Liraglutid mění strategii diabetu 2. typu

Při příležitosti prvního výročí uvedení přípravku liraglutid na trh uspořádala společnost Novo Nordisk pro odbornou veřejnost zajímavé interaktivní symposium. Nejnovější poznatky s tímto přípravkem i praktické zkušenosti měli možnost vyslechnout posluchači hned ve čtyřech městech najednou. Díky technice a videopřenosům byly propojené kinosály s posluchači i přednášejícími v Praze, Brně, Hradci Králové a Ostravě. Navzdory tomu, že se na plátnech kin nepromítal žádný akční film, ale prezentace věnované problematice diabetu, odborný program i výkony přednášejících rozhodně nezklamaly.

O perspektivách využití terapie založené na inkretinech hovořil v kině Cinestar na pražském Smíchově prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., předseda DAČR; klinickému srovnání GLP‑1 agonistů a gliptinů se v Ostravě věnovala MUDr. Eva Račická, předsedkyně Občanského sdružení ambulantních diabetologů; extrapankreatickými účinky GLP‑1 agonistů se v Brně zabýval MUDr. Jindřich Olšovský, vedoucí diabetologického centra FN u sv. Anny v Brně, a konečně o možnosti využití liraglutidu v kombinaci s ostatními antidiabetiky se z Hradce Králové s publikem podělila doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., vedoucí diabetologického centra FN Hradec Králové. Celý večer pak z Prahy moderovala a odbornému programu předsedala prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., předsedkyně České diabetologické společnosti ČLS JEP.

Cesta ke klinickému použití prvního analoga humánního GLP‑1 (glucagon‑like peptid 1) vedla přes poznání funkce inkretinového systému v lidském organismu a možností ovlivnění glukózové homeostázy v lidském organismu. Jak zaznělo v úvodu symposia, léčba pomocí GLP‑1 analoga dokáže kromě zlepšení kompenzace diabetu (snížení glykovaného hemoglobinu s minimálním rizikem vzniku hypoglykémií) odvrátit nebo zpomalit zhoršování funkce beta‑buněk, snížit tělesnou hmotnost pacientů a také systolický krevní tlak. Jedná se o antidiabetikum s mnohem komplexnějšími účinky. Jak připomněla Ing. Daniela White, CSc., generální ředitelka Novo Nordisk ČR, v případě liraglutidu (firemní název Victoza) jím může být rok po jeho uvedení na trh v České republice léčeno 4 000 diabetiků, z globálního pohledu je dostupný již v 36 zemích světa, kde ho má možnost užívat více než 400 000 pacientů.

Diabetiků přibývá. Máme pro ně vhodnou léčbu?

Prof. Kvapil uvedl následně svou přednášku poněkud obecnějším zamyšlením. Změny podmínek, které na lidský druh v jeho postupném vývoji působí, vedou, zejména v posledních desetiletích, ke zvyšující se prevalenci obezity v populaci. Ruku v ruce s tím lze pozorovat nárůst inzulinové rezistence a zvýšený výskyt diabetu 2. typu. Podle posledních údajů ÚZIS je v ČR více než 800 000 pacientů s tímto onemocněním. „Z tohoto pohledu lze konstatovat, že perspektivy oboru diabetologie jsou poměrně radostné a o jeho rozvoj se bát nemusíme. Lze si však položit také otázku, zda máme radostnou perspektivu i pro naše pacienty, když je jich tolik a neustále přibývají? Jisté je, že máme kvalitní systém péče o diabetiky, který je jedinečný i v mezinárodním srovnání. Máme kvalitní zázemí, vzdělané zdravotníky, jak lékaře, tak další personál, ale bez kvalitní farmakoterapie bychom byli bezmocní. V tuto chvíli máme celou paletu účinných léků, jedny z nejkvalitnějších jsou přípravky ovlivňující inkretinový systém,“ říká prof. Kvapil. Pro možnosti úpravy odchylek inkretinové osy je v tuto chvíli dominantně využíván efekt GLP‑1. Tento hormon zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, zpomaluje evakuaci žaludku po jídle a celkově snižuje glykémii. Protože fyziologicky je GLP‑1 rychle odbouráván, musíme pro navození lepšího terapeutického účinku buď toto odbourávání zpomalit (inhibitory DPP‑4), nebo podat agonisty receptoru pro GLP‑1, které více odolávají rychlé metabolizaci (analoga humánního GLP‑1). Nejnovější lékovou skupinou, v tuto chvíli ještě ve vývoji, jsou přímí aktivátoři receptoru pro GLP‑1.

Antidiabetické působení a bonus navíc

„Jaké požadavky máme na terapii diabetu 2. typu? Určitě by měla být perspektivní, bezpečná, účinná a také by se hodilo, kdyby zpomalovala progresi diabetu. Z pohledu liraglutidu, kterému je věnováno toto symposium, se dá říci, že, splňuje všechna tato kritéria a přináší ještě něco navíc. Tím nezanedbatelným bonusem je snížení hmotnosti a také významná redukce krevního tlaku,“ konstatuje prof. Kvapil. Zdá se tedy, že liraglutid splňuje všechny požadavky, kladené na moderní antidiabetikum, nicméně diabetes je heterogenní choroba, a tak si zbývá ujasnit, kteří pacienti jsou pro léčbu liraglutidem nejperspektivnější. „Metaanalýza Garbera a spolupracovníků z letošního roku dokládá, že nejlepší efekt léčby ve smyslu snížení glykovaného hemoglobinu je u těch nemocných, kteří mají nejmenší počet perorálních antidiabetik, zjednodušeně řečeno u diabetiků v méně pokročilém stadiu. Tito pacienti měli větší pokles glykovaného hemoglobinu a ve větším procentu dosáhli cílových hodnot HbA1c po podání liraglutidu než diabetici s dvěmi perorálními antidiabetiky a delším průběhem onemocnění. Tato závislost je logická. Průběh diabetu je charakterizován tím, že inzulinová rezistence je zhruba konstantní, ale ubývá sekrece inzulinu. Je dobré také připomenout, že účinek liraglutidu se projeví především díky zvýšené sekreci inzulinu, ostatní efekty jsou ve vztahu k výši glykovaného hemoglobinu podpůrné. Tím lze také vysvětlit výsledek další recentní metaanalýzy, tentokrát z pera Meiera a spol., která říká, že liraglutid je úspěšnější v dosahování cílových hodnot glykovaného hemoglobinu v porovnání s ostatní srovnatelnou antidiabetickou terapií, a to u všech diabetiků v různém stadiu pokročilosti. U těch pacientu, kteří mají pokročilejší poruchu sekrece inzulinu, se efektu liraglutidu vyrovná pouze sulfonylurea, což je sekretagog, nicméně u většiny těchto přípravků platí, že krátkodobý příznivý efekt je vyvážen rychlým konečným vyčerpáním funkce beta‑buněk. Na rozdíl od uvedeného liraglutid dokáže zlepšit sekreci inzulinu, ale současně se zdá, že má i jistý protektivní vliv na beta‑buňky pankreatu ve smyslu jejich konečného vyčerpání, jinými slovy, liraglutid dokáže minimálně zpomalit nebo oddálit progresi diabetu,“ vysvětluje prof. Kvapil. Nejen z diabetologického, ale i kardiovaskulárního hlediska je významným doprovodným efektem rovněž schopnost liraglutidu snížit hmotnost i krevní tlak.

Srovnání agonistů GLP‑1 a inhibitorů DPP‑4

V další části symposia se MUDr. Račická zaměřila na srovnání agonistů GLP‑1 a inhibitorů DPP‑4 (dipeptidylpeptidázy 4). Praktickým dopadem podání liraglutidu je zvýšení inzulinové sekrece a citlivosti beta‑buněk pankreatu na inzulin, zvýšení inzulinové syntézy, snížení na glukóze závislé sekrece glukagonu a předpokládá se také expanze masy beta‑buněk. V suprafyziologické koncentraci účinku působí GLP‑1 také centrálně – navozuje rychlejší pocit sytosti, zpomaluje motilitu žaludku a snižuje výdej glukózy játry, což přispívá ke snižování hmotnosti. Na rozdíl od agonistů GLP‑1 (liraglutid a exenatid) prodlužuje podání inhibitoru DPP‑4 (sitagliptinu, vildagliptinu či saxagliptinu) působení endogenních inkretinových hormonů, a tím dosahuje zlepšení glykémie fyziologickou cestou. U inhibitorů DPP‑4 však chybí centrální působení na centra sytosti a další centrální účinky, a proto po jejich podání nedochází k tak výraznému pozitivnímu ovlivnění hmotnosti. Tato tvrzení dokládá např. studie MOA, kterou publikoval v roce 2008 prof. DeFronzo a jež porovnávala účinek exenatidu a sitagliptinu na dvouhodinovou postprandiální glykémii u pacientů s DM 2. typu. Potvrdila, že agonista GLP‑1 snížil koncentrace postprandiální glykémie výrazněji než inhibitor DPP‑4. Výraznější efekt měl exenatid také při zpomalování vyprazdňování žaludku a rovněž snížil průměrný kalorický příjem v porovnání se vstupními hodnotami, na rozdíl od podání sitagliptinu, které vedlo ke zvýšení kalorického příjmu.

Dalším přímým srovnáním zástupců těchto dvou lékových skupin byla studie porovnávající liraglutid vs. sitagliptin u diabetiků 2. typu nedostatečně léčených metforminem. Primárním cílem bylo ovlivnění glykovaného hemoglobinu po 52 a následně po 78 týdnech léčby (1. a 2. extenze). K sekundárním cílům patřilo procento pacientů dosahujících cílových hodnot HbA1c, glykémie nalačno, dále sledování hmotnosti, parametrů funkce beta‑buněk, krevního tlaku, spokojenosti pacientů a bezpečnosti léčby. „Z výsledků studie vyplývá, že oba léky vedly ke zlepšení kompenzace diabetu po 52 týdnech, v porovnání se sitagliptinem snížil liraglutid signifikantně HbA1c, glykémii nalačno i hmotnost. Navíc, převod ze sitagliptinu u pacientů, kteří po 52 týdnech léčby nedosahovali uspokojivé kompenzace, na liraglutid vedl po 26 týdnech k dalšímu zlepšení kompenzace, poklesu hmotnosti a spokojenosti s léčbou. Liraglutid sice zvýšil incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků, hlavně nausey – ta ovšem byla jen přechodná. Potvrzena byla také bezpečnost léčby; výskyt hypoglykémie byl ve všech třech ramenech studie nízký. Zlepšená kompenzace, větší pokles hmotnosti a přechodnost výskytu nausey vedly také k celkové větší spokojenosti s podáváním liraglutidu,“ vypočítává MUDr. Račická.

Extrapankreatické účinky GLP‑1

V další přednášce se MUDr. Olšovský zaměřil na extrapankreatické účinky GLP‑1, a to především na ovlivnění hmotnosti, ve smyslu redukce. Jak připomněl, obezita je nejčastější komorbiditou diabetu 2. typu (60 až 90 % nemocných s diabetem 2. typu je obézních), snižuje kvalitu života i adherenci k léčbě a je nezávislým KV rizikovým faktorem. Redukce hmotnosti u diabetiků zlepšuje kompenzaci a také snižuje KV riziko. Proto by se při výběru vhodných antidiabetik měl posuzovat i jejich vliv na hmotnost pacienta. „Existuje představa o vlivu GLP‑1 na hmotnost, která říká, že GLP‑1 ovlivňuje receptory v centru sytosti a v žaludku, jež zprostředkovávají regulaci příjmu potravy a zpomalování evakuace žaludku. Novější data však ukazují, že podání liraglutidu sice ovlivňuje klíčové regulační oblasti pro příjem potravy v mozkovém kmeni a hypothalamu, ale snížený příjem potravy neprobíhá prostřednictvím endogenního GLP‑1 systému nebo přímé interakce s GLP‑1 receptory v ncl. arcuatus hypothalamu. Také se zdá, že za účinkem liraglutidu na redukci hmotnosti nestojí ani GLP‑1 receptory ve vagu, ani area postrema, ale že je zapotřebí hledat jiné receptory v CNS, které tento efekt zprostředkovávají,“ říká MUDr. Olšovský. Podstatné je, že hmotnostní úbytek po podání liraglutidu přetrvává dlouhodobě (i po dvou letech, jak ukazují výsledky studie LEAD 3). Je také známo, že změny hmotnosti jsou závislé na počátečním BMI (čím větší je iniciální hmotnost pacienta, tím lze po podání liraglutidu pozorovat větší redukci hmotnosti). Přínosné je, že účinek GLP‑1 agonistů na hmotnost se odehrává převážně ve smyslu redukce tukové tkáně, a to hlavně viscerální. Jak vyplývá z metaanalýzy studií LEAD, změna hmotnosti je však nezávislá na gastrointestinálních nežádoucích účincích.

Analýza studií LEAD 6 a 1860 publikovaná Zinmanem na letošním EASD posuzovala jak ovlivnění kompenzace diabetu, tak hmotnosti u liraglutidu (v dávce 1,8 i 1,2 mg), exenatidu a sitagliptinu (v obvyklých dávkováních). Podávání liraglutidu u pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu vedlo k signifikantně větší redukci koncentrace HbA1c a glykémie nalačno, a to jak ve srovnání se sitagliptinem, tak i exenatidem podávaným dvakrát denně.

Významné ovlivnění hmotnosti, ale i dalších parametrů

Dalším významným extrapankreatickým efektem liraglutidu je snížení krevního tlaku. „Ten je zprostředkován sníženou reabsorpcí sodíku v proximálním tubulu ledvin, tedy natriuretickým účinkem. Z analýzy LEAD programu je patrné, že ke snížení systolického krevního tlaku dochází již po dvou týdnech podání liraglutidu, a také bylo prokázáno, že toto snížení je dlouhodobé a není závislé na redukci hmotnosti. Rovněž se ukázalo, že tento pokles není závislý ani na tom, zda se jednalo o léčeného hypertonika, nebo pacienta, který ještě antihypertenziva neužíval,“ doplňuje MUDr. Olšovský. V závěru ještě zmínil, že nadějně se jeví i data o účincích GLP‑1 při ovlivňování endoteliální funkce a nealkoholové jaterní steatohepatitidy. Do budoucna se dá očekávat i potvrzení pozitivního vlivu podání agonistů GLP‑1 na některé degenerativní onemocnění mozku.

Shrnutí ročních zkušeností

Úkolem doc. Šmahelové v poslední přednášce bylo zhodnotit roční zkušenosti s léčbou liraglutidem v České republice. Připomněla, že liraglutid se podává subkutánně nezávisle na jídle, a to nejdříve v dávce 0,6 mg s tím, že se dá po týdnu přejít na dávku 1,2 mg, která je bezpečná a v indikovaných případech velmi efektivní. Při přidání liraglutidu ke stávající terapii metforminem (v monoterapii či v kombinaci s thiazolidindionem) není doporučeno měnit dávkování perorálních antidiabetik, nicméně v kombinaci se sulfonylureou se naopak doporučuje zvážit snížení dávek. Podle doc. Šmahelové Americká doporučení AACE/ACE dokonce uvažují o podání liraglutidu v první linii v monoterapii v případě HbA1c 6,5 až 7,7 % a v kombinaci s metforminem u pacientů s HbA1c 7,5 až 9 procent. Česká diabetická společnost, která letos updatovala doporučení léčby diabetu 2. typu, přihlíží podle doc. Šmahelové k těmto moderním trendům s tím, že indikace jak gliptinů, tak agonistů GLP‑1 jsou rozšiřovány a jejich podání se posouvá k časnějším formám diabetu.

„Rozhodování o optimální antidiabetické léčbě je někdy problematické, protože odhadovat stadium diabetu a dominující patogenetickou poruchu není vždy jednoduché. K volbě léčebného režimu přispívá především mechanismus účinku antidiabetika a možnost kombinací a zjištěná koncentrace glykovaného hemoglobinu, který bohužel bývá někdy braný jako jediný marker. Dobrý klinik však zvažuje ještě také věk pacienta, jeho předpokládanou compliance a výskyt komplikací diabetu. Optimální algoritmus léčby nově diagnostikovaného diabetika 2. typu představuje podání metforminu, který je lékem první volby, následuje jeho kombinace s gliptinem, popř. analogem GLP‑1. Dále lze výhledově ještě uvažovat kombinaci metformin, liraglutid a bazální inzulin, která umožní velmi dobře kompenzovat dvě základní odchylky – inzulinovou rezistenci a postupně klesající sekreci inzulinu v beta‑buňkách,“ říká doc. Šmahelová, která v další části přednášky prezentovala sedm kasuistických zkušeností použití liraglutidu v klinické praxi. Představila kasuistiky jak ze svého pracoviště, tak zkušenosti dalších kolegů.

Na závěr se pokusila tyto zkušenosti shrnout. „Lze konstatovat, že GLP‑1 analog liraglutid se podle ročních zkušeností v praxi osvědčil v kombinaci standardně s metforminem, ale i dalšími antidiabetiky, a to zejména u pacientů s kratším trváním diabetu. Tato léčba měla příznivý efekt na glykovaný hemoglobin, hmotnost, krevní tlak, lipidové spektrum a potvrdila i dobrou snášenlivost. Dobrý efekt byl pozorován i ve srovnání s gliptinem, zejména při posuzování vlivu na hmotnost. Indikaci je nutné pečlivě zvážit u nemocných s dlouhotrvajícím diabetem s fixovanou inzulinorezistencí a malou sekreční kapacitou beta‑buněk. Proto je vhodné vyšetření C‑peptidu a pozorná titrace dávek sulfonylurey, abychom pacienta zbytečně nevystavili riziku hypoglykémie,“ uzavírá doc. Šmahelová.

-------

ton

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune