Malé molekuly stále překvapují

Inhibitory tyrosinkináz v léčbě plicního karcinomu představují průlomové léčivé přípravky. Nejenže posunuly hranici doby do progrese onemocnění u pokročilých stadií nemalobuněčného plicního karcinomu, navíc šlo o jedny z prvních látek, které upozornily na význam molekulárních mutací nádorů. Přispěly tak k úspěchům personalizované onkologie a posunuly úroveň porozumění onkologickým mechanismům o několik stupňů.

Po první generaci inhibitorů tyrosinkináz (gefitinib a erlotinib) přišla nedávno do praxe druhá generace, zastoupená především afatinibem, ale také například crizotinibem, nintedanibem a dalšími (dacomitinib, icotinib, neratinib). Ve fázi I/II klinických studií je už i třetí generace (CO‑1686, AP26113, AZD9291). Afatinib (Giotrif) získal registraci Evropské lékové agentury (EMA) v loňském roce na základě výsledků klinických studií fáze III LUX‑Lung 3 a 6. V letošním roce k těmto úspěchům přibyla data ze studie LUX‑Lung 8, která přímo porovnávala účinnost afatinibu s erlotinibem. Výsledky této studie zazněly v jednom z hlavních sálů na ESMO 2014. Afatinib navíc prokazuje v klinické studii svůj přínos u nádorů hlavy a krku.

Afatinib tedy postupně proplouvá programem klinických studií, nesoucích příznačné označení LUX‑Lung, většinou zcela vítězně. Na kongresu ESMO 2014 byly připomenuty ty nejvýznamnější studie LUX‑Lung 3 a 6. Jde o randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie fáze III, které zcela konzistentně prokazují, že afatinib prodlužuje dobu do progrese onemocnění (medián PFS) téměř na jeden rok, což je dvojnásobek PFS dosaženého u chemoterapie (gemcitabin/ cisplatina).

LUX‑Lung 3 sledovala celkem 345 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem (NSCLC) s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), přičemž porovnávala účinnost monoterapie afatinibem (v první linii léčby) a efektem chemoterapie (pemetrexed/ cisplatina).(1,2) Studie dosáhla primárního cíle: medián doby do progrese (PFS) u afatinibu činil 11,1 měsíce vs. 6,9 měsíce u chemoterapie. LUX‑Lung 3 byla první studií, která byla provedena u pacientů s NSCLC s pozitivitou mutace EGFR (Del19/L858R, tj. 90 % všech známých mutací EFGR) a přímo srovnávala afatinib s kombinací pemetrexed/cisplatina. Podle review nezávislou komisí byl medián PFS u těchto nejčastějších mutací v afatinibové skupině dokonce 13,6 měsíce (vs. 6,9 měsíce u chemoterapie). Nejčastější nežádoucí účinek afatinibu byl průjem a kožní rash; tyto příznaky však byly dobře zvládnutelné. Léčbu afatinibem předčasně ukončilo pouhých 8 % nemocných, u chemoterapie to bylo 12 %.(1,2)

Výsledky studie LUX‑Lung 6 byly stejně přesvědčivé.(3,4) Studie porovnávala afatinib s kombinací gemcitabin/cisplatina. Po randomizaci 364 asijských pacientů s pokročilým a metastatickým plicním adenokarcinomem s mutací EGFR bylo pozorováno, že afatinib významně prodloužil medián PFS na 11,1 měsíce oproti chemoterapii (5,6 měsíce), a to podle posouzení nezávislou komisí. Léčbu ve studii LUX‑Lung 6 předčasně ukončilo 6 % pacientů na afatinibu, ale 40 % na chemoterapii.

Následná analýza dat

Tyto dvě studie s podobným designem byly podrobeny další analýze, z níž vyplynula zajímavá data.(5) Medián doby celkového přežití (OS) u pacientů s nádory nesoucími nejčastější mutace (Del19/L858R) byl v afatinibové skupině 27,3 měsíce vs. 24,4 měsíce u chemoterapie (p = 0,037). V následné analýze LUX‑Lung 3 činil medián OS u pacientů s mutací Del19 u afatinibu 33,3 měsíce, u chemoterapie 21,2 měsíce (p = 0,0015). Ve studii LUX‑Lung 6 bylo ověřeno prodloužení OS na medián 31,4 měsíce u afatinibu u nemocných s nádorem s mutací Del 19, u chemoterapie však činil medián OS 18,4 měsíce (p = 0,0229). V celkové populaci bez uvedené mutace však tyto významné rozdíly nebyly zjištěny.

Dalším sekundárním cílem byla léčebná odpověď.(2,3) Ke zmenšení nádoru došlo u 65 % nemocných léčených afatinibem, ale jen u 23 % pacientů léčených chemoterapií (p < 0,001). U nemocných, kteří užívali perorální afatinib, došlo k výraznějšímu zmírnění potíží (kašel, bolest, dušnost). Afatinib také oddálil nástup těchto příznaků. Pacienti na afatinibu, a to je podstatné, měli vyšší kvalitu života než nemocní na chemoterapii.

Souboj titánů ve prospěch afatinibu

První komparativní studie (fáze III) LUX‑Lung 8 srovnávala účinnost afatinibu s erlotinibem u pacientů s pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem plic, a to po selhání léčby první linie s platinou. Primárním cílem byla doba do progrese (PFS) a stabilizace choroby (disease control rate, DCR).

Dlaždicobuněčné karcinomy tvoří zhruba 30 % všech NSCLC. Do randomizované, otevřené, prospektivní studie bylo zařazeno celkem 795 pacientů. Primární analýza proběhla po prvních 414 progresích, které se objevily u prvních 669 randomizovaných pacientů (335 na afatinibu, 334 na erlotinibu), zatímco nábor pacientů pokračoval.

Medián PFS byl signifikantně vyšší u nemocných užívajících afatinib, a to (podle hodnocení nezávislými radiology) 2,4 měsíce u afatinibu vs. 1,9 měsíce u erlotinibu (p = 0,0427).

Četnost léčebných odpovědí (ORR) byla podle nezávislé komise 4,8 % u afatinibu a 3,0 % u erlotinibu (p = 0,233), ale DCR byla posunuta ještě výrazněji ve prospěch afatinibu (45,7 % vs. 36, 8 %; p = 0,020). Výskyt nežádoucích účinků třetího a vyššího stupně byl v obou ramenech velmi podobný. Kvalita života byla vyšší u nemocných užívajících afatinib. Kritérium celkového přežití (OS) zatím nebylo hodnoceno.

Nádory hlavy a krku

Dalším průlomem v indikacích tyrosinkináz představují výsledky studie LUX‑Head & Neck 1 (studie fáze III); doufejme, že pokračování programu LUX‑Head & Neck potvrdí první příznivá data. Jmenovaná studie porovnávala afatinib s chemoterapií s metotrexátem u 489 nemocných z 19 zemí s pokročilým (rekurentním/metastatickým) dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku po selhání terapie první linie s platinou. Ve studii 322 nemocných užívalo perorální afatinib, 161 pacientům byl aplikován intravenózní metotrexát.(8)

Z výsledků této studie vyplynulo o 20 % snížené riziko progrese onemocnění u nemocných léčených afatinibem v porovnání s metotrexátem. Primárním cílem byl PFS; u nemocných užívajících afatinib činil 2,6 měsíce vs. 1,7 měsíce u chemoterapie (p = 0,030). Nádor se zmenšil u 34,4 % nemocných, kteří užívali afatinib, oproti 22,3 % na chemoterapii. ORR činila u afatinibové skupiny 10,2 % vs. 5,6 % u chemoterapie. DCR bylo dosaženo u 49,1 % nemocných na afatinibu v porovnání s 38,5 % na chemoterapii (p = 0,035). Rozdíl OS nebyl statisticky signifikantní (6,8 měsíce vs. 6,0 ve prospěch afatinibu, p=0,700). Nemocní léčení afatinibem udávali nižší skóre bolesti a pozdější nástup potíží, jako je obtížné polykání a celkový zdravotní stav, v porovnání s pacienty léčenými chemoterapií. Četnost závažnějších nežádoucích účinků (vyšších než stupeň 3) byla ve skupině afatinibu výrazně nižší.(8)

Výsledky studie LUX‑Head & Neck 1 jsou dobrým předpokladem pro další program studií LUX‑Head & Neck 2–4.

Zdroje

1. Yang J, Hirsh V, Schuler M et al. Symptom Control and Quality of Life in LUX‑Lung 3: A Phase III Study of Afatinib or Cisplatin/Pemetrexed in Patients With Advanced Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2013;DOI: 10.1200/JCO.2012.46.1764

2. Sequist L, Yang J, Yamamoto N et al. Phase III Study of afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2013;DOI: 10.1200/JCO.2012.44.2806

3. Wu Y. LUX‑Lung 6: A randomized, open‑label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first‑line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation‑positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013

4. Geater SL. LUX‑Lung 6: Patient reported outcomes (PROs) from a randomized open‑label, Phase III study in 1st‑line advanced NSCLC patients (pts.) harbouring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Poster (Abstract #8061) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1, 2013

5. Yang J, Sequist L et al. Overall survival (OS) In patients with advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC) harbouring common (Del19/L858R) Epidermal Growth Factor Receptor mutations (EGFR mut):pooled analysis of two large open‑label phase III studies (LUX‑Lung 3 [LL3] and LUX‑Lung 6 [LL6] comparing afatinib with chemotherapy. (Abstract #8004) at 2014 American Society of Clinical Oncology, 50th ASCO Annual Meeting, 30 May–3 June 2014, Chicago, IL, USA

6. Goss GD, Felip E, Cobo M et al. A randomized, open‑label, phase III trial of afatinib (A) vs erlotinib (E) as second‑line treatment of patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following first‑line platinum‑based chemotherapy: LUX‑Lung 8 (LL8). Abstract #12220 presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2014 Congress, Madrid, Spain. 26–30 September 2014. 7

. ESMO 2014; abstrakt 12220

8. ESMO abstrakt LBA29

Zdroj: Medical Tribune