LUX‑Lung 4: studie fáze II afatinibu u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s progresí v průběhu léčby ....

LUX‑Lung 4: studie fáze II afatinibu u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s progresí v průběhu léčby erlotinibem, gefitinibem nebo oběma látkami

Nobuyuki Katakami, Shinji Atagi, Koichi Goto, Toyoaki Hida, Takeshi Horai, Akira Inoue, Yukito Ichinose, Kunihiko Koboyashi, Koji Takeda, Katsuyuki Kiura, Kazuto Nishio, Yoko Seki, Ryuichi Ebisawa, Mehdi Shahidi a Nobuyuki Yamamoto

SOUHRN

Cíl

V současné době je pociťována potřeba nových cílených molekulárních léků pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u nichž dojde k progresi onemocnění při terapii erlotinibem, gefitinibem nebo oběma látkami. Afatinib, perorální ireverzibilní blokátor rodiny ErbB, má preklinicky prokázanou aktivitu v modelech mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR [ErbB1]) s aktivujícími mutacemi EGFR včetně mutace T790M.

Pacienti a metody

Tato studie fáze II s jedním ramenem byla provedena u japonských pacientů s adenokarcinomem plic stadia IIIB–IV, u nichž došlo k progresi onemocnění po ≥ 12 týdnech předchozí terapie erlotinibem a/nebo gefitinibem. Pacienti dostávali 50 mg afatinibu denně. Primárním výsledným ukazatelem byla nezávisle hodnocená četnost objektivních odpovědí (kompletní nebo částečná odpověď). Sekundárními výslednými ukazateli byly přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a bezpečnost.

Výsledky

Ze 62 pacientů mělo 45 (72,6 %) ve svém primárním nádoru pozitivní mutaci EGFR podle stanovení v místní a/nebo centrální laboratoři. Padesát jedna pacientů (82,3 %) splnilo kritéria přítomnosti získané rezistence na erlotinib a/nebo gefitinib. Z 61 hodnotitelných pacientů dosáhlo pět (8,2 %; 95% CI 2,7–18,1 %) potvrzené četnosti objektivních odpovědí (částečné odpovědi). Medián PFS byl 4,4 měsíce (95% CI 2,8–4,6 měsíce) a medián OS byl 19,0 měsíce (95% CI 14,9 až nedosaženo). Dva pacienti měli získanou mutaci T790M: L858R + T790M, a deleci exonu 19 + T790M; tito pacienti dosáhli stabilního onemocnění trvajícího 9 měsíců, resp. 1 měsíc. Nejčastější nežádoucí příhody (AE) související s afatinibem byly průjem (100 %) a vyrážka/akné (91,9 %). AE související s léčbou vedoucí k přerušení léčby afatinibem mělo 18 pacientů (29 %), z nichž u čtyř došlo také k progresi onemocnění.

Závěr

Byla prokázána mírná, nicméně významná účinnost afatinibu u pacientů s NSCLC, kteří jej dostávali jako terapii třetí nebo čtvrté linie po progresi onemocnění v průběhu léčby erlotinibem a/nebo gefitinibem, včetně účinnosti u pacientů se získanou rezistencí na erlotinib, gefitinib nebo obě látky.

J Clin Oncol 31:3335‑3341. © 2013 by American Society of Clinical Oncology

Celý článek najdete v časopise JCO číslo 1/2014 na straně 25

LITERATURA

1. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al: Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 97:339‑346, 2005

2. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: Gefitinib or carboplatin‑paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947‑957, 2009

3. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non‑small‑cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121‑128, 2010

4. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: Gefitinib or chemotherapy for non‑small‑cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380‑2388, 2010

5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al: Erlotinib versus chemotherapy as first‑line treatment for patients with advanced EGFR mutation‑positive non‑smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG‑0802): A multicentre, open‑label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12:735‑742, 2011

6. Ku GY, Haaland BA, de Lima Lopes G Jr: Gefitinib vs. chemotherapy as first‑line therapy in advanced non‑small cell lung cancer: Metaanalysis of phase III trials. Lung Cancer 74:469‑473, 2011

7. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first‑line treatment for European patients with advanced EGFR mutation‑positive non‑small‑cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open‑label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13:239‑246, 2012

8. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al: Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non‑small cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib. Clin Cancer Res 12:5764‑5769, 2006

9. Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al: Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor‑mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 12:6494‑6501, 2006

10. Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al: BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 27:4702‑4711, 2008

11. Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al: Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 343:342‑350, 2012

12. Yap TA, Vidal L, Adam J, et al: Phase I trial of the irreversible EGFR and HER2 kinase inhibitor BIBW 2992 in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 28:3965‑3972, 2010

13. Murakami H, Tamura T, Takahashi T, et al: Phase I study of continuous afatinib (BIBW 2992) in patients with advanced non‑small cell lung cancer after prior chemotherapy/erlotinib/gefitinib (LUX-Lung 4). Cancer Chemother Pharmacol 69:891‑899, 2012

14. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205‑216, 2000

15. Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al: Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non‑small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 28:357‑360, 2010

16. Pao W, Chmielecki J: Rational, biologically based treatment of EGFR‑mutant non‑small‑cell lung cancer. Nat Rev Cancer 10:760‑774, 2010

17. Pietanza MC, Lynch TJ Jr, Lara PN Jr, et al: XL647: A multitargeted tyrosine kinase inhibitor— Results of a phase II study in subjects with non-small cell lung cancer who have progressed after responding to treatment with either gefitinib or erlotinib. J Thorac Oncol 7:219‑226, 2012

18. Johnson ML, Riely GJ, Rizvi NA, et al: Phase II trial of dasatinib for patients with acquired resistance to treatment with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors erlotinib or gefitinib. J Thorac Oncol 6:1128‑1131, 2011

19. Janjigian YY, Azzoli CG, Krug LM, et al: Phase I/II trial of cetuximab and erlotinib in patients with lung adenocarcinoma and acquired resistance to erlotinib. Clin Cancer Res 17:2521‑2527, 2011

20. Sequist LV, Besse B, Lynch TJ, et al: Neratinib, an irreversible pan‑ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor: Results of a phase II trial in patients with advanced non‑small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 28:3076‑3083, 2010

21. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al: Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non‑small‑cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX‑Lung 1): A phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 13:528‑538, 2012

22. Riely GJ, Kris MG, Zhao B, et al: Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus. Clin Cancer Res 13:5150‑5155, 2007

23. Workman P, Clarke PA: Resisting targeted therapy: Fifty ways to leave your EGFR. Cancer Cell 19:437‑440, 2011

24. Yang JC, Shih JY, Su WC, et al: Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX‑Lung 2): A phase 2 trial. Lancet Oncol 13:539‑548, 2012

25. Lee J, Park K, Kim S‑W: A randomized phase III study of gefinitib (IRESSATM) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a firstline treatment for never smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung. Presented at the 13th World Conference on Lung Cancer, San Francisco, CA, July 31‑Aug 4, 2009

26. Regales L, Gong Y, Shen R, et al: Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutant lung cancer. J Clin Invest 119:3000‑3010, 2009

27. Horn L, Groen H, Smit E, et al: Activity and tolerability of combined EGFR targeting with afatinib (BIBW 2992) and cetuximab in T790M+ NSCLC patients. Presented at the 14th World Conference on Lung Cancer, Amsterdam, the Netherlands, July 3‑7, 2011 (abstr O19.07)

28. Janjigian Y, Groen H, Horn L: Activity and tolerability of afatinib (BIBW 2992) and cetuximab in NSCLC patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib. J Clin Oncol 29:482s, 2011 (suppl; abstr 7525)

29. Yang JC‑H, Schuler MH, Yamamoto N, et al: LUX‑Lung 3: A randomized, open‑label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first‑line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR‑activating mutations. J Clin Oncol 30:480s, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

Zdroj: Journal of Clinical Oncology