Liraglutid významně rozšiřuje možnosti léčby diabetu 2. typu

Jako inkretiny označujeme dva hormony produkované v tenkém střevě – glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1) a gastrický inhibiční polypeptid (GIP). U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP‑1 po požití potravy a sníženou citlivostí beta‑buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP‑1. Patofyziologické důsledky dysfunkce inkretinového systému jsou značné, jejich klinická důležitost byla však plně objasněna až v posledním desetiletí. Restituce účinků GLP‑1 podáváním GLP‑1 agonistů (látek napodobujících účinky GLP‑1) vede u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu díky zvýšené stimulaci inzulinové sekrece a poklesu koncentrací glukagonu, který glykémii významně zvyšuje. Při podávání GLP‑1 agonistů dochází také ke snížení příjmu potravy, zpomalení vyprazdňování žaludku, k poklesu tělesné hmotnosti a také k mírnému snížení systolického i diastolického krevního tlaku. Takováto kombinace účinků je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulinu unikátní.

Pokles tělesné hmotnosti odlišuje GLP‑1 agonisty od většiny ostatních antidiabetik, která obvykle tělesnou hmotnost spíše zvyšují. Její snížení vede nezávisle na dalších přímých účincích těchto léků ke zlepšení inzulinové senzitivity, koncentrací sérových lipidů a umožňuje také mnohdy redukci dávek dalších antidiabetických léků.

Druhou zásadní výhodou GLP‑1 agonistů je fakt, že jejich účinek je komplementární k účinkům dalších perorálních antidiabetik. Lze je tedy velmi výhodně kombinovat například s metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazony a dalšími léky.

Inzulin má alternativu

Prvním GLP‑1 agonistou dostupným na českém trhu se v dubnu letošního ruku stal exenatid (Byetta), který byl schválen pro použití u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey či glitazony. Exenatid je vzhledem ke svému kratšímu poločasu podáván injekčně dvakrát denně. Na náš trh nyní vstupuje další lék ze skupiny GLP‑1 agonistů, liraglutid (Victoza, Novo Nordisk).

Tento přípravek funguje na podobné bázi jako výše zmíněný exenatid. Delší poločas liraglutidu umožňuje jeho injekční podávání pouze jednou denně. Jeho účinnost podrobně zkoumala série klinických studií LEAD 1–6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). LEAD 1 prokázala významně vyšší účinnost liraglutidu přidaného do kombinace k derivátu sulfonylurey glimepiridu ve srovnání s rosiglitazonem.

Ve studii LEAD 2 vedla kombinace liraglutidu s metforminem k významně lepší kompenzaci diabetu ve srovnání s kombinací metforminu s glimepiridem. Rovněž monoterapie liraglutidem zlepšila kompenzaci diabetu lépe než monoterapie glimepiridem (LEAD 3). Studie LEAD 4 prokázala signifikantní zlepšení kompenzace diabetu při přidání liraglutidu do kombinace s metforminem a rosiglitazonem. Velmi zajímavé pro vymezení postavení GLP‑1 agonistů v léčbě diabetu jsou výsledky studie LEAD 5, které srovnávaly účinnost kombinace metformin‑glimepirid‑liraglutid s kombinací metformin‑glimepirid‑inzulin glargin. Kombinace s liraglutidem byla účinnější při snížení glykovaného hemoglobinu.

Navíc na rozdíl od kombinace s glarginem vedla k poklesu tělesné hmotnosti. Ve studii LEAD 6 byl liraglutid přímo srovnáván s dalším GLP‑1 agonistou exenatidem. Podávání liraglutidu bylo ve srovnání s exenatidem mírně účinnější ve vztahu k poklesu glykovaného hemoglobinu, tělesné hmotnosti a glykémie nalačno. Pokles postprandiální glykémie byl poněkud výraznější při podávání exenatidu. Celkově výsledky studií s liraglutidem potvrdily fakt, že se zavedením GLP‑1 agonistů na trh získáváme u diabetiků 2. typu novou alternativu nejen ke stávajícím perorálním antidiabetikům, ale i k nasazení dlouhodobě působícího inzulinu.

Z klinického hlediska je nutné také zmínit nežádoucí účinky vyskytující se při podávání GLP‑1 agonistů. Nejčastější jsou gastrointestinální nežádoucí účinky (nausea, zvracení, pocit plnosti, průjem), jež se vyskytují zejména na počátku léčby, poté se obvykle postupně zmírňují, až mizejí. GLP‑1 agonisté s delším poločasem (liraglutid) mají výskyt nežádoucích účinků poněkud nižší než GLP‑1 agonisté s kratším poločasem.

Na pořadu dne je individualizace léčby diabetiků 2. typu

Jaké je tedy postavení liraglutidu a dalších GLP‑1 agonistů v léčbě DM 2. typu a jaký pacient by těmito léky měl být léčen? Z patofyziologického hlediska se GLP‑1 agonisté zdají být výhodnými léky pro obézní diabetiky 2. typu, kteří jsou neuspokojivě kompenzováni při stávající léčbě perorálními antidiabetiky. Kromě snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu zde tyto léky přinášejí pokles tělesné hmotnosti, snížení sérových koncentrací lipidů, pokles krevního tlaku a velmi pravděpodobně i řadu dalších pozitivních účinků (diskutována je možná kardio‑ a neuroprotektivita GLP‑1 agonistů). Nutnost injekční aplikace je jistě určitou nevýhodou těchto léků. Podle našich zkušeností však pacienti nemají významnější problém s injekčním podáváním exenatidu dvakrát denně. Lze tedy očekávat, že aplikace liraglutidu jednou denně bude pro ně ještě jednodušší. Z patofyziologického hlediska i podle výsledků studie LEAD 3 by se zdálo rozumné podávání GLP‑1 agonistů již v časných fázích léčby DM 2. typu. Finanční omezení však bohužel takovýto přístup neumožňují.

Podle stávajících indikačních omezení pro exenatid, která budou v případě liraglutidu pravděpodobně srovnatelná, jsou léky ze skupiny GLP‑1 agonistů indikovány u neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu na monoterapii, dvojkombinaci či trojkombinaci perorálních antidiabetik.

Pro tzv. rozšířenou úhradu s malým doplatkem pro pacienta je nutný body‑mass index nad 35 a neuspokojivá kompenzace při léčbě trojkombinací perorálních antidiabetik.

Pro běžnou úhradu, přinášející však nutnost značného doplatku pro pacienta, je GLP‑1 agonisty možné přidávat i do kombinace s jedním či dvěma perorálními antidiabetiky. U běžné úhrady nemusí být splněna ani podmínka body‑mass indexu nad 35 kg/m2.

Potenciálně jistě zajímavou možností, která však vzhledem k omezeným zkušenostem zatím není povolena, je kombinace GLP‑1 agonistů s inzulinem. Tato kombinace by mohla být velmi prospěšná z důvodu komplementarity účinků obou přístupů. Podávání GLP‑1 agonistů by navíc mohlo potlačit vzestup hmotnosti, k němuž při podávání inzulinu u diabetiků velmi často dochází.

Celkově můžeme shrnout, že s příchodem liraglutidu na český trh získáváme další účinnou možnost léčby diabetiků 2. typu preparátem, který je možno podávat jednou denně. Rozšíření portfolia GLP‑1 agonistů nám umožní lépe přizpůsobit léčbu individuálním potřebám jednotlivých pacientů.

Individualizace léčby diabetes mellitus 2. typu je podle výsledků recentních studií jednou ze zásadních podmínek nutných nejen ke zlepšení kompenzace diabetu, ale i k pozitivnímu ovlivnění dlouhodobých diabetických komplikací včetně kardiovaskulární mortality a morbidity. V případě GLP‑1 agonistů pak některé výsledky studií poukazují i na možnost přímých pozitivních kardiovaskulárních účinků, což by využitelnost těchto léků u diabetiků 2. typu mohlo ještě dále zvýšit.

Zdroj: Medical Tribune