ht 0,23, Trc 20 × 109/l. Pri klinickom vyšetrení sa zistil hmatný tumorózny útvar v brušnej dutine. Pacientka bola odoslaná na hospitalizáciu do DFN Košice a prijatá na II. kliniku detí a dorastu.
Pri prijatí bola pri vedomí, bledá, GCS 15 bodov, eupnoická, cirkulačne stabilizovaná, mierne tachykardická – AS 110/min, TK 90/60 torrov. Brucho bolo bez hepatosplenomegalie, ale nad niveau hrudníka s hmatným okrúhlym útvarom hladkého povrchu. Dolné končatiny boli opuchnuté s početnými hematómami. Vstupné laboratórne vyšetrenia potvrdili závažnú pancytopéniu (Leu 0,94 × 109/l, Ery 2,5 × 1012/l, Hb 79 g/l, Ht 0,23, Trc 14 × 109/l) a koagulopatiu (PT 71,2 %, INR 1,25, aPTT 31,2 sec, R 1,16, Fbg 0,65 g/l, AT III 105,5 %, D‑dimer 17,87 mg/l).
Ultrazvukové vyšetrenie brucha odhalilo graviditu, bez patologického nálezu na brušných orgánoch. Gynekológ stanovil 30. týždeň gravidity × jeden vitálny plod bez evidentných vrodených vývojových chýb, s fyziologickými prietokmi v a. umbilicalis.
V náteri z periférnej krvi bolo zistených 18 % blastov. Následne bola vykonaná punkcia kostnej drene s nálezom 86,9 % patologických buniek s fenotypovou charakteristikou promyelocytov. Imunofenotypový obraz bol kompatibilný s dg. AML FAB klasifikácia M3 – akútna promyelocytová leukémia (neskôr bol aj cytogeneticky potvrdený fúzny gén). Pacientka dostala masívnu hemoterapiu – erytrocytovú masu, trombocytový koncentrát, fibrinogén, čerstvú zmrazenú plazmu, hemostyptiká. Pre opakovanú epistaxu bola naložená predná tamponáda nosa. Napriek liečbe progredovala pancytopénia, DIC, zvýraznili sa krvácivé prejavy, stav vyžadoval oxygenoterapiu. Vzhľadom na zhoršený klinický stav pri základnej diagnóze APL s prihliadnutím na ďalšie možné komplikácie sme pacientku (necelých 24 hodín po prijatí do nemocnice) prevzali na Kliniku pediatrickej anesteziológie a intenzívnej medicíny (KPAIM).
Pri preklade bola pacientka pri vedomí, GCS 15 bb., bledá, s naloženou prednou tamponádou v pravom nosovom prieduchu, cirkulačne stabilizovaná, mierne tachypnoická, s minimálnou kyslíkovou podporou. Konštatovali sme známky rozvinutej preeklampsie: difúzne edémy až anasarku s maximom na predkoleniach, rukách, a tvári, hypertenziu 156/96 torr, masívnu proteinúriu 39 429 mg/l a zároveň oligo‑anúriu (110 ml moču/24 hodín, tj. < 0,1 ml/kg/h). V laboratórnom náleze pretrvávala pancytopénia (Leu 1,1 × 109/l, Ery 2,58 × 1012/l, Hb 82 g/l, Ht 0,23, Trc 17 × 109/l), koagulopatia (PT 88 %, INR 1,06, aPTT 30,1 sec, R 1,11, Fbg 0,57 g/l, AT III 92,25 %, D‑dimer 19,3 mg/l), známky akútnej renálnej insuficiencie (urea 6,6 mmol/l, kreatinin 116,8 µmol/l, kyselina močová 420 µmol/l, zvýšené Cys C 1,7 mg/l a znížená glomerulárna filtrácia na 32,9 ml/min), ďalej metabolická acidóza a vysoká koncentrácia LD (6,59 µkat/l). Spolu s príslušnými špecialistami sme riešili tri základné okruhy problémov: onkohematologický, gynekologicko‑pôrodnícky a nefrologický. Ihneď po defi‑ nitívnom potvrdení diagnózy APL sme na základe ordinácie onkohematológov začali perorálnu liečbu AML – M3 podľa protokolu AML BFM 2004 – ATRA (All‑trans retinoic acid). Naďalej sme pokračovali v substitučnej liečbe krvnými derivátmi – erytrocytovou masou, čerstvou zmrazenou plazmou, trombocytovými koncentrátmi a fibrinogénom. Vzhľadom na vysoké riziko infekcie pri závažnej neutropénii a pancytopénii sme ordinovali kombinovanú ATB terapiu ceftazidím + amikacín. Ďalej sme v liečbe podávali magnézium, maximálne dávky diuretík a korigovali metabolickú acidózu.
Klinický stav pacientky sa však naďalej komplikoval a zhoršoval. Pretrvávala anúria, progredovali edémy a rozvíjala sa akútna respiračná insuficiencia s klinickými príznakmi edému pľúc. USG vyšetrenie znázornilo fluidothorax s voľnou tekutinou do 5 cm v pleurálnych priestoroch. Pacientka bola tachydyspnoická, vyžadovala intenzívnu oxygenoterapiu, mala nauzeu, opakovane vracala. Až po antiemetickej liečbe stolerovala perorálne ATRA. Progresívne sa zhoršovali aj uremické parametre (urea 28,5 mmol/l, kreatinin 406,3 µmol/l, K 5,6 mmol/l). Pretrvávala hypertenzia s max. 163/102 torr. Pre prehľbenie DIC (PT 37,9 %, INR 1,8, aPTT 25,4 s, R 0,94, Fbg 0,24 g/l, AT III 76,5 %, TT 24,6 s, D‑dimer 89,48 mg/l) sme okrem substitučnej liečby krvnými derivátmi zdvojnásobili dávku ATRA. USG vyšetrenie plodu odhalilo patologické prietoky v a. umbilicalis s amputovanou diastolou. Tento nález svedčil pre riziko hypoxie plodu. Zintenzívnili sme preto vazodilatačnú liečbu a začali prípravu na ukončenie gravidity dexametazónom. Klinický stav pacientky spĺňal kritériá multiorgánovej dysfunkcie (MODS): respiračná insuficiencia, akútna renálna insufi‑ ciencia (ARI) s anúriou a nutnosťou hemodialýzy, pretrvávajúca pancytopénia, DIC a navyše asfyxia plodu. Vzhľadom na tieto skutočnosti sme zvolali spoločné konzílium všetkých zainteresovaných špecialistov – onkohematológov, gynekológov, anesteziológov a neonatológov. Vzhľadom na životohrozujúci stav pacientky aj napriek riziku ŽOK pri pôrode, sme spoločne indikovali ukončenie gravidity sekciou. Pred aj počas výkonu sme pokračovali v masívnej substitučnej terapii krvou a krvnými derivátmi. Na operačnej sále bol pre prípad ŽOK k dispozícii aktivovaný faktor VII. Samotná sekcia prebehla bez komplikácií.
Pacientke sme bezprostredne po návrate z operačnej sály zaviedli dialyzačný katéter, následne sme ju extubovali a ešte v ten istý deň bola dialyzovaná. Pooperačný priebeh bol bez komplikácií, laktáciu sme zastavili medikamentózne, podávali sme uterotoniká. Vzhľadom na operáciu v dutine brušnej sme upravili ATB liečbu. Pokračovali sme v terapii ATRA a krvnými derivátmi. Klinický stav aj laboratórne parametre sa pomerne rychlo zlepšovali. Po 4. hemodialýze sa obnovila diuréza do pásma oligúrie (0,22 ml/kg/h), hodnoty krvného tlaku sa dostali do referenčných hodnôt. Ustúpil edém pľúc, zlepšovali sa hematologické parametre, došlo k úprave koagulačných parametrov, v krvnom obraze pretrvávala leukopénia s neutropéniou a ľahká trombocytopénia.
Novorodenec (chlapček) bol vitálny, s včasným asfyktickým syndrómom, Apgar skóre 3–5–6 bb., pôrodná hmotnosť 1 180 g/38 cm. Bezprostredne po pôrode bol intubovaný, dostal endotracheálne surfaktant, 5 dní bol na umelej pľúcnej ventilácii a 3 dni na katecholamínovej podpore. V priebehu hospitalizácie na JIRS Kliniky neonatológie prekonal neskorú novorodeneckú sepsu (E. coli haemolyt.) s nutnosťou 7dňovej ventilačnej podpory. Prepustený bol na 55. deň života, s hmotnosťou 2 140 g a ľahkým neurologickým deficitom v zmysle centrálnej tonusovej a koordinačnej poruchy.
Po 7 dňoch hospitalizácie na KPAIM sme pacientku preložili na Oddelenie detskej onkológie a hematológie (ODOH). Tam bola ešte 3× hemodialyzovaná, pričom neskôr sa renálne funkcie obnovili ad integrum. Absolvovala kompletnú onkologickú liečbu APL podľa protokolu, po dvoch mesiacoch bola v kostnej dreni potvrdená prvá kompletná remisia. Počas liečby bol stav komplikovaný postmedikamentóznou febrilnou neutropéniou a pľúcnou aspergilózou. Zaznamenali sme tiež neurotoxický účinok cytarabínu, ktorý sa klinicky prejavil kumuláciou tonickoklonických kŕčov v časovej súvislosti po intrathekálnom podaní cytarabínu. CT mozgu a EEG nález boli bez patologického nálezu. Pacientka je naďalej v starostlivosti ambulancie ODOH, v udržiavacej liečbe, jej stav je dobrý a prognóza priaznivá. Jej dieťa, chlapček, sa doteraz psychomotoricky vyvíja dobre, aktuálne je bez neurologického deficitu, rehabilituje, je dispenzarizovaný v ambulancii pre rizikových novorodencov.
Diskusia
APL sa v gravidite vyskytuje veľmi zriedkavo, uvádza sa 1/75 000 gravidít, v literatúre je publikovaných len niekoľko desiatok kazuistík. Manažment APL počas tehotenstva je značne problematický a komplikovaný vzhľadom na závažnú koagulopatiu, DIC, riziko ŽOK pri pôrode a potenciálny teratogénny efekt chemoterapeutík. Je veľmi málo skúseností s liečbou tehotných pacientiek s APL. Liečba ATRA u tehotných s APL indukuje vo väčšine novodiagnostikovaných prípadov APL kompletnú remisiu a zároveň rýchly ústup DIC. Vzhľadom na raritný výskyt tohoto ochorenia v tehotenstve nebola doteraz publikovaná klinická štúdia potvrdzujúca bezpečnosť tejto liečby u tehotných. V literatúre je popísaný pri užívaní liečby ATRA v I. trimestri gravidity teratogénny efekt – výskyt kraniofaciálnych malformácií, poruchy vývoja týmu a CNS, v treťom trimestri arytmie plodu, rastová retardácia alebo predčasný pôrod. Závažnosť ochorenia našej pacientky vyplývala z masívnej koagulopatie pri základnej onkohematologickej diagnóze. Stav bol naviac komplikovaný rozvojom ARI a následne MODS. Akútne respiračné zlyhanie v dôsledku ARI a edému pľúc nepripisujeme terapii ATRA, nakoľko tieto príznaky sa u pacientky objavili ešte pred začatím liečby. Relatívne samostatnou komplikáciou a klinickým problémom bola hroziaca asfyxia plodu. Manažment pacientky bol mimoriadne komplikovaný predovšetkým pre nutnosť koordinácie a správneho načasovania jednotlivých terapeutických modalít. Táto kazuistika so šťastným koncom je výsledkom koordinovanej, tímovej, multidisciplinárnej spolupráce detských intenzivistov, onkohematológov, gynekológov neonatológov a ďalších špecialistov.
Zdroj:
