Maligní melanom není uniformní nádor

V poslední době se stále více klade důraz na již dlouhou dobu známou skutečnost, že maligní melanom není z molekulárně biologického hlediska jednotným útvarem. Experimenty i klinické zkušenosti z probíhajících studií potvrzují, že právě tato heterogenita by se měla nějakým způsobem projevit i v léčebné strategii, aby tento nádor byl ovlivňován vždy specificky těmi cílenými léky, které mohou nejúčinněji ovlivňovat příslušné antigenní struktury a s tím související chování nádoru.

Současný výzkum se zaměřil na struktury nabízející se na prvním místě, a to jsou onkogeny. Nejdále se dostaly týmy, jež zkoumají geny B‑RAF (BRAF) a c‑kit. BRAF je často mutován u melanomu na kůži, která je dlouhodobě vystavována slunečnímu záření. Vznik mutace c‑kit u melanomu zatím není zcela objasněn a najdeme ji především v akrolentiginózních melanomech, tedy nádorech na chodidlech, dlaních a pod nehty, nebo u slizničních tumorů.

Letošní prázdniny přinesly průlomovou publikaci v New England Journal of Medicine související s BRAF. Dalo by se říct, že jeho mutace BRAF V600E, již najdeme podle různých autorů u 40 až 60 % melanomů, to má „spočítáno“. Přes takový nekritický optimismus je ještě třeba ve výzkumu dále pokračovat, ale klinické studie fáze II s látkou PLX4032, které již vedou k registraci tohoto léku (snad dostane před tím trochu lépe zapamatovatelný název), dávají jednoznačnou jistotu, že další nový a navíc velmi účinný lék na metastazující melanom je po téměř dvaceti letech na světě.

Americká FDA, která nikdy není přítelem rychlých a ukvapených rozhodnutí, se v tomto případě vyjádřila, že dokumentaci zpracuje ve zrychleném řízení. To je kromě seriózních výsledků ze studií dalším důkazem o převratnosti nových terapeutických možností, jež tento lék v tabletové podobě dává.

V čem se vlastně odlišuje od stávající terapie metastazujícího melanomu dakarbazinem, temozolomidem, interleukinem‑2, carboplatinou, ozářením a dalšími metodami? Gen BRAF je lokalizovaný v chromosomálním regionu 7q34, skládá se z 18 exonů a délka transkribované mRNA je 2478 bp. Kóduje protein, který patří do skupiny raf/mil serin/threoninových kináz a je důležitý v regulaci signální kaskády MAPK/ERK. Ovlivňuje tak buněčné dělení, diferenciaci a sekreci.

Výše zmíněná mutace BRAF V600E stimuluje fosforylaci na T599 nebo ještě navíc na S602, tedy v aktivační doméně proteinu BRAF, čímž je tento protein trvale aktivní a nereaguje na fyziologickou regulaci RAS.

V 90 % mutací se jedná o záměnu glutamátu za valin na pozici 600 (V600E mutace). Ta vede tedy k permanentní aktivaci BRAF a downstreamové signální transdukci v MAPkinázové kaskádě.

BRAF mutaci nacházíme u 7 až 8 % všech solidních nádorů. U melanomu se vyskytuje průměrně u 50 % pacientů, u papilárního nebo anaplastického karcinomu štítné žlázy ve 40 až 70 procentech a u kolorektálního karcinomu u 10 % pacientů. Zajímavostí je, že mutace BRAF je relativně častá i u některých vzácných onkologických diagnóz, jako je např. nádor ze zárodečných buněk, nebo u onemocnění, kde nemáme velký výběr terapeutických postupů, jako je karcinom žlučníku a žlučových cest, kde se mutace objevuje přibližně u pětiny pacientů.

O pět měsíců delší medián přežití bez progrese

Do studie, která byla představena o prázdninách, bylo zařazeno 55 pacientů (49 s melanomem). Z nich 24 mělo melanom s mutací BRAF V600E a tři s potvrzenou mutací u karcinomu štítné žlázy. Zbytek tvořili nemocní s melanomem a kolorektálním nebo ovariálním karcinomem, u nichž se mutace nevyskytovala. Do objektivní parciální remise podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) se dostalo 11 ze 16 pacientů léčených PLX4032 (69 %), kteří měli mutaci BRAF, a u nichž se postupně zvyšovala dávka PLX4032 od 240 mg dvakrát denně. Pacienti bez mutace na léčbu nezareagovali.

Tyto pozitivní výsledky umožnily rozšíření studie, takže do druhé části bylo zařazeno 32 pacientů již výhradně s pozitivní mutací BRAF. V první části studie, která mj. určuje optimální dávku, bylo zjištěno, že dávkování by mělo být 960 mg dvakrát denně, protože u vyšších dávek se objevil kožní exantém, únava a artralgie.

Tu tedy dostávalo všech 32 pacientů z následující skupiny, přičemž 24 z nich dosáhlo částečnou a dva kompletní léčebnou odpověď. Ve skupině byli zařazeni i pacienti s pokročilým melanomem se zvýšenou LDH a mimoplicními vzdálenými metastázami. Přesto se v celé skupině pohyboval medián přežití bez progrese okolo více než sedmi měsíců, přičemž bychom v této skupině očekávali při stávající terapii toto období minimálně o pět měsíců kratší. Tato studie tedy ukázala, že léčbou metastazujícího melanomu pomocí PLX4032 u pacientů, na jejichž nádorových buňkách je mutace BRAF V600E, se dosáhlo u většiny z nich částečné nebo úplné regrese choroby.

Jak je obvyklé u léků s velkým očekáváním, probíhá studie fáze II a II prakticky současně. Zatím se sbírají data od více než 800 léčených pacientů. Ve fázi II se u nich porovnává účinnost a bezpečnost ve srovnání se standardní léčbou dakarbazinem. Očekává se, že celkové přežití se ve skupině s testovanou látkou prodlouží ze stávajících devíti na více než 12 měsíců.

Obecně platí, že pro nasazení cílené terapie je třeba nejprve zjistit, zda má léčený nádor skutečně vytvořeny cílové struktury pro konkrétní léčivo. Před podáváním je tedy nutné provést příslušné laboratorní vyšetření. U mutace BRAF V600E se jedná o relativně jednoduchý postup, kdy se metodou PCR amplifikace a přímým sekvenováním zjišťuje v histologickém preparátu z nádorové tkáně část exonu 15 se zaměřením na detekci hledané mutace.

I v České republice je toto vyšetření dostupné v rutinních histopatologických laboratořích. Z dermatologického hlediska je možno s rezervou značné nepřesnosti určovat pacienty s rizikem mutace BRAF V600E klinickým vyšetřením, protože se jedná často o jedince s mnohočetnými pigmentovými névy.

PLX4032 účinkuje u různých pacientů různě dlouhou dobu. Ve skupině vyhodnocených pacientů z úvodní studie bylo možno pozorovat efekt od dvou do 18 měsíců, poté nastoupila pravděpodobně rezistence na podávaný lék, přičemž se opět aktivovala MAPkinázová, signálně transdukční dráha. Několik pacientů s pozitivní mutací však bylo rezistentních vůči léčbě již od počátku. Mechanismus, který by vysvětloval jak primární refrakterní vlastnosti léčených buněk, tak sekundární rezistenci během léčby, zatím není plně objasněn.

Závažnost nežádoucích účinků stoupá s výší dávky. Do dávky 720 mg dvakrát denně se nežádoucí účinky ve studii nevyskytly. Při dávce 1 120 mg dvakrát denně se však objevil intenzivnější exantém, artralgie a únava. Patnácti procentům pacientů v jedné ze studií a 31 % pacientů ve druhé studii se během léčby vytvořily spinaliomy a keratoakantomy.

V absolutních číslech to bylo celkem 18 osob s celkovým počtem 35 kožních nádorů. Většinou se u spinaliomů jednalo o dobře diferencované tumory bez tendence k metastazování. Spinaliomy se objevily v průměru po osmi týdnech léčby. Předpokládá se, že PLX4032 aktivuje MAPkinázovou dráhu v buňkách, které nemají mutaci V600E. Tato aktivace pak může způsobovat část nežádoucích účinků PLX4032.

Cílem je podávání PLX4032 i v adjuvantním režimu

Již v minulosti se objevil jiný inhibitor kinázy BRAF, jenž tlumí jak nemutovaný BRAF (wild‑type), tak i mutantu V600E v různých nádorových liniích. Jmenuje se sorafenib. V experimentech na zvířatech ani v klinických studiích neměl antimelanomový účinek na tumory, které měly mutovaný BRAF. Je to pravděpodobně tím, že účinek sorafenibu je neselektivní, čímž vyvolává takové nežádoucí účinky, jež znemožňují dostatečné zvýšení dávkování, které by zastavilo proliferační aktivitu způsobenou mutací BRAF V600E.

Dnes je jasné, že melanomy se dají členit podle specifických molekulárních změn, které vedou k jejich proliferaci. Snahou výzkumných týmů je potvrdit hypotézu, že inhibicí patologicky aktivované signálně transdukční dráhy u konkrétního nádoru může dojít k jeho regresi.

V současnosti existují data, která ukazují, že např. imatinib (Glivec) může navodit regresi u 33 % melanomů, jež mají mutaci onkogenu c‑kit. Ta se zpravidla vyskytuje u melanomů na sliznicích a v akrálních oblastech (tedy v místech bez přítomnosti slunečního světla).

Dosud provedené klinické studie zatím nemohly prokázat, zda PLX4032 je schopen prodloužit i celkové přežití pacientů s metastazujícím maligním melanomem. K tomu je určena probíhající studie fáze II. Budoucím cílem dermatologů a onkologů je podávání této látky i v adjuvantním režimu vzhledem k velmi dobré toleranci a možnosti užívání tablet doma při ambulantní péči.

Tyto převratné výsledky přicházejí tři měsíce po zveřejnění výsledků studie ještě s jinou látkou – ipilimumabem. Jde o lidskou monoklonální protilátku (IgG1), která selektivně blokuje antigen CTLA‑4 (cytotoxic T lymphocyte‑associated antigen 4), čímž pozitivně reguluje funkci T lymfocytů v protinádorové aktivitě. Výsledky studie ukázaly, že ipilimumab v dávce 3 mg/kg intravenózně v kombinaci s vakcínou gp100, ale i samostatně má prokazatelně příznivý vliv na celkovou dobu přežívání pacientů s metastazujícím melanomem. I při progresi onemocnění byl ve studii zaznamenán příznivý efekt tzv. reindukční léčby. Limitujícím faktorem mohou být nežádoucí účinky ipilimumabu.

Ty jsou z principu mechanismu účinku většinou autoimunní povahy a patří k nim kožní exantém, průjmy, hepatitida a pankreatitida.

Některé z nich mohou být závažné (stupeň 3 a 4) a mohou se vyskytovat nejen krátkodobě, ale i dlouhodobě přetrvávat. Pokud je jim však věnována patřičná pozornost a jsou včas podány systémové kortikosteroidy či antagonisté TNFα, daří se je u většiny pacientů zvládnout.

Zdroj: Medical Tribune