Management chronické pankreatitidy – trvalá výzva

Chronická pankreatitida je onemocněním, jehož management stále patří mezi zvláště obtížné. Zatímco diagnostické metody, stejně jako konzervativní či endoskopická terapie, jsou v dnešní době sofistikovanými přístupy, představuje identifikace rizikových faktorů, které iniciují vznik chronické pankreatitidy a především klinických konsekvencí tohoto onemocnění, stále obtížnou oblast chronické pankreatitidy.

Rizikové faktory chronické pankreatitidy

Chronická pankreatitida je onemocněním charakterizovaným příznaky a klinickými projevy, které jsou spojeny s řadou abnormit jak v histomorfologii žlázy, tak ve změnách její funkce. Do roku 2016 byla chronická pankreatitida definována na základě klinicko‑patologického zhodnocení s typickými symptomy za přítomnosti chronických zánětlivých změn s ireverzibilní fibrózou pankreatického parenchymu. V roce 2016 byla zveřejněna nová definice onemocnění, tzv. mechanistická. Dle této definice je chronická pankreatitida vazivově‑zánětlivým syndromem slinivky břišní, a to u osob, u nichž jsou přítomny známé rizikové faktory, včetně faktorů environmentálních nebo genetických, které vedou k postižení pankreatického parenchymu a v důsledku k projevům exokrinní pankreatické dysfunkce, k pankreatické bolesti, fibrotické přestavbě žlázy s její atrofií, terminálně i pankreatické endokrinní dysfunkci a dysplazii.¹ S mechanistickou definicí chronické pankreatitidy byl předložen tzv. konceptuální model chronické pankreatitidy uvádějící stadia vzniku a vývoje nemoci. Je definováno celkem pět stadií, označených jako stadium rizika, následuje stadium rekurentního poškození pankreatu, dále stadium tzv. časné formy chronické pankreatitidy, předposledním stadiem je tzv. stadium definitivní chronické pankreatitidy a posledním je stadium konečných změn, včetně komplikací onemocnění.

Chronická pankreatitida je onemocněním s geografickými rozdíly výskytu.^2,3 V americké populaci je odhadovaná prevalence uváděna menší než 200 000, a i přes různé metodologické přístupy lze prevalenci chronické pankreatitidy označit v rozmezí 35–50 na 100 000 obyvatel s průměrem incidence okolo 5,0–12,0/100 000 obyvatel/kalendářní rok.^4,5 Nemocní mužského pohlaví mají dvakrát vyšší incidenci chronické pankreatitidy než ženy.⁶ Možným vysvětlením je umístění Claudinu (CLDN2) na chromozomu X u osob s alkoholickou formou chronické pankreatitidy.⁷ Studie ve střední Evropě z období 1980–2000 prokazují incidenci chronické pankreatitidy 5,0 v Polsku⁸, 8,7 v Dánsku⁹, a 13,4 ve Finsku¹⁰. Studie provedená a publikovaná v České republice zjistila incidenci onemocnění 7,9.¹¹

Patofyziologické poznámky

Chronická pankreatitida je chronický a ireverzibilní proces, jehož důsledkem je fibrotická destrukce pankreatického parenchymu vedoucí k poškození exokrinního, terminálně i endokrinního pankreatického parenchymu.¹² Existuje celkem pět možných mechanismů podílejících se na procesech účastnících se patofyziologie chronické pankreatitidy.

1. Epizody akutní pankreatitidy, vedoucí k aktivaci zánětlivých a fibrotických buněk, včetně stelátních buněk. Tímto dochází k tvorbě depozit kolagenu a k fibrotické přestavbě žlázy prostřednictvím imunologických faktorů vedoucích k indukci chronické pankreatitidy.^13,14
2. Hypotéza efektu nekroticko‑fibrotizující sekvence spojené s opakovanými atakami akutních pankreatitid vedoucích ke vzniku pankreatitidy chronické prostřednictvím zánětlivých elementů a stelátních buněk s následnou fibrotizací.^15,16
3. Role oxidativního stresu, resp. efektu volných kyslíkových radikálů na acinární buňky vedoucí k jejich nekróze a terminálně k fibrotizaci tkáně.¹⁷
4. Přímý metabolicko‑toxický efekt na acinární buňky vedoucí k pankreatické inflamaci.¹⁸
5. Tzv. efekt duktální dysfunkce spojené se vznikem proteinových zátek v pankreatických vývodech, nad kterými dochází k obstrukci vývodu se zvýšením intraduktálního tlaku, který se přenáší až do parenchymu žlázy.¹⁹

Mezi rizikové faktory chronické pankreatitidy patří především alkohol, kdy alkoholická forma chronické pankreatitidy tvoří až 70 % všech onemocnění²⁰, stejně tak významným rizikovým faktorem je kouření²¹. V současnosti jsou základními dva klasifikační systémy chronické pankreatitidy. Systém TIGARO, který je odrazem našich současných znalostí o etiologických faktorech onemocnění, klasifikuje formu T – toxicko‑nutritivní, I – idiopatickou, G – genetickou, A – automunitní, R – rekurentní akutní chronickou pankreatitidu, O – obstruktivní. Novější klasifikace, která je více detailní, má akronym MANNHEIM: M – mnohočetné rizikové faktory, A – alkohol, N – niktoin, N – nutriční faktory, H – heredita, E – eferentní faktory vývodů, I – imunologické faktory, M – ostatní (miscellaneous) faktory.^22–24

Genetické rizikové faktory jsou řazeny mezi tzv. proteáza dependentní faktory a hrají významnou roli jak u alkoholické, tak u nealkoholické formy chronické pankreatitidy.^25,26 Je vhodné rozlišit mezi hereditárními genetickými onemocněními a geneticky indukovanými nemocemi. Genetické varianty s vysokou penetrací, jako je přítomnost genu PRSS1 nebo mutace CPA1, mohou být jako takové příčinou pankreatického onemocnění. Ostatní geny jsou geny rizikovými, např. gen CTRC, CEL, mutace CFTR a další. Nepochybně tak nejrizikovějším genem je PRSS1, který zvyšuje riziko chronické pankreatitidy více než 300krát, gen CPA1 asi 2krát, gen SPINK1 je zvyšuje 15krát, ostatní geny 5–10krát.²⁷ Hereditární pankreatitida – PRSS1 – je významným rizikovým faktorem vzniku pankreatického karcinomu, riziko vzniku karcinomu je asi 10 %. Protektivní efekt na indukci chronické pankreatitidy má gen anionického trypsinogenu PRSS2, středně významný protektivní efekt na vznik alkoholové formy chronické pankreatitidy má inverze chymotrypsinu B1/B2, a to efekt zvýšení degradace trypsinu. Dalším možným genetickým mechanismem majícím vztah ke vzniku chronické pankreatitidy je stres endoplazmatického retikula (endoplasmatic reticulum stress, ERS). Genová variace vedoucí k endoplazmatickému stresu retikula byla zjištěna pro např. PRSS1 nebo karboxypeptidázu A1/CPA1/a pro CEL‑karboxyl‑ester lipázu mající vztah k exokrinní pankreatické nedostatečnosti u dětí s diabetes mellitus.²⁸

Kouření – metaanalytická studie zahrnující 10 studií případů a kontrol a dvě kohortní studie jednoznačně prokázaly vysoké riziko kouření v etiologii chronické pankreatitidy.²⁹ V roce 2015 zveřejněná další metaanalytická studie výsledků 22 publikací prokázala vysoké riziko kouření jak u osob v době aktivního kouření, tak i u bývalých kuřáků.³⁰ Kouření a jeho efekt na vznik chronické pankreatitidy byl popsán v komparaci s počtem nekuřáků s diagnózou chronické pankreatitidy, zvláště pokud se jednalo o přítomnost exokrinní pankreatické nedostatečnosti, výskyt pankreatických kalcifikací anebo významné morfologické změny žlázy.³¹

Alkohol – patří mezi zvláště významné etiologické faktory chronické pankreatitidy. Významnou roli hraje dávka, pravidelnost a doba pití alkoholu. Scherer a kol.³² prokázali, že konzumace 36 g alkoholu denně má hodnotu relativního rizika vzniku chronické pankreatitidy^1,2. Japonská studie u osob s dlouhodobým pitím alkoholu – více než 35 let – jasně prokázala výrazné navýšení rizika chronické pankreatitidy – poměr rizik (HR) 4,0.³³

Škála rizikových faktorů chronické pankreatitidy je velmi široká. Kromě uvedených rizikových faktorů je nutno zmínit např selhání ledvin, hyperkalcemii, některé léky nebo hyperlipidemii, především hypertriglyceridemii.^33–35

Nepochybným rizikovým faktorem chronické pankreatitidy je pankreatitida akutní. Po první atace akutní pankreatitidy se 10 % nemocných a po recidivách akutní pankreatitidy se až 36 % pacientů manifestuje chronickou pankreatitidou.³⁶ Bojková a kol.³⁸ tuto skutečnost nejen potvrdili, ale nalezli významný podíl přítomnosti metabolického syndromu na vzniku chronické pankreatitidy po první atace pankreatitidy akutní z pohledu rychlosti nástupu chronických změn. Kromě metabolického syndromu, včetně obezity, je dalším rizikovým faktorem vzniku chronické pankreatitidy z pankreatitidy akutní pravidelný příjem více než 20 gramů alkoholu denně se současným pravidelným kouřením – HR 3,18.³⁸

Evidentně škála hlavních rizikových faktorů chronické pankreatitidy je velmi široká, což má nepochybné konsekvence nejen pokud jde o diagnostiku a do určité míry i racionální terapii, ale i z hlediska významných klinických vazeb.

Klinické konsekvence chronické pankreatitidy

Exokrinní pankreatická nedostatečnost je výsledkem nedostatečné funkčnosti acinárních buněk vedoucí k nedostatečné sekreci pankreatických enzymů s poruchou sekrece bikarbonátů jako důsledku nedostatečné funkce duktální. Nedostatečná sekrece pankreatických trávicích enzymů je spojena s objevením se steatorey, ke které dochází při poklesu sekrece pankreatické lipázy, jejíž hodnota v daném případě dosahuje pouze 10 % normy.³⁹ Typicky se exokrinní pankreatická nedostatečnost objeví až po několik letech od vzniku onemocnění, resp. od stanovení diagnózy, což u alkoholické formy chronické pankreatitidy bývá obvykle za 10 let, zatímco u formy idiopatické nebo formy hereditární až za 13–15 let.^40,41 Exokrinní pankreatická nedostatečnost je často spojena s malnutricí.

Z praktického hlediska se dělí exokrinní pankreatická nedostatečnost na formu lehkou, formu středně těžkou a formu těžkou. Lehká forma je charakterizována sníženou sekrecí jednoho nebo dvou pankreatických enzymů se zachováním sekrece bikarbonátů v pankreatické šťávě a s normální exkrecí tuku ve stolici. Středně těžká forma je definována jako snížený výdej pankreatických enzymů v duodenálním sekretu, ale normálním množstvím tuku ve stolici. Těžký stupeň exokrinní pankreatické nedostatečnosti je spojen s přítomností steatorey a s klinicky s výrazným poklesem tělesné hmotnosti a nálezem sarkopenie.⁴² Protože malnutrice patří mezi časté stavy u osob s chronickou pankreatitidou, je chronická pankreatitida spojena s častými změnami skladby lidského těla.

Terapie exokrinní pankreatické nedostatečnosti spočívá v podání léků s obsahem pankreatických enzymů, kde stěžejní roli hraje pankreatická lipáza, dále je přítomna amyláza a peptidázy. Platí zásada, že lék s obsahem pankreatinu podáváme s každým jídlem, tj. až pětkrát denně, galenickou formou, která je preferována, jsou kapsle s obsahem mikročástic velikosti mezi 1,5–2,0 mm, které jsou chráněny proti inaktivaci v žaludku přítomnou žaludeční kyselinou solnou. Kapsle fungují na principu tzv. řízeného uvolňování enzymů, tj. obal kapsle se v kyselém žaludečním prostředí dezintegruje, mikročástice s obsahem enzymů se z kapsle uvolní a v alkalickém prostředí duodena se z nich uvolní trávicí enzymy. Tím se v časové souslednosti objeví v horní části duodena žaludeční chymus a současně uvolněné pankreatické enzymy, což napodobuje proces fyziologického trávení. Obvyklá doporučená dávka podané lipázy je 50 000–60 000 jednotek lipázy k hlavním jídlům, poloviční dávky k menším jídlům, tj. např. k svačině. V případě žaludeční hyperacidity je třeba léčbu doplnit o léky blokující produkci žaludeční kyseliny solné, nejlépe lékem ze skupiny blokátorů protonové pumpy.

Sarkopenie je definována nízkou svalovou konzistencí, sníženou svalovou výkoností a snížením svalového objemu.⁴³ Sarkopenie je závažný stav, který ovlivňuje kvalitu života a vede až k úmrtí. Jestliže není jiná příčina sarkopenie než stárnutí, hovoříme o sarkopenii primární.⁴⁴ Sekundární sarkopenie je stav spojený s chronickým onemocněním, malignitou anebo s malnutricí.⁴⁵ Publikace autorů Li Lian Kuan a kol.⁴⁶ hodnotila celkem šest studií s 450 zařazenými jedinci s chronickou pankreatitidou z pohledu současné diagnózy sarkopenie. Prevalence sarkopenie v hodnoceném souboru byla v rozmezí 17–62 %. Významným a nezávislým rizikovým faktorem v souboru diagnostikované sarkopenie byla přítomnost exokrinní pankreatické nedostatečnosti. Není pochyb o tom, že sarkopenie je významným rizikovým faktorem chronické pankreatitidy a jako taková má i významnou prognostickou hodnotu.

Diabetes mellitus – v současné době bylo přijato doporučení, aby diabetes, který je důsledkem postižení pankreatu, byl označován jako pankreatogenní⁴⁷, resp. diabetes mellitus typu 3c⁴⁸.

Členění diabetu mellitu na typ 3c odpovídá možným mechanismům vzniku, jimiž jsou:

1. vrozené stavy nebo stavy spojené s absencí Langerhansových ostrůvků, jako je pankreatická ageneze nebo stav po totální pankreatektomii;
2. částečná absence nebo hypofunkce beta buněk pankreatu:
• chronická pankreatitida, těžká forma akutní pankreatitidy,
• částečná pankreatektomie,
• cystická fibróza,
• hemochromatóza;        
3. paraneoplazie – pankreatický duktální adenokarcinom;
4. ostatní – např. tranzientní hyperglykemie u akutní pankreatitidy.

Prevalence diabetes mellitus 3c je uváděna asi 1,0 % všech nemocných s diabetes mellitus,⁴⁸ starší studie z roku 2013 uvádí prevalenci diabetes mellitus 3c v 5,4 %.⁴⁹ Jistým problémem jsou diagnostická kritéria diabetu typu 3c. Navrženými kritérii jsou: exokrinní pankreatická nedostatečnost, konzistentní abnormity pankreatu za použití zobrazovacích metod, nepřítomnost autoimunitních markerů pro diabetes mellitus 1. typu. Jako kritéria tzv. minoritní jsou uvedeny např. změny koncentrace glukózy nebo C‑peptidu, nepřítomnost inzulinové rezistence, porucha inkretinové sekrece – např. glukagonu podobný peptid 1 (glucagon‑like peptide 1) či pankreatický polypeptid.⁵⁰ Mezi klinické konsekvence tohoto stavu patří především výskyt pankreatického adenokarcinomu.⁵¹ Přitom je třeba zmínit, že nový začátek diabetu může být významným markerem v identifikaci osob ohrožených pankreatickým duktálním adenokarcinomem. Metaanalytická studie z roku 2016⁵² prokázala, že riziko vzniku adenokarcinomu pankreatu je trvale 1,5–2,0krát vyšší u osob s diabetem trvajícím déle než pět let, i když i u osob s trváním diabetu méně než pět let riziko vzniku pankreatického adenokarcinomu samozřejmě také existuje. U diabetu 2. typu je navíc riziko vzniku adenokarcinomu pankreatu umocněno častěji přítomnou obezitou, která jako taková je rizikovým faktorem vzniku adenokarcinomu slinivky břišní.⁵³

Chronická pankreatitida i diabetes mellitus jsou rizikovými faktory vzniku pankreatického karcinomu.⁵⁴ Již před téměř 10 lety publikovaná studie z Tchaj-wanu⁵⁵ popsala riziko adenokarcinomu pankreatu u osob s chronickou pankreatitidou a současně přítomným diabetem s vysokým HR – 33,5. Ve studii Munigaly a kol.⁵⁶ byla hodnota HR nižší – 12,1, ale přesto významná.

Osteoporóza je častým projevem exokrinní pankreatické nedostatečnosti a pankreatické malnutrice provázené nedostatečnými hladinami liposolubilních vitaminů v důsledku malabsorpce.⁵⁷ Významnou roli v tomto procesu má nedostatek vitaminu D. Prevalence deficience vitaminu D u nemocných s chronickou pankreatitidou činí 58 %, vitaminu A pouze 17 %, resp. provitaminu E 29 %, překvapivě není jasná korelace mezi sérovou hladinou vitaminu D a kostní minerální denzitou.⁵⁸ Naproti tomu studie Min a spol. nalezla u 91 pacientů s exokrinní pankreatickou nedostatečností při sledování osob pomocí endoskopické ultrasonografie hodnocení koncentrací liposolubilních vitaminů a DXA skóre (DXA‑Dual energy X‑ray absorptiometry) významnou prevalenci nedostatku liposobilních vitaminů, provázenou osteopatií a malnutricí.⁵⁹

Snížená minerální kostní denzita je rizikovým faktorem kostních zlomenin. Studie Vujasinovice a kol.⁶⁰ zjistila sníženou kostní denzitu u 53,4 % osob s chronickou pankreatitidou a z tohoto souboru mělo 44,0 % nemocných kostní frakturu.

Je tedy nepochybné, že kostní změny patří mezi zvláště významné stavy spojené s chronickou pankreatitidou.^61,62

Pankreatický karcinom a chronická pankreatitida. Karcinom pankreatu je tvořen ve více než 85 % adenokarcinomem. Ve Spojených státech amerických tvoří 3,0 % všech diagnostikovaných malignit, jeho incidence činí asi 11,0/100 000 obyvatel/rok.⁶³ Ve světě je pankreatický adenokarcinom na sedmém místě všech úmrtí na karcinom. Pankreatický karcinom není četným ve věku nižším než 50 let a se zvyšujícím se věkem jeho počty přibývají. Pětileté přežití je nižší než 10 %. Hlavními rizikovými faktory vzniku pankreatického karcinomu jsou obezita, včetně metabolického syndromu, nízká fyzická aktivita a obecně životní styl s preferencí vysokokalorické diety. Alarmující je proto zjištění, že výskyt pankreatického adenokarcinomu v posledních dvou desetiletích stoupá.^64,65 Významným rizikem vzniku pankreatického karcinomu je pankreatitida hereditární PRSS1 pozitivní. V současné době je riziko vzniku karcinomu uváděno u 10 % hereditárních pankreatitid.⁶⁶

V poslední době je předmětem systematického sledování role autoimunitní pankreatitidy jako jedné z forem chronické pankreatitidy, a to ve vztahu k pankreatické kancerogenezi.⁶³ Velká multicentrická studie Harta a kol. z roku 2013⁶⁷ hodnotila soubor 1 064 nemocných s autoimunitní pankreatitidou. Z tohoto celkového počtu bylo celkem 978 jedinců s autoimunitní pankreatitidou 1. typu a 86 osob s autoimunitní pankreatitidou 2. typu. V tomto celém souboru autoři nalezli pouze pět osob s karcinomem pankreatu, a to výhradně u typu 1. K podobným nálezům dospěla řada dalších studií, typicky se karcinom vyskytoval pouze u prvého typu autoimunitní pankreatitidy.^68–71

Recentní mezinárodní multicentrická overview studie Macingy a kol.⁷² hodnotila celkem 29 publikací z 1 035 původně vyhledaných s problematikou vztahu pankreatického karcinomu u osob s autoimunitní pankreatitidou. U 94 % ze všech zařazených byl prokázán vztah mezi autoimunitní pankreatitidou 1. typu a pankreatickým karcinomem. Pouze u jedné osoby byl pankreatický karcinom nalezen v terénu autoimunitní pankreatitidy 2. typu. Medián přežití u osob s karcinomem pankreatu byl 15 měsíců. V 86 případech byl karcinom diagnostikován v intervalu dvouletého sledování osob s diagnózou autoimunitní pankreatitidy. Autoři dle svých výsledků usuzují, že karcinom pankreatu u osob s pankreatitidou je vázán na oblast s pankreatickou inflamací a s nejvyšší incidencí vzniku nádoru u nemocných s autoimunitní pankreatitidou během prvého roku od stanovení diagnózy. Práce autorů Macingy a kol. tak podporuje domněnky, že rovněž autoimunitní pankreatitida 1. typu je rizikovým faktorem vzniku pankreatického karcinomu.

Pankreatická bolest představuje významný klinický fenomén přítomný u asi 75–90 % nemocných s chronickou pankreatitidou⁷³, především u osob s alkoholickou formou, zatímco forma tzv. late‑onset bývá méně často provázena bolestmi⁷⁴. Mezi možné mechanismy vzniku bolesti u osob s chronickou pankreatitidou patří pankreatická inflamace, obstrukce pankreatického vývodu s hypertenzí intraduktálně nebo iritace nervových zakončení v centrálním nervovém systému, to vše náleží mezi nejvýznamnější faktory. Z klinického pohledu je pankreatická bolest dlouhodobá, trvalé intenzity, nikoliv kolikovitého průběhu. K jejímu zhoršení, anebo indukci vede strava, a to jak z hlediska složení, tak pokud jde o časový vztah k jídlu. Z medikamentů jsou základním kamenem terapie neopioidní analgetika. S klasickými analgetiky je vhodné léčbu doplnit o antidepresiva, resp. o antikonvulziva (gabapentin, pregabalin), jež kromě vlastního efektu na bolest viscerální i neuropatickou umožní významně snížit dávku z nějaké důvodu nezbytně nasazených opiátů.⁷⁵ Jestliže již léčba opiáty musí být zahájena, je vhodné použít perorální formu léků s prolongovaným účinkem.

Novum, které je třeba z pohledu konzervativní terapie algické formy chronické pankreatitidy zdůraznit, představuje skutečnost, že terapie není v současnosti omezena pouze na aplikaci analgetik, ale je nutno zařadit i psychologickou terapii, jako je kognitivně‑behaviorálnÍ přístup či neuromodulace. Významnou roli v léčbě osob s chronickou pankreatitidou zastává terapeutická endoskopie a přístupy chirurgické. Zatímco endoskopie nabízí výkony pouze drenážní, výhodou chirurgie je možnost použít jak drenážní, tak resekční výkon. Je důležité uvést, že není přímá korelace mezi symptomy a jejich intenzitou a morfologickými změnami na vývodném systému nebo v parenchymu žlázy,⁷⁶ což do určité míry ovlivňuje rozhodování, který přístup optimálně volit. Tři prospektivní studie prokazují, že z dlouhodobého pohledu je efekt chirurgické terapie větší a déle trvá, než je tomu u výkonů endoskopických.^77–79 Vysvětlením může být již dříve zmíněný fakt, že drenážní výkon ovlivní např. bolest snížením intraduktálního tlaku, resekcí však odstraníme i změny v parenchymu, které mohou pankreatickou bolest iniciovat. Lze konstatovat, že osoby s velkou zánětlivou masou v oblasti hlavy slinivky břišní, kalcifikacemi hlavy pankreatu nebo stenotickými změnami v oblasti distální části žlázy jsou obtížně léčitelné, resp. až neléčitelné endoskopicky. Naopak nemocní se symptomy a obstrukcí pankreatického vývodu v oblasti hlavy slinivky a s následnou dilatací vývodu jsou léčitelní dobře endoskopicky, ať je příčinou obstrukce zánětlivé jizvení, obturující konkrement, nebo cystoid naléhající na stěnu vývodu. Doplnění výkonu o zavedení pankreatického stentu je součástí léčby.^80,81 V současné době je předmětem diskuse chirurgický timing, opakovaně bylo zdůrazněno, že časné provedení chirurgického výkonu zvyšuje efektivitu léčby. Randomizovaná studie ESCAPE z roku 2020⁸² hodnotila soubor 88 osob, z nichž jedna skupina s pankreatickou bolestí byla léčena chirurgicky v intervalu 2–6 měsíců od nastavené terapie opiáty a druhá skupina byla léčena medikamentózně a endoskopicky. Jednoznačně lepší byl efekt léčby bolesti u osob ve skupině s časnou chirurgickou léčbou. Obecně platí, že zahájení terapie chirurgicky má lepší efekt, jestliže je léčba provedena do 3–5 let od vzniku symptomů nemoci.⁸³

Závěr

Během posledních 10–15 let výzkum v pankreatologii, konkrétně pokud se jedná o chronickou pankreatitidu, výrazně posunul naše vědomosti o rizikových faktorech nemoci, o úloze genetiky, možnostech časné diagnostiky a s tím související efektivnější terapie, a to nejen medikamentózní, ale zvláště v oblasti terapeutické endoskopie a chirurgických výkonů. Budoucností v pankreatologii obecně je např. terapie imunomodulační v případě léčby neinfekčních zánětlivých lézí. Přesto stále nemáme dost poznatků o některých oblastech onemocnění, například o tom, jak změny morfologie následují změny pankreatických funkcí nebo jaký je optimální indikační timing terapie – tzv. časná terapie onemocnění chirurgickým přístupem.

