Mají moderní antitrombotika místo v přednemocniční péči?

Nedílnou součástí lékařských kongresů, která vhodně doplňuje odborný program, jsou satelitní sympozia farmaceutických firem, která buď seznamují posluchače s novinkami, nebo řeší některé kontroverzní či nejasné otázky. K druhé uvedené skupině se řadí i sympozium uspořádané společností AstraZeneca v rámci letošního výročního sjezdu České kardiologické společnosti. Cílem organizátorů bylo pokusit se nastínit odpověď na otázku, do jaké míry má podání moderních protidestičkových léků v rámci přednemocniční péče vliv na další osud pacienta po infarktu myokardu.

Sympozium bylo připraveno ve spolupráci s pracovní skupinou intervenční kardiologie ČKS a role obhájce podání antiagregační léčby v přednemocniční péči se ujal MUDr. Ota Hlinomaz, CSc., z I. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny/ICRC v Brně, o protiargumentech následně hovořil doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC, z Kardiocentra pražské Nemocnice Na Homolce. V závěru se ještě MUDr. Roman Sviták ze Zdravotnické záchranné služby Plzeňského kraje s posluchači podělil o praktické zkušenosti a postupy, jak probíhá péče o pacienta s infarktem myokardu z pohledu posádky ZZS.

Co hovoří pro přednemocniční podání antiagregační léčby

Na úvod sympozia připomněl MUDr. Hlinomaz, že základním principem léčby nemocných s akutním koronárním syndromem (STEMI) je boj o čas, tedy snaha o co nejrychlejší zprůchodnění postižené koronární tepny. „Statistiky Zdravotnické záchranné služby Jihomoravského kraje říkají, že doba od výjezdu do předání pacienta s infarktem myokardu je přibližně 60 minut, což je doba, kterou máme na předléčení pacienta, včetně podání farmakoterapie před provedením koronární angioplastiky,“ upřesňuje MUDr. Hlinomaz s tím, že čím dříve nastoupí efekt podaných antiagregačních léků, tím méně se vyskytne ischemických příhod. Nevýhodou tohoto postupu je pak možné riziko krvácení při špatné diagnostice a eventuální nutnosti provedení aortokoronárního bypassu. MUDr. Hlinomaz dále upozornil, že již v roce 2001 studie CURE prokázala, že přidání clopidogrelu ke standardní terapii, včetně ASA, vedlo k signifikantnímu rozdílu ve výskytu opakovaných ischemických příhod v následujících dvanácti měsících, a to ve prospěch clopidogrelu. Pozitivní efekt přidání clopidogrelu byl navíc patrný již po několika hodinách od jeho podání. Následně např. studie ARMYDA 6 prokázala, že po podání vyšší dávky clopidogrelu v přednemocniční péči (srovnávaly se dávky 600 mg vs. 300 mg) je zmenšená velikost infarktové léze, jsou zlepšené srdeční funkce a také byl zaznamenán trend ke snížení výskytu velkých KV příhod během třiceti dnů. Nižší riziko významných koronárních příhod po předléčení clopidogrelem potvrdila také metaanalýza zveřejněná v roce 2012 v časopisu JAMA. „Výsledky z rakouského a švédského registru z roku 2012 u pacientů po AKS‑STEMI dokonce ukázaly, že po předléčení clopidogrelem u těchto pacientů dochází k poklesu nemocniční mortality, poklesu úmrtí do jednoho roku a také k poklesu kombinovaného cíle, kterým byl výskyt infarktu myokardu a jednoroční mortalita. Dostupné důkazy se promítly také do doporučení České kardiologické společnosti z roku 2009, podle kterých je clopidogrel v dávce 300 mg indikován vždy v akutní fázi koronárního syndromu. Pokud jsou pacienti indikováni k provedení primární PCI, je doporučována dokonce dávka 600 mg,“ dodává MUDr. Hlinomaz.

Clopidogrel pomalu střídají novější antitrombotika

Následně do klinické praxe vstoupily nové antiagregační léky, blokátory receptorů ADP typu P2Y12 (prasugrel a ticagrelor), a spolu s nimi se objevily i nové studie, které hodnotily jejich účinnost a zařazení do antiagregační terapie. Studie TRITON‑TIMI 38 na velké skupině nemocných s akutním koronárním syndromem prokázala, že prasugrel významně snižuje výskyt kardiovaskulárních úmrtí, infarktů a iktů, i když za cenu zvýšeného výskytu krvácivých příhod. Z této studie také vznikla indikační omezení, a sice že prasugrel by neměli dostávat pacienti s krvácením v anamnéze, s vředovou chorobou duodena a nemocní po CMP a TIA. „Že tato doporučení v klinické praxi nejsou bezezbytku dodržována a tímto lékem je běžně léčeno více pacientů, než by odpovídalo klinické evidenci, ukázala analýza amerického registru PINNACLE z roku 2014. Podle ní mezi 27 500 pacienty léčenými prasugrelem bylo čtrnáct procent těch, kteří měli v anamnéze CMP nebo TIA, dalších 4,4 procenta nemocných bylo starších 75 let bez infarktu nebo diabetu a 15,4 procenta dokonce užívalo rizikovou trojkombinaci prasugrel, warfarin a ASA,“ vypočítává MUDr. Hlinomaz.

Účinnost ticagreloru vůči clopidogrelu u pacientů s akutním koronárním syndromem porovnávala studie PLATO, která kromě jiného prokázala, že po podání ticagreloru došlo ke statisticky významnému poklesu celkové mortality. Další práce také prokázaly výraznější a časnější blokádu agregace trombocytů po podání ticagreloru ve srovnání s clopidogrelem. Podle MUDr. Hlinomaze nastupuje efekt ticagreloru již po třiceti minutách, zatímco u clopidogrelu je nástup antiagregačního účinku poněkud opožděn (na více než 4 hodiny). Studie ATLANTIC, která srovnávala podání ticagreloru v přednemocniční péči v okamžiku stanovení diagnózy STEMI s podáním stejné nasycovací dávky (180 mg ticagreloru) u pacientů se STEMI až na katetrizačním sále, podala důkaz o tom, že trombóza ve stentu se v prvních 24 hodinách vyskytovala pouze ve skupině nasycované v nemocnici a rozdíl ve výskytu zůstal signifikantní i po třiceti dnech sledování. „V kompozitním primárním ukazateli účinnosti, kterým byla kombinace proporce pacientů, u nichž nedošlo k více než 70% rezoluci elevací ST úseků, a pacientů, kteří při angiografii neměli v infarktové tepně průtok TIMI 3, sice rozdíly mezi oběma skupinami zaznamenány nebyly, nicméně je potřeba dodat, že rozdíl mezi přednemocničním a nemocničním podáním ticagreloru byl v této studii pouhých 30 minut. Hodinu po provedení PCI již byl rozdíl v rezoluci elevací ST mezi oběma skupinami na hranici významnosti,“ doplňuje MUDr. Hlinomaz. Také výsledky studie ATLANTIC přispěly k formulaci doporučení ESC pro revaskularizaci myokardu u STEMI z roku 2014, podle kterých by se nové blokátory receptorů ADP typu P2Y12 měly u pacientů se STEMI podávat již při prvním kontaktu nemocného s lékařem. „A jaké z toho plyne doporučení pro posádky RZP v případě přednemocniční péče u pacientů s infarktem myokardu s ST elevacemi? Podle mého názoru má předléčení jednoznačně smysl a vedle podání ASA a heparinu je namístě také některý z moderních antiagregačních léků. Na základě výsledků hodnotících dlouhodobou účinnost a celkovou mortalitu bych v případě transportu delšího než 30–45 minut preferoval podání ticagreloru s tím, že předem je nutné vyloučit krvácení, vředovou chorobu a CMP v anamnéze,“ uzavírá MUDr. Hlinomaz.

Dosavadní data nejsou příliš jednoznačná

Úlohy oponenta podávání inhibitorů receptorů ADP typu P2Y12 v přednemocniční péči se následně ujal doc. Ošťádal. Podle něj odpověď na původní otázku není zcela jednoznačná. Důvod pro podání antitrombotik u pacientů se STEMI co nejdříve je jednoznačný. Nejčastější příčinou vzniku akutního koronárního syndromu je nestabilní koronární plát s následnou fisurou nebo rupturou, která vede k vytvoření intraluminárního trombu, obstrukci koronární tepny a následné ischémii myokardu. „Snaha zmenšit rozsah trombu, eventuálně ho rozpustit, je zcela namístě, nicméně je třeba myslet i na možné nežádoucí účinky takovéto léčby. V případě antitrombotických léků ze skupiny inhibitorů P2Y12 jsou to především účinky krvácivé. Proto je potřeba pečlivě zvážit, zda prospěch z léčby převáží potenciální možná rizika. Doporučení ESC, které říká, že inhibitory receptorů P2Y12 by měly být u pacientů se STEMI podány již při prvním kontaktu nemocného s lékařem, má úroveň evidence IB. To by znamenalo, že panuje všeobecný souhlas, že tato léčba je prospěšná, užitečná a účinná, ale tak tomu dnes není,“ upozorňuje doc. Ošťádal. Následně prezentoval výsledky observační nerandomizované studie (subanalýza studie CLARITY‑TIMI 22), která srovnávala dopad přednemocničního podání clopidogrelu vs. placeba u pacientů se STEMI na kombinovaný ukazatel (TIMI 0/1, úmrtí, reinfarkt, revaskularizace), nicméně nezaznamenala žádný signifikantní rozdíl. Ani analýzy několika registrů, které porovnávaly účinek přednemocniční a nemocniční antiagregace, nebyly příliš přesvědčivé. V jedné z analýz (FAST‑IM – Goldstein et al. 2012) byla zaznamenána signifikantně nižší hospitalizační mortalita ve prospěch přednemocniční antiagregace (1,8 vs. 6,0, p = 0,002), pokud byl čas bolest– telefon kratší než 60 minut. Jestliže byl tento čas delší než 60 minut, rozdíl mezi oběma skupinami zaznamenán nebyl. V další analýze (Postma et at. 2011) nebyly zaznamenány rozdíly mezi přednemocničním a nemocničním podáním clopidogrelu jak při posuzování průtoku koronární tepnou, tak při hodnocení klinických výsledků. Jiná analýza hodnotící nemocniční mortalitu při podání clopidogrelu před hospitalizací a za hospitalizace (Dörler et al. 2012) potvrdila snížení mortality při přednemocničním podání antiagregace, nicméně výsledek byl na hranici statistické významnosti (p = 0,048). Přínos přednemocničního podání clopidogrelu z pohledu snížení roční mortality potvrdila i analýza švédského registru (Koul et al. 2012).

Důkazy z randomizovaných studií

A co říkají randomizovaná klinická hodnocení? Studie CIPAMI (Zeyer et al. 2012) randomizovala 337 pacientů se STEMI do větví s podáním clopidogrelu v dávce 600 mg v přednemocniční fázi nebo až po koronarografii. Mezi oběma skupinami nebyl nalezen žádný rozdíl v průtoku koronární tepnou před PCI ani v kombinovaném ukazateli (úmrtí, reinfarkt, urgentní revaskularizace). Stejní autoři v roce 2014 publikovali další randomizovanou studii s názvem ETAMI, ve které srovnávali podání 60 mg prasugrelu vs. 600 mg clopidogrelu u pacientů se STEMI. V prasugrelové větvi byla nalezena nižší reaktivita trombocytů, nicméně při hodnocení průtoku koronární tepnou před PCI nebyl mezi hodnocenými skupinami nalezen žádný rozdíl. „Největší studie, která se touto problematikou zabývala, studie ATLANTIC, byla již prezentována MUDr. Hlinomazem. Bylo v ní randomizováno 1 862 pacientů se STEMI k přednemocničnímu nebo nemocničnímu podání ticagreloru. Ani zde nebyl nalezen žádný rozdíl mezi skupinami z pohledu normalizace ST úseku na EKG ani při hodnocení průtoku koronární tepnou, signifikantní rozdíl nebyl ani při posuzování třicetidenního výskytu kardiovaskulárních příhod. Ve skupině předléčené ticagrelorem byl sice významně menší počet trombóz ve stentu, tato studie ovšem nebyla designována k tomu, aby odpověděla na otázku, zda ticagrelor může ovlivnit vznik trombózy ve stentu. Je třeba dodat, že srovnatelně nízký byl i výskyt krvácení, což potvrdilo dobrý bezpečnostní profil ticagreloru,“ shrnuje výsledky studie ATLANTIC doc. Ošťádal. Podle něj v evidenci pro paušální přednemocniční podání inhibitorů P2Y12 u STEMI stále chybějí důkazy o prospěšnosti tohoto postupu u nemocných se STEMI. „Domnívám se, že na základě dnešní evidence lze zvážit nepodání inhibitorů P2Y12 v rámci přednemocniční péče u vybraných skupin pacientů. Mohlo by se týkat například těch nemocných, u nichž diagnóza STEMI není jednoznačná, mají vyšší riziko krvácení, delší dobu od počátku obtíží anebo je plánován krátký čas dojezdu do kardiocentra,“ uzavírá doc. Ošťádal.

Na Plzeňsku se záchranky řídí doporučeními ČKS

V poslední době jsme svědky toho, že pacienti díky dobré péči a edukaci svých kardiologů a praktických lékařů nepodceňují prvotní příznaky akutní koronární příhody a většinou do deseti až patnácti minut od prvních potíží volají zdravotnickou záchrannou službu. Do doby příjezdu sanitního vozidla udržuje dispečer s nemocným kontakt. Po příjezdu k pacientovi s podezřením na infarkt myokardu lékař zhodnotí vitální funkce, zajistí monitoraci základních životních funkcí, ev. provede život zachraňující úkony, zhodnotí EKG a směřuje pacienta do katetrizačního centra, je‑li indikována PCI. Základní strategií přednemocniční léčby je podle MUDr. Svitáka zajištění a stabilizace základních životních funkcí, následuje specifická terapie dle platných doporučení a léčba komplikací. Od konce roku 2012 došlo v rámci strategie přednemocniční léčby k několika změnám. „Začali jsme u všech pacientů indikovaných k PCI okamžitě po stanovení diagnózy používat nové protidestičkové přípravky, ticagrelor a prasugrel, nejsou‑li u nich zjištěny nějaké kontraindikace. V takovém případě u nich podáváme clopidogrel. Tato změna odráží výsledky klinických studií a nejnovější doporučení ESC pro revaskularizaci myokardu u pacientů se STEMI. Dále byla snížena jednorázová dávka ASA a i.v. bolus nefrakcionovaného heparinu jsme začali podávat jen při indikaci PCI, nikoli rutinně,“ popisuje změny v přednemocniční léčbě v rámci Plzeňského kraje MUDr. Sviták s tím, že ticagrelor se používá v nasycovací dávce 180 mg (2 tbl p.o.), prasugrel 60 mg (6 tbl p.o.) a při kontraindikaci inhibitorů ADP se podává clopidogrel v dávce 600 mg (8 tbl p.o.). V závěru MUDr. Sviták ještě uvedl incidenci akutního koronárního syndromu v Plzeňském kraji v roce 2014. Pacienti se STEMI tvoří 21 procent z celkového počtu AKS, v roce 2014 jich bylo 294; více než 1 100 pak bylo nemocných s non‑STEMI. V případě pacientů se STEMI činil dojezd od prvního kontaktu ZZS do předání nemocného do katetrizačního centra 37 minut u výjezdů mimo katastr Plzně, v rámci celého Plzeňského kraje; při zásahu posádky RZS přímo v Plzni se dojezd pohyboval kolem 26 minut.

Důležité je v indikovaných případech antitrombotikum vůbec podat

Na závěr diskuse, která proběhla po příspěvcích s argumenty pro podání i proti podání antiagregační léčby v přednemocniční péči, shrnul předsedající sympozia prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., FESC, FACC, z Kardiocentra 3. LF UK a FNKV v Praze do několika základních bodů: „U pacientů s infarktem, zejména STEMI, ale i některých závažných non‑STEMI, je duální protidestičková léčba indikována vždy. Máme důkazy o tom, že novější inhibitory ADP receptorů, ticagrelor či prasugrel, jsou účinnější než clopidogrel a i když neexistuje přímé srovnání ticagreloru a prasugrelu, pro první ze jmenovaných je k dispozici více dat z klinických studií. Zbývá tedy jediná nejasná otázka, kdy ticagrelor podat, jestli při prvním kontaktu s lékařem, nebo až po koronarografii. Osobně si myslím, že většinou je časový rozdíl mezi přednemocničním a nemocničním podáním tak malý, že tato otázka není tolik podstatná, hlavní je v indikované situaci tento lék podat,“ uzavírá prof. Widimský.

Zdroj: Medical Tribune