Limity léčby bevacizumabem se posunují

Bevacizumab je v současné době standardem léčby nemalobuněčného karcinomu plic a figuruje v doporučených postupech léčby tohoto onemocnění (NCCN, ESMO, Modrá kniha). Podobně jako tomu bylo u mnoha jiných léků, i postavení bevacizumabu se postupně vyvíjelo. Na aktuální vymezení pozice této monoklonální protilátky se zaměřilo sympozium společnosti Roche, které bylo součástí programu 15. západočeských pneumoonkologických dnů v Darové.

Neoangiogeneze představuje jeden z důležitých mechanismů zodpovědných za růst nádoru a jeho metastazování. Klíčovým mediátorem tohoto procesu je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Tento protein je zároveň významným terapeutickým cílem – jeho inhibice prokazatelně přispívá ke kontrole nádoru. Prvním lékem blokujícím tuto molekulu je monoklonální protilátka bevacizumab. Tento přípravek je etablován u řady solidních nádorů a hrazen je také u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s výjimkou nádorů skvamózního histologického typu.

Je indikován v první linii léčby u nemocných s pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním NSCLC jiného typu než predominantně dlaždicobuněčného v kombinaci s režimem obsahujícím platinu. U této skupiny nemocných je nyní bevacizumab standardem léčby i v ostatních středoevropských zemích, jak na setkání zdůraznil doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc., ze Specializované nemocnice sv. Svorada Zobor v Nitře.

Ten v úvodu svého sdělení zmínil jeden důležitý rozdíl v procesu schvalování tzv. biologické léčby mezi Českem a Slovenskem. „Na Slovensku jsou čtyři centra, která schvalují inovativní léčbu pro NSCLC – v Bratislavě, Košicích, Banské Bystrici a v Nitře. Tato vysoce specializovaná pracoviště doporučují léčbu i pro ostatní zdravotnická zařízení. Pokud je léčba schválena, mohou být tyto inovativní léky podány i mimo centrum.“

Klinické studie přinášejí konzistentní výsledky

Zkušenost doc. Beržince je unikátní už v tom, že jako první na Slovensku použil bevacizumab v indikaci NSCLC. A hned tato první zkušenost byla pozitivní. „Náš postoj ke konkrétnímu léku bývá ovlivněn tím, jak se nám podaří léčit prvního pacienta. Zde šlo o ženu, která byla v první linii léčena kombinací bevacizumabu, karboplatiny a paklitaxelu. Tato léčba vedla k parciální remisi. Nakonec pacientka absolvovala šest linií léčby a žila pět let,“ řekl doc. Beržinec s tím, že z jednoho případu samozřejmě nelze dělat žádné závěry. Podávání bevacizumabu nemocným s NSCLC má ale silnou oporu v datech. „Máme k dispozici výsledky deseti klinických studií fáze tři nebo čtyři, máme i metaanalýzy. Jde především o studii ECOG 4599, ke které se v různých analýzách vracíme dodnes. Dalším důležitým hodnocením byla studie AVAil, která podpořila registraci léku v Evropské unii. Ve velkých studiích přinesl bevacizumab konzistentní zlepšení přežití bez progrese onemocnění a stejně konzistentní je i prodloužení celkového přežití. Ve studii ECOG 4599 je medián OS ve skupině s udržovací léčbou bevacizumabem 17 měsíců, ve studii čtvrté fáze SAil s vysokým počtem 2 212 pacientů dosáhlo celkové přežití 18 měsíců.“

Doc. Beržinec také zdůraznil důležitost odpovědi na léčbu. „Hodně se mluví o tom, zda odpověď na léčbu je vhodným cílovým ukazatelem pro klinické studie. U bevacizumabu nám praktická zkušenost ukázala, že pro konkrétního pacienta má tento parametr obrovský význam. Pokud dojde ke zmenšení nádoru, pacient pociťuje symptomatickou úlevu, a to i když třeba formálně nedojde k naplnění kritérií RECIST. Obě registrační studie s bevacizumabem ukázaly výrazné navýšení podílu pacientů, kteří na léčbu odpovědí, ve srovnání s chemoterapií.“

Klinické studie a reálná praxe mohou někdy být dva odlišné světy, u bevacizumabu to ale podle doc. Beržince neplatí. To doložil na souboru prvních 61 slovenských pacientů s NSCLC léčených touto monoklonální protilátkou. „Naše výsledky jsou srovnatelné se studií ECOG 4599 a v něčem o trochu lepší. Náš medián celkového přežití je 17 měsíců a medián přežití bez progrese onemocnění osm měsíců. Udělali jsme vlastní analýzu, jak dávka bevacizumabu ovlivní výsledek léčby. S dávkou 15 mg byl medián přežití o tři měsíce delší, může se tu ale objevit chyba malých čísel.“

Dále se již doc. Beržinec věnoval bezpečnosti léčby bevacizumabem. „Ze studií víme, že nežádoucí účinky bevacizumabu, zvláště pak stupně tři a čtyři, nejsou příliš časté. Naučili jsme se s nimi již pracovat.“

Kumulace bezpečnostních dat tisíců pacientů zařazených do klinických studií vedla k posunutí limitů, které původně tuto léčbu omezovaly. To doc. Beržinec doložil na srovnání doporučení NCCN z roku 2006 a doporučení, která stejná organizace vydala už pro rok 2016. „V prvním, z dnešního pohledu historickém dokumentu bylo podmínkou pro použití bevacizumabu, aby pacient byl bez metastáz v mozku. To již nyní neplatí, stejně jako už není kontraindikací antikoagulační léčba. V dřívějších guidelines se uvádělo, že pacient nesmí mít hemoptýzu v anamnéze, nyní je tam formulace, že musí být bez nedávné hemoptýzy. Nedoporučovaly se kombinace bevacizumabu s chemoterapeutickými režimy s vysokým rizikem trombocytopenie.“

Nejvyšší možná úroveň důkazu

V této souvislosti doc. Beržinec zmínil konsensus o nežádoucích účincích bevacizumabu, publikovaný v Annals of Oncology v roce 2011. „Zde jako kontraindikace zůstává skvamózní histologie, klinicky významná hemoptýza a infiltrace velkých cév. Už sem ale nepatří kavitace, poloha nádoru při velkých cévách, plná antikoagulační léčba nebo vyšší věk.“

Podle ESMO guidelines je nyní bevacizumab určen pro první linii léčby neskvamózního NSCLC u pacientů bez známé terapeuticky ovlivnitelné mutace a v dobrém výkonnostním stavu. „Změnila se i síla doporučení – z IIC na IA, bevacizumab u NSCLC má tedy dnes nejvyšší možnou úroveň důkazu,“ řekl v závěru svého sdělení doc. Beržinec.

Tento posun na dvou kasuistikách dokumentovala MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D., primářka Kliniky pneumologie a ftizeologie FN Plzeň. Názorně tak ukázala, jak lze s bevacizumabem pracovat po zvládnutí prvotních komplikací a že tento lék lze se zvýšenou opatrností podat i u nemocných, u kterých jsou při vstupu do léčby relativní kontraindikace jeho podání.

První kasuistika

Významná kardiovaskulární dysfunkce zůstává kontraindikací pro podání bevacizumabu, hypertenze už ale vylučovacím kritériem být nemusí, jak dokládal první příklad. Šlo o 72letou ženu s adenokarcinomem středního laloku levé plíce. Staging nádoru byl T4N2M1, mutační EGFR a KRAS status byl negativní. Žena se od roku 1990 léčila s karcinomem prsu, nyní je již bez hormonální léčby s tím, že z hlediska mamárního karcinomu je dosaženo dlouhodobé kompletní remise.

Pacientka měla zájem o léčbu bevacizumabem, avšak přetrvávala u ní nekorigovaná hypertenze navzdory trojkombinaci antihypertenziv včetně diuretika. Krevní tlak při zahájení léčby karcinomu plic dosahoval hodnoty 168/93 mm Hg a při dalších kontrolách dále stoupal. „Konzultace internisty byla zpočátku neúspěšná, nepomohlo ani přidání přípravku Tenaxum jako dalšího antihypertenziva. K úpravě tlaku došlo až po přidání antidepresiva ze skupiny SSRI – na hypertenzi tedy měl podle všeho velký podíl depresivní syndrom a pravděpodobně i syndrom bílého pláště,“ uvedla MUDr. Krákorová. U pacientky tak mohla být zahájena léčba bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou. „Léčbu nemocná snášela dobře, k další akceleraci hypertenze již nedošlo. Dosáhli jsme tak stabilizace onemocnění. Terapie bevacizumabem byla ukončena po roce v září 2015 pro progresi, pacientka ale pokračuje v terapii druhé linie pemetrexedem. Nyní je 13 měsíců od diagnózy, je bez obtíží a s velmi dobrou kvalitou života.“

Druhá kasuistika

Druhá kasuistika se týkala 73letého muže rovněž s plicním adenokarcinomem, který byl diagnostikován v dubnu 2015. Před zahájením léčby bevacizumabem proběhlo vyšetření CT, které ukázalo metastatický rozsev do CNS, ačkoli byl pacient asymptomatický. Nemocný tedy prodělal ozáření krania.

„Zaléčené metastázy nejsou absolutní kontraindikací bevacizumabu. Po ozáření jsme tedy zahájili terapii bevacizumabem spolu s chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem. Na tuto léčbu pacient velmi dobře zareagoval, byl ve výborném stavu, dokonce hrál tenis a hodlal se i zúčastňovat turnajů. V srpnu nás proto velmi překvapila zpráva, že náhle zemřel na plicní embolii. Zajímalo nás tedy, o co měl tento nemocný vyšší riziko tromboembolie než běžná populace. Maligní tumor sám o sobě zvyšuje incidenci tromboembolické choroby dvakrát až čtyřikrát. I když se tromboembolické příhody uvádějí jako relativně častý nežádoucí účinek bevacizumabu, v registrační studii zemřel na plicní embolii pouze jeden ze 427 pacientů léčených kombinací paklitaxel, karboplatina a bevacizumab,“ shrnula MUDr. Krákorová.

Třetí kasuistika

I další dvě sdělení sympozia byla postavena na kasuistikách. MUDr. Alžběta Hajná z Pneumologické kliniky FN v Motole představila průběh léčby bevacizumabem u 58leté pacientky. U této nemocné byl prvotní diagnostický proces uzavřen s tím, že se jedná o bronchogenní adenokarcinom levého horního laloku 47 × 35 × 40 mm s drobnou metastázou ve stejném laloku a v pravé nadledvině. Z hlediska TNM klasifikace šlo tedy o nádor T3N1M1b, st. IV. Běžně vyšetřované mutace byly negativní. V srpnu 2014 byla zahájena léčba první linie bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií vinorelbin a cisplatina. Po prvním cyklu si pacientka stěžovala na nauzeu, obstipaci a přetrvávaly večerní subfebrilie. Od druhého cyklu již byla nemocná afebrilní, nauzea a zácpa se objevovaly pouze přechodně po podání léčby. Cisplatina byla nahrazena karboplatinou pro mírné zhoršení renálních funkcí.

Vyšetření PET/CT po šestém cyklu léčby ukázalo, že u ložiska v levém horním plicním laloku došlo k částečné regresi. Dále se pokračovalo v udržovací léčbě bevacizumabem, kterou pacientka snášela zpočátku bez obtíží, později se opět objevila nauzea a subfebrilie, přesto dochází k další regresi metastázy v plicích.

Až PET/CT v jedenáctém měsíci od zahájení onkologické léčby prokazuje progresi onemocnění. Udržovací terapie bevacizumabem je tedy ukončena a od července 2015 pacientka pokračuje v léčbě druhé linie pemetrexedem. „Aktuálně je nemocná po 5. cyklu chemoterapie pemetrexedem, léčbu toleruje s mírnými nežádoucími účinky a zcela nedávné PET/CT ukázalo parciální regrese metastáz nadledviny i jater,“ shrnula poslední vývoj u své pacientky MUDr. Hajná.

Čtvrtá kasuistika

MUDr. Andrea Benejová z Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno prezentovala poslední kasuistiku. Týkala se ženy, která byla na její pracoviště přijata v květnu 2015. Diagnostický proces vedl k závěru, že se jedná o adenokarcinom pravé plíce T4N2Mx stadium IIIB. Vyšetření na mutaci EGFR bylo negativní, stejně dopadl test na přestavbu genu ALK. Pacientka byla jinak ve výborném výkonnostním stavu a bez komorbidit. V polovině června se začala léčit bevacizumabem v kombinaci s karboplatinou a vinorelbinem v perorální formě. „U bevacizumabu máme velké možnosti volby chemoterapeutických režimů. Na našem pracovišti často preferujeme kombinaci karboplatiny a vinorelbinu pro jednoduchost podání,“ podotkla k tomu přednostka brněnské kliniky prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Pacientka se po zahájení terapie cítila lépe, došlo k zmírnění kašle, vymizela expektorace, námahová dušnost byla jen mírná. „Na RTG byla patrná výrazná regrese infiltrace v pravé plíci, také CT po druhém cyklu léčby dokumentovalo výrazné zlepšení nálezu v plicích,“ popsala MUDr. Benejová.

Od druhého cyklu ale léčbu komplikovala neutropenie. Došlo tedy k zavedení protiinfekčních opatření a některé cykly léčby bylo nutné odložit. „Efekt chemoterapie a biologické léčby byl však stále velmi dobrý, po čtvrtém cyklu byla patrná další regrese nádoru,“ řekla MUDr. Benejová.

Kvůli přetrvávající neutropenii proto byla od pátého cyklu redukována dávka karboplatiny a od šestého cyklu byl podáván už jen bevacizumab. „Žádné další nežádoucí účinky jsme nezaznamenali, pacientka z léčby profituje, v terapii bevacizumabem proto pokračujeme,“ zakončila MUDr. Benejová. V následné diskusi prof. Skřičková uvedla, že neutropenie v podobných případech souvisí s podáváním chemoterapie a nikoli s léčbou bevacizumabem.

Zdroj: