Management péče o pacienty s von Willebrandovou chorobou

Na programu letošního 17. kongresu EAHAD (EuropeanAssociation for Haemophilia and Allied Disorders), který se konal ve Frankfurtu od 6. do 9. února, bylo i vzdělávací satelitní sympozium, podpořené společností Takeda, zaměřené na management péče o pacienty s VWD se zaměřením na rozpoznání a stanovení diagnózy, včetně přínosu genetického testování, důležitost kontroly krvácení a význam profylaxe.

Von Willebrandova choroba (VWD) patří k nejčastějším vrozeným onemocněním srážlivosti krve, postihuje jednoho člověka z tisíce (bez rozdílu pohlaví). Podle závažnosti je klasifikována typy 1–3 podle nedostatku nebo špatné funkce von Willebrandova faktoru (VWF) s poruchou funkce destiček a neschopností vázat plazmatický faktor VIII. Projevuje se narušením srážení krve s častým krvácením z nosu, zvýšenou tvorbou modřin, metromenoragií, hematurií, krví ve stolici, u těžkých forem krvácením do kloubů.

Diagnóza VWD: genetické úvahy a podtypy

Zatímco vyspělé země hlásí obdobný výskyt hemofilie a VWD, v rozvojových zemích je oproti tomu hlášena převaha případů hemofilie, což svědčí o nedostatečném hlášení VWD v těchto regionech. Ve vyspělých zemích je rozložení typů 1–3 obdobné a reflektuje typický poměr případů (T1 VWD > 70 %, T2 zhruba 20 %, T3 < 5 %), v rozvojových zemích je nadměrně zastoupen T3, což naznačuje, že léčby se dostává pouze pacientům se závažným krvácením [1].

Jak připomněl prof. David Lillicrap z Queen’s University v Kingstonu, Kanada, diagnóza VWD vychází z více faktorů: z osobní anamnézy, naměřeného mukokutánního krvácení, rodinné anamnézy krvácení a laboratorních testů pro VWD. Určení správné diagnózy je zásadní, přičemž je potřeba brát v úvahu limitace fenotypového testování VWD:

• Úrovně VWF se mohou lišit – interpretace výsledků testu u hraničních hodnot VWF (např. VWF:Ag) může být nejednoznačná. Často proto bývá potřeba opakované testování.
• Analýza multimerů je pracná a měla by být prováděna specializovanými laboratořemi. Chybovost a nejednotná interpretace výsledků mohou vést k nesprávné klasifikaci.
• Některé testy, jako například VWF:CB, nemusejí být dostupné ve všech diagnostických laboratořích.

Role genetiky v diagnostice VWD

Gen VWF byl odhalen v roce 1985, nachází se blízko špičky krátkého raménka chromozomu 12, na 12pl3.3. Pseudogen VWF (chromozom 22) je kopie exonů 23–34 s tříprocentním sekvenčním rozptylem. Gen VWF má délku 178 kilobází a obsahuje 52 exonů. „Genetické testování na VWD by mělo být vyhrazeno pro specifické případy, kde může být přínosné pro diagnostiku, management nebo poradenství. Přesnost genetického testování pro hlavní podtypy je u T1 zhruba 65 procent, u T2 stejně jako u T3 více než 95 procent. Užitečnost molekulární diagnostiky VWD je u T1 diskutabilní, kandidátní mutace chybí v kódující oblasti VWF ve 35 procentech případů. Navíc je zde významná etnicky specifická genetická variabilita. Minimální přínos je i u T2A/2M. V případě T2B/2N jde o konfirmační testování a u T3 o prenatální diagnostiku,“ uvedl prof. Lillicrap s tím, že pět studií, které sledovaly, jak mohou kandidátní patogenní varianty v genu VWF přispět k patogenezi T1 VWD, ukázalo, že počet případů T1 s VWF kandidátní patogenní variantou se pohyboval od 53 do 70 procent.

Hlavní výzvou při aplikaci genetického testování na T1 VWD/nízký VWF zůstává ověření patogenní povahy variant v genu VWF a zvážení mnoha genetických modifikátorů hodnoty VWF. Jako racionální se pro genetické testování u VWD jeví:

• potvrzení diagnózy podtypu T2 VWD – pro všechny podtypy,
• charakterizace genotypů T3 VWD pro účely plánování rodiny,
• odlišení T2N VWD od nezávažné hemofilie A,
• odlišení T2B VWD od destičkového typu VWD,
• diferenciace vrozené VWD od získaného VWS (VW syndrom).

V klinických guidelines ASH ISTH NHF WFH z roku 2021 (doporučení pro T2B VWD) je doporučeno cílené genetické testování pomocí nízkodávkové RIPA k diagnostice T2B VWD u pacientů s podezřením na T2A nebo T2B, kteří potřebují další testování. Jedná se o podmíněné doporučení založené na nízké jistotě.

„Diagnostický přístup k VWD nadále závisí na klinických (např. osobní a rodinná anamnéza krvácení) a laboratorních (např. snížený antigen a aktivita VWF) fenotypových hodnoceních. Molekulárněgenetické testování může poskytnout důležité potvrzující informace o podtypech T2 a pokyny pro plánování rodiny u T3 VWD. Současné poznatky týkající se genetiky u T1 VWD a nízkého VWF naznačují, že genetická analýza v těchto případech není přímočará a jakékoli identifikované varianty genu VWF by měly být interpretovány s opatrností,“ uzavřel prof. Lillicrap.

Dlouhodobé výsledky u pacientů s T3 VWD

VWF hraje roli při primární hemostáze, zprostředkovává adhezi destiček k poškozenému subendotelu a váže kolagenové a destičkové receptory. Stabilizuje FVIII v oběhu během sekundární hemostázy, zabraňuje rychlé clearance FVIII a prodlužuje poločas FVIII. VWD je způsobena kvantitativním nedostatkem nebo kvalitativní vadou VWF. „Typ 3 VWD je charakteristický úplným deficitem VWF a nízkými koncentracemi FVIII. Autozomálně recesivní dědičnost s častými nulovými alelami VWF vede k úplné nebo virtuální absenci VWF. Typická je nedetekovatelná aktivita VWF:Ag a VWF doprovázená velmi nízkým FVIII:C a nepřítomnými multimery VWF. Příznaky krvácení se vyskytují u 26–48 procent obligátních nosičů T3 VWD,“ vysvětlila prof. Flora Peyvandiová, University of Milan v Itálii, s tím, že zatím ale není k dispozici jednoduchý laboratorní test, který by charakterizoval VWD u jedince s příznaky. Hodnocení krvácivých příznaků je náročné, protože jak vnímání pacienta, tak hodnocení lékařem jsou subjektivní.

Příznaky krvácení mohou být u pacientů s T3 VWD závažné, projevující se jako nadměrné muskuloskeletální krvácení, oproti hemofilii A dochází k menoragii a poporodnímu krvácení, častější je i krvácení ze sliznice ústní dutiny a epistaxe.

Na klinický fenotyp T3 VWD se zaměřila multicentrická observační retrospektivní a prospektivní studie 3WINTERS‑ ‑IPS, jejímž cílem bylo popsat klinický obraz a genetické pozadí VWD, zhodnotit bezpečnost a účinnost léčby krvácivých symptomů a zjistit rozdíl v klinické prezentaci mezi pacienty s T1 a T3 VWD. Pacienti byli testováni na neneutralizující protilátky VWF pomocí nepřímé ELISA a neutralizující protilátky proti VWF pomocí metody založené na testu Bethesda na VWF:CB. Protilátky anti‑VWF byly detekovány u 8,4 procenta pacientů s T3 VWD. Neutralizační protilátky (pozitivní na inhibitory VWF:CB) byly detekovány u šesti procent. Úskalím je, že tyto metody jsou omezeny na specializované laboratoře a zatím neexistuje žádná metoda zlatého standardu. Pokud jde o patofyziologický mechanismus, analýza dat neprokázala souvislost mezi hodnotami propeptid VWF (VWFpp) a skóre krvácení [2]. V post‑hoc analýze dat ze tří průřezových studií bylo použití profylaxe stejně často spojeno s artropatií u T3 VWD jako u pacientů s těžkou hemofilií A.

Značnou morbiditu a mortalitu u VWD způsobuje gastrointestinální krvácení. VWF reguluje angiogenezi prostřednictvím signalizace VEGF, přičemž existuje souvislost mezi chybějícím nebo defektním VWF a angiodysplazií, která je v GIT obtížněji léčitelná než jiná krvácení u VWD. Časté je opakované krvácení – až u 11 procent pacientů s diagnostikovanou krvácivou angiodysplazií bylo prokázáno, že mají souběžnou VWD. Pacienti s T2A a T3 VWD jsou nejčastěji postiženi cévními malformacemi, které mohou být mimo jiné způsobeny ztrátou VWF HMWM.

Pacienti s VWD jsou vystaveni vysoké zátěži klinických komplikací a snížené kvalitě života. Krvácení do kloubů významně snižuje HRQoL, z velké části kvůli poškození kloubu. Domény HRQoL ovlivněné krvácením do kloubů zahrnují fyzické fungování, tělesnou bolest, obecné zdraví, sociální fungování, vitalitu a duševní zdraví.

Specifika pacientek s VWD

Zátěž VWD pociťují ženy celý život. Silné menstruační krvácení (HMB) je jedním z nejčastějších příznaků krvácení u pacientek s poruchami krvácení. Pacientky s VWD mohou také zaznamenat předa poporodní komplikace. Potíže s rozpoznáním abnormálního menstruačního krvácení mohou vést k opožděné diagnóze VWD. Hodnocení krvácení by mělo být kvalitativní – brát v úvahu používané menstruační pomůcky a dopad nadměrného krvácení na kvalitu života. K hlavním hemostatickým problémům u žen s VWD patří porod. Ženy s VWD mají zvýšené riziko postpartálního krvácení (PPH), sekundárního PPH, vyšší riziko transfuze a úmrtí. Hodnoty VWF v plazmě se během těhotenství normálně zvyšují, avšak u žen s VWD dochází k nižšímu nebo žádnému navýšení, což činí terapeutické cíle a trvání léčby nejasnými. Aby se zabránilo nadměrnému krvácení během porodu, je nutné udržovat plazmatické koncentrace VWF 50 až ≥ 100 IU/dl.

Jak prof. Peyvandiová shrnula, T3 VWD je nejzávažnější formou onemocnění, které je charakterizováno nedetekovatelnými plazmatickými hodnotami VWF. Běžnými příznaky T3 VWD jsou epistaxe, krvácení z ústní dutiny a menoragie u žen. Krvácení dutiny ústní, hemartrózy a hluboké hematomy jsou u T3 VWD sedmkrát až desetkrát pravděpodobnější než u T1 VWD. U T3 VWD dochází ke krvácení do kloubů v podobné míře jako u pacientů s hemofilií A. „Účinnou léčbou by u těchto pacientů mohla být profylaxe koncentráty srážecího faktoru, zejména u pacientů s opakovaným krvácením do kloubů. Je známo, že silné menstruační krvácení ovlivňuje každodenní aktivity pacientek, včetně sociálních interakcí a účasti na sportu. Proto je právě u žen potřeba zvážit profylaktickou léčbu,“ uzavřela.

Dlouhodobý management VWD zahrnuje zvážení profylaxe

VWD si i nadále žádá pozornost odborné veřejnosti. Klíčové observační studie ukázaly, že krvácení u VWD je heterogenní, tradiční podtypování neřídí klinická rozhodnutí a dlouhodobé výsledky se u VWD a hemofilie liší. Jak upozornil prof. Andreas Tiede z Hannover Medical School v Německu, laboratorní markery špatně korelují se skóre krvácení, což potvrdil US Zimmerman Program s 310 pacienty s preexistující diagnózou T1 VWD, který se zaměřil na centrální laboratorní hodnocení standardních parametrů VWF. Data ukázala, že není významný rozdíl ve skóre krvácení (BS) u pacientů s T1 VWD, bez ohledu na koncentraci VWF:Ag – počet pacientů s abnormálním BS se signifikantně nelišil od pacientů s normálním BS.

V rámci Zimmermanova programu bylo snahou prozkoumat molekulární patogenezi, korelovat fenotyp a závažnost krvácení a určit vzorec dědičnosti nalezený v rodinách T3 VWD. Vědci zjistili, že 75 procent zařazených mělo centrální testování potvrzující T3, zatímco 25 procent bylo reklasifikováno jako typ 1 – závažný nebo typ 1C. Kandidátní varianty VWF byly nalezeny u všech subjektů, přičemž bylo identifikováno 93 procent očekávaných alel. Většina z nich byly nulové alely včetně posunu rámce, nesmyslu, místa sestřihu a velkých delecí, zatímco 13 procent byly varianty s chybným smyslem. Data reprezentují velkou kohortu rodin VWD v USA s rozsáhlými fenotypovými a genotypovými údaji. Zatímco kodominantní dědičnost byla pozorována u přibližně 50 procent rodin, tato studie zdůrazňuje složitost genetiky VWF kvůli heterogenitě zjištěné jak v hodnotách VWF, tak v tendencích ke krvácení u rodin s VWD T3 [2].

Jak prof. Tiede upozornil, konsekvence krvácení jsou značné. V případě kloubního krvácení se může jednat o synovitidu, artropatii a chronické postižení. U gastrointestinálního krvácení může dojít k slizniční angiodysplazii, recidivám, závažným a obtížně léčitelným obdobím krvácení, hospitalizaci, invazivním vyšetřením, potřebě transfuze, ke kardiovaskulárním příhodám i úmrtím. „Odborné guidelines doporučují u pacientů s VWD s historií vážného a opakovaného krvácení užívání dlouhodobé profylaxe, přičemž krvácivé příznaky a potřeba profylaxe by měly být pravidelně vyhodnocovány,“ zdůraznil.

Přínos recentních klinických hodnocení

Dosud chyběly prospektivní klinické studie specificky navržené k vyhodnocení přínosů profylaxe koncentráty vWF/FVIII u pacientů s dědičnou VWD. I proto bylo cílem studie PRO‑WILL porovnat účinnost sekundární dlouhodobé profylaxe (PRO) s vWF/FVIII v prevenci krvácivých epizod u pacientů s těžkou VWD se standardní péčí (on‑demand treatment; ODT).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, u kterých se během studie nevyskytla žádná epizoda spontánního krvácení. Ukázalo se, že u všech pacientů s ODT došlo ke krvácení oproti 60 procentům na PRO. PRO pacienti vykazovali méně krvácení (n = 32 vs. n = 172 [112 u stejného pacienta, většinou slizniční]; p < 0,0001) a nižší riziko krvácení (relativní přiřaditelný odhad rizika –0,667; 95% CI –2,374 až –0,107; p < 0,001). Nejčastější krvácení ve skupinách ODT a PRO byly epistaxe (n = 52 vs. n = 15) a gastrointestinální (n = 13 [9 u stejného pacienta] vs. n = 1). Zatímco většina krvácení trvala při ODT jeden den (31/32), ve skupině PRO (14/15) šlo jen o epistaxe. Nebyly pozorovány žádné AE způsobené studovanou medikací [3]. Mezinárodní doporučení navrhují dlouhodobou profylaxi u pacientů s VWD a recidivujícím těžkým nebo častým krvácením. Významnou roli zde sehrála studie Vonicog alfa prophylaxis – nerandomizovaná studie profylaxe rekombinantním VWF (rVWF). Rekombinantní VWF (rVWF; vonicog alfa) již dříve prokázal svou účinnost s konzistentním bezpečnostním profilem při použití pro léčbu krvácení on‑demand a perioperačním zvládání krvácení u pacientů s VWD. Protože pacienti s těžkou VWD mohou mít prospěch také z profylaxe rVWF ke snížení frekvence spontánních BE vyžadujících léčbu VWF, tato studie zkoumala účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) profylaxe rVWF.

Výsledky ukázaly, že profylaxe rVWF snížila během 12 měsíců trvání studie míru krvácení o 91,5 procenta oproti předchozí léčbě on‑demand (poměr analýzy založený na modelu 0,085; 95% CI 0,021–0,346) a o 45 procent oproti předchozí profylaxi pdVWF (poměr analýzy založený na modelu 0,550; 95% CI 0,086–3,523). Žádné léčené spontánní BE nebyly zaznamenány u 84,6 procenta (11/13) a 70 procent (7/10) pacientů [4].

„Tato prospektivní, otevřená, multicentrická studie fáze III prokázala účinnost a bezpečnost profylaxe rVWF u pacientů s těžkou VWD. Potvrdila, že profylaxe rVWF může snížit léčené spontánní epizody krvácení u pacientů, kteří dříve dostávali on‑demand terapii VWF, a udržuje alespoň stejnou úroveň hemostatické kontroly u pacientů, kteří přešli z profylaxe pomocí pdVWF na rVWF. Bezpečnostní profil rVWF pozorovaný v této studii byl v souladu s dříve stanoveným bezpečnostním profilem a nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky,“ uvedl prof. Tiede. Jak doplnil, je zapotřebí další výzkum ke zlepšení identifikace pacientů s rizikem artropatie nebo slizničního krvácení. Více je potřeba zjistit o profylaktické strategii u silného menstruačního krvácení, o přínosech dlouhodobé profylaxe podle fenotypu krvácení, o mechanismech slizničního krvácení a přínosech VWF k jeho prevenci. V neposlední řadě je nutné se věnovat vlivu profylaxe na kvalitu života pacientů.

„Krvácivé příznaky jsou u pacientů s VWD vysoce heterogenní. Pokyny doporučují dlouhodobou profylaxi těžkého a častého krvácení. Jedna randomizovaná a několik observačních studií poskytuje důkaz, že profylaxe může snížit krvácení u VWD. rVWF snížil míru krvácení ve srovnání s předchozí léčbou on‑demand o 92 procent a u předchozí profylaxe s pdVWD o 45 procent,“ uzavřel prof. Tiede.

Literatura:
1. Favaloro EJ, Pasallc L. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7:102143. dol: 10.1016/j.rph 2023.102143.
2. Tosetto A, et al. J Thromb Haemost. 2020;18: 2145–2154.
3. Peyvandi F, et al. Blood Transfus. 2019;17: 391–398.
4. Leebeek FWG, et al. Blood. 2022;140:89–98.