Maligní melanom je díky pokroku v léčbě skokanem dekády
Asi u žádného solidního nádoru nedošlo v posledních několika letech k tak zásadním změnám jako u metastazujícího melanomu. Tento nádor je určitým modelem, kam by se mohl vývoj ubírat i u ostatních onkologických diagnóz. Tam, kde ještě relativně nedávno byla jedinou možností chemoterapie (a to bez většího dopadu na prodloužení celkového přežití), se dnes uplatňuje cílená léčba a především imunoterapie. O tom, jak se tento posun transformuje do lepšího osudu pacientů, se hovořilo i na kongresu Dermatologický Update, který v půlce února proběhl v Praze.
„V současnosti je ve vyspělých zemích přes padesát procent nemocných léčeno imunoterapií, necelých čtyřicet procent cílenou léčbou a jen pět procent chemoterapií, což ještě nedávno byla jediná možnost, kterou jsme našim pacientům mohli nabídnout. Tento pokrok je neuvěřitelný,“ zahájila své sdělení o nejnovějším vývoji v léčbě metastazujícího melanomu na konferenci Dermatologický Update MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN.
Cílená léčba je u maligního melanomu zaměřena na BRAF signální dráhu. „Ta je významně aktivovaná u nemocných s mutací BRAF V600, což podporuje trvalou proliferaci a růst nádorových buněk. Tato mutace se vyskytuje u 40 až 50 procent pacientů s melanomem. V současnosti je možné tuto dráhu terapeuticky zablokovat. Na úrovni mutace BRAF máme k dispozici dva léky, vemurafenib a dabrafenib. Tyto BRAF inhibitory nás překvapily velmi rychlým nástupem účinku. V průběhu několika dnů, maximálně týdnů vedou k významnému ústupu metastatických ložisek. Ten rozdíl vidíme, už když pacient přichází na první kontrolu. Ke zmenšení nádorové masy dochází u 80 procent léčených, kritéria pro objektivní léčebnou odpověď dosahujeme přibližně u poloviny nemocných,“ popsala MUDr. Krajsová. Na tyto léky se však poměrně rychle rozvíjí rezistence. „Většinou již během prvního roku pacienti přestávají na léčbu odpovídat a tomu odpovídá i křivka přežití.“
Tuto rezistenci oddaluje zablokování onkogenní dráhy na další úrovni – v oblasti MEK. To umožňují dva nové přípravky – trametinib a cobimetinib. „Kombinovaná léčba BRAF a MEK inhibitory má významně lepší výsledky než monoterapie BRAF inhibitory.“ Zmíněné cílené léky se tak podle všeho budou podávat pouze v kombinaci (vemurafenib s cobimetinibem a dabrafenib a s tremetinibem), od monoterapie BRAF inhibitory se postupně upouští. Tomu odpovídají i poslední platná doporučení. „V současnosti je možné českým pacientům takovou kombinaci již podávat, BRAF inhibitor je v ní hrazen z veřejného pojištění a MEK inhibitor je dostupný díky specifickému léčebnému programu.“
V souvislosti s bezpečností léčby BRAF inhibitory MUDr. Krajsová upozornila na fototoxicitu, která je významnější u vemurafenibu než u dabrafenibu. „Nutné je důsledné užívání fotoprotektivních přípravků s ochranným faktorem 50 a více.“
Když křivka přežití přechází do fáze plató
Poté se již MUDr. Krajsová věnovala druhému pilíři, na kterém stojí současná léčba metastazujícího melanomu. Tím je imunoterapie zaměřená na kontrolní body imunitní reakce – tedy tzv. checkpointy. Prvním takovým bodem je receptor CTLA‑4. „Tato molekula za normálních okolností brzdí přestřelení imunitní reakce, aby nevznikla autoimunita, současně ale umožňuje vznik nádorové tolerance, tedy únik nádorových buněk před dohledem imunitního systému. Pokud tento bod zablokujeme, dojde k reaktivaci stimulace imunitní odpovědi a T lymfocyty tak mohou reagovat proti nádorovým buňkám.“
Zatím nejúčinnější látkou zaměřenou na tento cíl je ipilimumab. „Ten byl prvním lékem, který prokázal prodloužení celkového přežití u metastazujícího melanomu. Objektivní léčebné odpovědi díky němu zaznamenáváme asi u patnácti procent pacientů, ale kontrolu onemocnění včetně stabilizace je schopný vyvolat asi u třiceti procent nemocných. Poprvé jsme se zde setkali s velmi dlouhým trváním odpovědi, případně stabilizací onemocnění. To se projevuje i charakteristickým tvarem křivky přežití – její sestup na začátku ukazuje, že na léčbu odpovídá relativně menší část pacientů. Po dvou třech letech dochází k obratu a křivka začíná běžet téměř vodorovně s osou X – tato fáze plató zobrazuje, že nemocný, který se dostal do tohoto bodu, má velkou šanci přežívat dlouhodobě. Data z prvních klinických studií dokumentují i přežití delší než deset let.“ Křivky přežití u cílené léčby a u imunoterapie tak mají zcela rozdílný průběh. U imunoterapie je nižší míra odpovědí, odpovědi se dostavují později, ale jsou obvykle dlouhotrvající. U cílené léčby se naopak typicky dostavuje rychlá, ale u většiny pacientů krátkodobá odpověď a nemocní kvůli rezistenci nepřežívají dlouhou dobu.
MUDr. Krajsová zmínila některé praktické aspekty této terapie: „Ipilimumab je schválen jak pro první linii léčby metastazujícího melanomu, tak pro předléčené pacienty. Podává se ve čtyřech infuzích, mezi nimiž je třítýdenní odstup. Nástup účinku můžeme očekávat až dvanáctý, šestnáctý týden léčby. Bylo prokázáno, že přítomnost mutace BRAF V600 účinnost ipilimumabu nijak neovlivňuje.“
Vlastní zkušenosti s imunoterapií zaměřenou na CTLA‑4 dokumentovala na kasuistice pacienta s pokročilým melanomem s pozitivní sentinelovou uzlinou. „V průběhu adjuvantní léčby interferonem alfa došlo u tohoto nemocného k progresi onemocnění a vzniku plicních metastáz. Byl léčen chemoterapií, na kterou krátkodobě léčebně odpověděl. Nádor dále progredoval, po devíti měsících od zahájení léčby jsme dokumentovali mnohočetná plicní ložiska. V té době, tedy v roce 2012, jsme již měli k dispozici ipilimumab v rámci specifického léčebného programu. Této možnosti jsme využili. Pacient na tuto léčbu zareagoval dobře, došlo k vymizení plicního postižení. V lednu letošního roku byl stále bez přítomnosti metastáz, kompletní regrese onemocnění tedy trvala čtyři roky.“
Druhým kontrolním bodem imunitní reakce, jehož ovlivnění se v léčbě melanomu již reálně využívá, je protein PD-1, který se nachází na povrchu T lymfocytu. I on má inhibiční funkci – po navázání s ligandem na povrchu nádorové buňky brzdí imunitní odpověď. Pokud se tento bod terapeuticky zablokuje, obnovuje se protinádorová aktivita T lymfocytů. „PD‑1 se na rozdíl od CTLA‑4 uplatňuje spíše na periferii, přímo v mikroprostředí nádoru. To má vliv na charakter nežádoucích účinků. Tím, že nedochází k systémovému působení, je toxicita většinou menší.“
V současnosti jsou pro léčbu maligního melanomu schváleny dvě protilátky proti PD‑1 – nivolumab a pembrolizumab. Obě byly zkoušeny proti chemoterapii, kde jednoznačně prokázaly vyšší účinnost ve smyslu prodloužení jak přežití do progrese, tak celkového přežití. Jako příklad uvedla MUDr. Krajsová studii porovnávající nivolumab proti dakarbazinu v první linii léčby. „Na léčbu chemoterapií odpovědělo patnáct procent pacientů, zatímco na nivolumab 40 procent. Rok po zahájení léčby přežívalo 73 procent pacientů léčených nivolumabem. To je velmi vysoké číslo.“
U PD‑1 protilátek stejně jako u ipilimumabu dochází k dlouhému trvání léčebné odpovědi. Četnost léčebných odpovědí je ale vyšší. „Vzhledem k tomu, že oba tyto typy léčby mají podobný mechanismus účinku, každý ale působí na jiné úrovni, je namístě otázka, zda má smysl tyto látky kombinovat, zda existuje možnost synergie. Již proběhlo několik studií, které ukazují, že kombinace léčby protilátkami proti CTLA‑4 a PD‑1 má vyšší účinnost než monoterapie těmito látkami. Je však také více toxická.“
Mezi nežádoucími účinky imunoterapie prim. Krajsová zmínila kožní projevy. „Ty nejsou tak pestré jako v případě toxicity při podávání BRAF inhibitorů. Jde většinou o svědění či různé exantémy, může dojít k exacerbaci ekzému, často popisované je vitiligo. Při znalosti příslušných algoritmů jsou tyto nežádoucí účinky většinou dobře zvládnutelné.“
Cílená léčba a imunoterapie založená na protilátkách proti PD‑1 a CTLA‑4 podle MUDr. Krajsové znamenají zásadní změnu v léčebných možnostech metastazujícího melanomu. „Ještě před deseti lety se říkalo, že pět let nepřežívá ani deset procent pacientů, to již dnes neplatí, nyní se pětileté přežití pohybuje mezi dvaceti až třiceti procenty, což je významná změna. Stejně tak medián přežití se z šesti až devíti měsíců posunul na 25 až 30 měsíců.“
Nové léčebné metody se nyní posunují i do adjuvantní léčby. „Pro všechny je samozřejmě nejlepší, pokud se nám podaří vzniku metastáz zabránit. Zmíněné nové léky, které se již rutinně používají v léčbě metastazujícího onemocnění, se zkoušejí v adjuvanci u pokročilého melanomu, kde by měly nahradit interferon alfa. První výsledky jsou u ipilimumabu, ten v této indikaci prokázal, že je účinnější než placebo. Tři roky bez progrese onemocnění přežívalo 46,5 procenta nemocných na ipilimumabu oproti 34,8 procenta na placebu,“ zakončila své sdělení poukazem na další směr vývoje MUDr. Krajsová.
Zdroj: