Macitentan nabízí novou formu léčby PAH
„Přelomovou studií SERAPHIN se Actelionu zdařilo naplnit ambiciózní cíl – zaostřit na výstupní benefity jako na klíčové hledisko,“ říká Lewis J. Rubin, MD, emeritní profesor z Kalifornské univerzity v San Diegu. Dlouhodobá studie SERAPHIN přinesla svůj nejzásadnější závěr: macitentan dokázal významně snížit riziko případů morbidity i mortality při plicní arteriální hypertenzi (PAH).
Nový duální antagonista receptorů endotelinu macitentan v randomizované, kontrolované studii SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cli‑ Nical outcome) skutečně zabodoval – při užívání 10mg dávek snížil mortalitu či morbiditu oproti placebu o 45 % (p < 0,0001) a při 3mg dávkách o 30 % (p = 0,0108). Předpokládanou přímou úměru závislosti účinku na dávce (p < 0,05 pro kteroukoli dávku) potvrdila i sekundární kritéria hodnotící účinnost po 6 měsících léčby, například test šestiminutové chůze.
Na počátku studie bylo celkem 742 pacientů randomizováno poměrem 1 : 1: 1 do tří skupin, přičemž v každé z nich dostávali buď jednu ze dvou různých dávek macitentanu (3 mg vs. 10 mg 1× denně), nebo placebo. Během studie mohli přijímat základní terapii PAH – buď inhibitory PDE‑5, nebo orální/inhalační prostanoidy. Studie byla prováděna ve 151 centrech v téměř 40 zemích Severní a Latinské Ameriky, Evropy, asijsko‑pacifické oblasti a Afriky a zkompletována byla v první polovině roku 2012.
Testování bezpečnosti se zúčastnilo 741 pacientů (opět randomizovaných poměrem 1 : 1 : 1), kteří dostali minimálně jednu dávku studovaného léčiva. Průměrná expozice činila 85,3 týdne u pacientů na placebu (n = 249), 99,5 týdne u pacientů užívajích macitentan v 3mg dávkách (n = 250) a 103,9 týdne u pacientů užívajících dávky 10mg (n = 242). Macitentan byl dobře tolerován, počet nežádoucích účinků a přerušení léčby v závislosti na nich byl napříč všemi skupinami podobný: zvýšení jaterního alaninu nebo aspartát‑aminotransferáz nad trojnásobek horní hranice normy bylo pozorováno u 4,5 % pacientů dostávajících placebo, u 3,6 % pacientů na 3mg dávkách macitentanu a u 3,4 % pacientů na 10mg dávkách macitentanu. Jde‑li o poruchu eliminace tekutin (edém), mezi macitentanem a placebem nebyl pozorován žádný rozdíl. Pokles hemoglobinu, vykazovaný jako nežádoucí jev, se dostavoval častěji u macitentanu než u placeba.
„Tato studie se dá považovat za přelomovou, protože působivými výsledky zavádí nový standard, jakým způsobem provádět v budoucnu další studie týkající se této devastující nemoci,“ pokračuje profesor Rubin, jenž ve studii SERAPHIN působil jako senior advisor. Souhlasí s ním mimo jiné i Gerald Simonneau, MD, profesor pneumologie a primář Oddělení plicních nemocí a jednotky intenzivní péče Nemocnice Antoina Beclera de Clamart ve Francii, a rovněž senior advisor ve studii SERAPHIN: „Jako lékař s více než 30letou zkušeností s bojem proti této hrozné nemoci považuji výsledek této studie za velmi vzrušující. Uvedené závěry představují důležitý mezník v historii klinických testů při PAH a ukazují, že macitentan má potenciál nabídnout těmto pacientům novou formu léčby.“
Macitentan slibuje další možnosti
Mezi množství potenciálně klíčových benefitů, jež macitentan nabízí, patří např. vyšší preklinická účinnost in vivo oproti existujícím antagonistům receptorů endotelinu vyplývající z trvalé vazby receptorů a tkáňových vlastností ovlivňujících propouštění látek.
Klinický farmakologický program prokázal nízký sklon macitentanu k mezilékovým interakcím. V současné době je macitentan sledován a posuzován v konečném stadiu programu III. fáze u pacientů s ischemickými digitálními vředy spojenými se systémovou sklerózou, který započal v prosinci 2011.
Další vynikající preklinické výsledky přinesl v otevřené studii I/Ib fáze zahájené u pacientů s opakujícím se glioblastomem.
Zdroj: Medical Tribune