Uvážíme‑li, že chronická pankreatitida je významným rizikovým faktorem vzniku pankreatického karcinomu, včetně autoimunitní formy pankreatitidy, že prevalence chronické pankreatitidy významně stoupá, což má dopad nejen medicínský, ale i sociálně‑ekonomický, je požadavek dalších výzkumných studií v této oblasti gastroenterologie opodstatněným.

Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.^1,2
MUDr. David Solil1,MUDr. Martina Bojková^2,3
MUDr. Petr Jabandžiev, Ph.D.^4,5
MUDr. Marie Přecechtělová^1,4
doc. MUDr. Jiří Dolina, Ph.D.^1,4
1 Interní gastroenterologická klinika FN Brno a MU, Brno
² Lékařská fakulta Ostravské univerzity, Ostrava
³ Interní klinika kardiologická – oddělení gastroenterologie FN Ostrava
⁴ Lékařská fakulta MU, Brno
⁵ Dětská klinika FN Brno a MU, Brno
Korespondenční adresa: pdite.epc@gmail.com

 Literatura

1. Whitcomb DC, Frulloni L, Garg P, et al. Chronic pancreatitis: An international draft consensus proposal for new mechanistic definition. Pancreatology 2016;16:218–224.
2. Lévy P, Dominguez-Munoz E, Indie C, et al. Epidemiology of chronic pancreatitis: burden of the disease and consequences. UEG Journal 2014;2:345–354.
3. Hirota M, Shimosegawa T, Masamune A, et al. The seventh nationalwide epidemiological survey for chronic pancreatitis in Japan: Clinical significance of smoking habit in Japanese patients. Pancreatology 2014;14:490–496.
4. Dominguez-Munoz JE, Lucendo A, Carballo LF, et al : A Spanish multicenter study to estimate the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Rev Esp Enferm Dig 2014;106:239–245.
5. Yadav D, Timmons L, Benson JT, et al. Incidence, prevalence and survival of chronic pancreatitis: a population based-study. Am J Gastroenterol 2011;106:2192–2199.
6. Hoffmeister A,Mayerle J, Beglinger C, et al. English language version of the S3-consensus guidelines on chronic pancreatitis: Definition, aetiology, diagnostic examinations, medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis. Z Gastroenterol 2015;53:1447–1495.
7. Whitcomb DC, LaRusch J, Krasinskas AM, et al. Common genetic variants in the CLDN2 and PRSS1-PRSS2 loci alter risk for alcohol – related and sporadic pancreatitis. Nat Genet 2012;44:1349–1354.
8. Dzieniszewski J, Jarosz M. Chronic pancreatitis in Poland. In Pancreatitis: New Data and Geographical Distribution – editor H. Sarles. Arnette Parigi 1991, pp. 191–196.
9. The Copenhagen Pancreatitis Study Group. A prospective epidemiology pancreatic study. Scand J Gastroenterology 1981;16:305–312.
10. Jaakkola MD, Norback K. Pancreatitis in Finland between 1970–1989. Gut 1993;34:1256–1260.
11. Dite P, Starý K, Novotný I, et al. Incidence of chronic panreatitis in the Czech Republic. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:749–750.
12. Sheth SG, Conwel DL, Whitcomb DC, et al. Academic pancreas centers of excellence: guidance from a mutidiscplinary chronic pancreatitus working group at pancreas fest. Pancreatology 2017;17:416–423.
13. Ahmed SA, Wray C, Rilo H, et al. Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing challenges. Curr Probl Surg 2006;43:127–138.
14. Conwell DL, Lee S, Yadav D, et al. American pancreatic association practice guidelines in chronic pancreatitis: evidence-based report on diagnostic guidelines. Pancreas 2014;43:1143–1162.
15. Bhanot UK, Moller P. Mechanisms of parenchymal injury and signaling pathways in ectatic ducts of chronic pancreatitis: implicaton for pancreatic cancerogenesis. Lab Invest 2009;89:489–495.
16. Witt H, Apte MV, Keim V, Wilson JS. Chronic pancreatitis: challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis and therapy. Gastroenterology 2007;132:1557–1573.
17. Sendler M, Dummer A, Weiss FU, et al. Tumor necrosis factor alpha secretion induces protease activation and acinar cell necrosis n acute experimental pancreatitis. Gut 2013;62:430–439.
18. Leung PS, Chan YC. Role of oxidative stress in pancreatic inflammation. Antioxid Rdox Signal 2009;11:135–165.
19. Yamaguchi M, Steward MC, Smallbone K, et al. Bicarbonate-rich fluid secretion predicted by a computational model o Guinea-pig duct eithelium. J Physiol 2017;595:1947–1972.
20. Barry K. Chronic pancreatitis : diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2018;97:385–393.
21. Yadav D, Hawes RH, Brand RE, et al. Alcohol comsuption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. Arch Intern Med 2009;169:1035–1045.
22. Gardner TB, Adler DG, Forsmark CE, et al. ACG clinical guideline: chronic pancreatitis. Am J Gastroenterology 2020;115:322–339.
23. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification and genetic biology. Gastroenterology 2001;120:682–707.
24. Schneider A, Lohr JM, Winter MW. The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of unifying classification system based on a previous classification of the disease. J Gastroenterol 2007;42:101–119.
25. Sahin-Toth M. Genetic risk in chronic pancreatitis: the misfolding-dependent pathways. Curr Opinion Gastroenterol 2017;33:390–395.
26. Rosendahl J, Kirsten H, Hegyi E, et al. Genome-wide association study identifies inversion in the ctrb1-ctrb2 locus to modify risk for alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2018;67:1855–1863.
27. Hegyi P, Párniczky A, Lerch MM, et al. International Consensus Guidelines for Risk Factors in Chronic Pancreatitis. Recommendations from working group for the international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the International Association of Pancreatology, the American Pancreatic Association, the Japan Pancreatic Society, and Euroean Pancreatic Club. Pancreatology 2020;20:579–585.
28. Beyer G, Habtezion A, Werner J, et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2020;396:499–512.
29. Andriulli A, Botteri E, Amasio PL, et al. Smoking as a cofactor for causation of chronic pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 2010;39:150–210.
30. Ye X, Lu G, Huai J, et al. Impact of smoking on the risk of pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. PloS One 2015;10:e0124075.
31. Luaces-Regueira M, Iglesias-García J, Lingkvist B, et al. Smoking as a risk factor for complications in chronic pancreatitis. Pancreas 2014;43:275–280.
32. Scherer J, Singh VP, Pitchumoni CS, et al. Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol 2014;48:195–203.
33. Lin Y, Tamahoshi A, Hayakawa T, et al. Research Committee on Intractable Pancreatic D: association of alcohol drinking and nutrient intake with chronic pancreatitis : findings from a case control study in Japan . Am J Gastroenterol 2001;96:622–627.
34. Lerch MM, Riehl E, Mann H, et al. Sonographic changes of the pancreas in chronic renal failure. Gastrointest Radiol 1989;14:311–314.
35. Lederle FA, Bomfield HE. Hypertriglyceridemia and pancreatitis-new evidence that less is more. JAMA Intern Med 2017;77:744–752.
36. Sparmann G, Merkord J, Jäschke A, et al. Pancreatic fibrosis in experimental pancreatitis induced by dibutyltin dichloride. Gastroenterology 1997;12:1664–1672.
37. Sankaran SJ, Xiao Y, Wu LM, et al. Frequency and progression from acute to chronic pancreatitis and risk factors: a meta-analysis. Gastroenterology 2015;149:1490–1500.e1.
38. Bojková M, Dítě P, Kunovský L, et al. Role metabolického syndromu v indukci chronické pankreatitidy po první atace akutní pankreatitidy – multicentrická studie. Vnitr Lek 2020;66:e12–e16.
39. Nojgaard C, Becker U, Matzen P, et al. Progression of acute to chronic pancreatitis: prognostic factors, mortality and natural course. Pancreas 2011;40:1195–1200.
40. Lohr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, et al. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United Euro Gastroenterol J 2017,5:153–199.
41. Kichler A, Jang S. Chronic pancreatitis : epidemiology, diagnosis and management. Drugs 2020, https://doi.org/10.007/s40265-020--01360-6
42. Pezzilli R, Andriulli A, Rossi C, et al. Exocrine pancreatitis in aduts. A shared position statement of the ltalian association for the study of the pancreas. WJG 2013;19:7930–7946.
43. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenie: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Aging 2019;48:16–31.
44. Tieland M, Trouwborst AJ, Clark BC. Skeletal muscle performance and ageing. J Cachexia Sacropenie Muscle 2018;9:3–19.
45. Marty E, Liu Y, Samuel A, et al. A review of sarkopenia: Enhancing awareness of an increasingly prevalent disease. Bone 2017;105:276–286.
46. Li Lian Kuan, Dennison AR, Garcea G. Prevalence and impact sarkopenia in chronic pancreatitis: a review of the literature. World J Surg 2021;45:590–597.
47. Hart PA, Bellin MD, Andersen KD, et al. Type 3c (pancretogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:226–237.
48. American Diabetic Association. Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care 2016;39(suppl 1):S13– S22.
49. Vujasinovic M, Zaletel J, Tepes B, et al. Low prevalence of exocrine pancreatic isufficiency in patients with diabetes mellitus . Pancreatology 2013;13:43–46.
50. Ewald N, Betzel RG. Diabetes mellitus secondary to pancreatic disease (type3c)-are we neglectin an important disease ? Eur J Intern Med 2013;13:203–206.
51. Hart PA, Chari ST. Diabetes mellitus and pancreatic cancer : why the associations matters? Pancreas 2013;42:1207–1209.
52. Dooley J, Tian L, Schonefeldt S, et al. Genetic predisposition for beta-cell fragility underlies type 1 and type 2 diabetes. Nat Genet 2016;48:519–527.
53. Tang H, Dong X, Hassan M, et al. Body mass index and obesity and diabetes-associated genotypes and risk for pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:779–792.
54. Gui Y, Andersen DK. Diabetes a pancreatic cancer. Endocr Relat Cancer 2012;19:F9–26.
55. Lian KF, Lai AW, Chen WC. Diabetes mellitus correlates with increased risk of pancreatic cancer: a population – based cohort study in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol 2012;27:709–713.
56. Munigala S, Singh A, Gelrud A, et al. Predictors forpancreatic cancer diagnosis following new-onset diabetes mellitus. Clin Transl Gastroent 2015;6:e118.
57. Sikkens ECM, Cahen DL, Koch AD, et al. The prevalence fat – solube vitamin deficiences ad a decreased bone mass in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 2013;13:738–742.
58. Martinez-Moneo E, Stigliano S, Hedstrom A, et al. Deficiency of fat-soluble vitamins in chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Pancreatology 2016;16:988–994.
59. Min M, Patel B, Han S, et al. Exocrine Pancreatic inssuficiency and malnutrition in chronic pancreatitis: Identification, treatment and consequences. Pancreas 2018;47:1015–1018.
60. Vujasinovic M, Nezirevic-Dobrijevic L, Asplund E, et al. Low bone mineral density and risk for osteoporotic fractures in patients with chronic pancreatitis. Nutrients 2021;13:2386. htts:// doi.org/1O.339O/nu 1.3O72386
61. Dujsikova H, Dite P, Tomandl J, et al. Occurence of metabolic osteopathy in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 2008;8:583–586.
62. Barkin JA, Barkin JS. Chronic pancreatitis and bone disease. J Clin Desitom 2019; https//doi.org /10.1016 j.joed.2019.08.004
63. Poddighe D. Autoimmune pancreatitis and pancreatc cancer: Epidemiological aspects and immunological considerations. WJG 2021;27:3825–3836.
64. Lee HM, Deheragoda M, Harrison P, et al. Autoimmune pancreatitis in children: A single centre experience in diagnosis, management and long-term follow-up. Pancreatology 2019;19:169–176.
65. Khalaf N, El-Serag HB, Abrams HR, et al. Burden of pancreatic cancer: From epidemiology to practice. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:876–884.
66. Shelton CA, Umapathy C, Stello K, et al. Hereditary pancreatitis in United States: Survival and rates of pancreatic cancer. Am J Gastroent 2018;113:1376.
67. Hart PA, Law RJ, Dierkhising RA, et al. Risk of cancer in autoimmune pancreatitis : a case-control study and review of the literature. Pancreas 2014;43:417–423.
68. Shimizu S, Naitoh I, Nakazawa T, et al. Correlation between long-term outcome and steroid therapy in type 1 autoimmune pancreatitis : relapse , malignancy ans side effectof steroid. Scand J Gastroent 2015;50:411–418.
69. Buijs J, Cahen DL, vanHeerde MJ, et al. Long-term impact of autoimmune pancreatitis on pancreatic function, quality of live and life expectancy. Pancreas 2015;44:1065–1071.
70. Ikeura T, Miyoshi H, Uchida K, et al. Relationship between autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer: a single-centre experience. Pancreatology 2014;14:373–379.
71. Bojkova M, Dite P, Dvorackova J, et al. Immunoglobulin G4, autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer. Dig Dis 2015;33:86–90.
72. Macinga P, Bajer L, Del Chiaro L, et al. Pancreatic cancer in patients with autoimmune pancreatitis. Pancreatology 2021;21:928–937.
73. Drewes AM, Olesen AE, Farmer D, et al. Gastrointestinal pain. Nat Rev Dis Primers 2020;6:1.
74. Drewers AM, Bouwense SAW, Campbell CM, et al. Guidelines for the understanding and management of pain in chronic pancreatitis. Pancreatology 2017;17:720–731.
75. Juel J, Olesen SS, Olesen AE, et al. Study protocol for a randomized, double-blind, placebo controlled, clinical trial of S-ketamine for pain treatment in patients with chronic pancreatitis. BJM Open 2015;5:e007087.
76. Wilcox CM, Yadav D, Ye T, el al. Chronic pancreatitis pain pattern and severity are independent of abdominal imaging findings. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:552–560.
77. Dite P, Růzicka M, Zbořil V, Novotny I. Aprospective, randomizedtrial comparing endoscopic and surgical tgerapy for chronic pancreatitis. Endoscopy 2003;35:53–58.
78. Cahen DL, Gouma DJ, Nio Y, et al. Endoscopic versus surgical drainage of pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:676–684.
79. Cahen DL, Gouna DL, Larameé P, et al. Long-term outcomes of endoscopic versus surgical drainage of the duct in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2011;141:1690–1695.
80. Tringali A, Bowe V, Vadala di Prampero SF, et al. Long-term follow-up after multiple plastic stenting for refractory pancreatic duct strictures in chronic pancreatitis. Endoscopy 2019;51:930–935.
81. Chen DL, van der Merwe SW, Laleman W, et al. A biodegradable non.covered self- expandable stent to treat pancreatic duct strictures in chronic pancreatitis: a proof of principles. Gastrointest Endosc 2018;87:486–491.
82. Issa Y, Kempeneers MA, Bruno MJ, et al. Effect of early surgery vs endoscopy – first approach on pain in patients with chronic pancreatitis: the ESCAPE randomized clinical trial. JAMA 2020;323:237–247.
83. Kleff J, Stoess C, Mayerle J, et al. Evident-base surgical treatments for chronic pancreatitis. Dtsch Artzebel Inst 2016;113:489–496.