Letošní ESMO a karcinom ledviny

Biologická léčba změnila karcinom ledviny z onemocnění zcela fatálního na takové, jež vykazuje jistou chronicitu. Přednášky se týkaly jednak přípravků všeobecně známých, jednak těch, které jsou v současné době testovány v rámci klinických studií. Známé přípravky jsou současně zkoušeny i v jiných indikacích.

Sorafenib a sunitinib působí inhibici tyrosinkinázových receptorů a mají své místo v léčbě pokročilého a metastatického karcinomu ledviny. Sekvenční použití dvou inhibitorů tyrosinkinázy sorafenibu a sunitinibu je v klinické praxi běžné. Ve 12 italských centrech byla analyzována data sekvenčního použití. Hodnoceno bylo celkem 189 pacientů. Medián doby do progrese byl pro první podání inhibitoru TKI zhruba stejný. Pro druhé podání biologické léčby byly lepší výsledky při podání sorafenibu a následně sunitinibu než naopak. Toto zjištění zaznělo i v přednášce českých autorů, kdy byla analyzována data z registru RENIS, a to u 119 pacientů.

Sunitinib vykazuje odpověd zejména u karcinomu ledviny z jasných buněk. V University Hospital San Matteo v Itálii bylo léčeno 21 pacientů s karcinomem ledviny s jinou histologií než z jasných buněk. Pacienti dostali v průměru 6,38 cyklu a odpovědi byly hodnoceny vždy po dvou šestitýdenních cyklech. Klinický prospěch byl prokázán u 52,4 % pacientů. Průměrná doba do progrese byla 10,1 měsíce a průměrná doba přežití byla 18,7 měsíce.

Ve francouzských centrech bylo retrospektivní studií zjištěno, že přítomnost kostních metastáz je významným, klinicky relevantním, negativně prediktivním faktorem pro výsledek odpovědi na sunitinib. Výsledek léčby je spojen s menším počtem odpovědí, kratší dobou do progrese i s nižším celkovým přežitím.

Everolimus jako inhibitor mTOR je účinný po selhání inhibitorů tyrosinkinázy (studie RECORD 1). Na kongresu byla prezentována analýza z francouzských pracovišť, v níž bylo hodnoceno podání inhibitorů tyrosinkinázy po selhání léčby inhibitorem mTOR. Ukázalo se, že použití inhibitoru TKI vykazuje benefit. Lepší procento odpovědí vykazuje sekvence sorafenib- everolimus-sunitinib.

Sirolimus je generický perorální mTOR inhibitor, který se používá k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu. Retrospektivní analýzou byl prokázán i účinek u metastatického karcinomu ledviny. Cílem studie bylo porovnat přežití bez progrese a toxicitu u temsirolimu a sirolimu u pacientů, kde je léčba inhibitorem tyrosinkinázy kontraindikována anebo není tolerována. Sirolimus byl podán 17 pacientům a temsirolimus 13 pacientům.

K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila anémie, trombocytopenie a stomatitida s vředy (temsirolimus tento nežádoucí vedlejší účinek nemá). Sirolimus nabízí nákladově efektivnější alternativu. Střední doba do progrese byla výrazně vyšší u sirolimu. Použití sirolimu ovšem vyžaduje studii s cílem zhodnotit jeho roli v léčbě metastatického karcinomu ledviny.

Dokončení na str. B6

Pazopanib je orální inhibitor angiogeneze, VEGFR, PDGFR a c-kit, jejž nedávno FDA schválil pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem ledviny. Jeho podání je spojeno s abnormalitami jaterních funkcí, a to zejména v prvních čtyřech měsících léčby. Změny jsou obvykle reversibilní a riziko selhání jater je malé.

Účinnost pazopanibu je definována pro první linii léčby pokročilého renálního karcinomu. Jeho role v dalších liniích není příliš jasná. Do studie fáze II byli zařazeni pacienti, kteří netolerovali sunitinib anebo bevacizumab, přičemž pazopanib byl zařazen do druhé linie. Pazopanib byl aktivní jak po sunitinibu, tak po bevacizumabu.

Axitinib je perorální silný inhibitor vaskulárního endotelového růstového faktoru 1-3. Cílem provedené studie fáze II bylo vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a farmakodynamických vlastností u japonských pacientů s pokročilým a refrakterním metastatickým karcinomem ledviny. Bylo hodnoceno celkem 64 pacientů, kteří dostávali kontinuálně axitinib v dávce 5 mg dvakrát denně. Bylo zaznamenáno celkem 55 % odpovědí. Z nežádoucích účinků se objevoval zejména hand-foot syndrom (73 %), průjem (66 %) a chrapot (53 %). U 18 pacientů se projevila proteinurie. Ve větší míře bylo prokázáno mírné zvýšení krevního tlaku, hlavně během noci, objevilo se zejména při zahájení léčby. Ke stabilizaci krevního tlaku došlo během dvou týdnů léčby axitinibem.

Regorafenib je multikinázový inhibitor a zkoumá se jeho užití u pokročilého a/nebo metastatického karcinomu ledviny. Do současné doby byl testován ve studii fáze III selektivní inhibitor VEGFR 1-3 u pacientů s pokročilým RCC bez předchozí VEGF cílené léčby. Všichni pacienti užívali 16 týdnů tivozanib 1,5 mg/den. Došlo-li ke zmenšení nádoru o 25 %, pacienti pokračovali v léčbě i nadále. Pokud došlo k progresi, byla léčba ukončena a v případě zmenšení o méně než 25 % byli pacienti randomizováni 12 týdnů v dvojitě zaslepené podskupině tivozanib nebo placebo. Následně byl pacientům na placebu umožněn restart tivozanibu.

Celkem bylo prokázáno 29 % celkových odpovědí, medián doby do progrese byl dvojnásobný oproti placebu a 82 % pacientů profitovalo z restartu zpět do léčby tivozanibem. Otázky týkající se léčby metastatického karcinomu ledviny i dalších solidních nádorů se snažilo zodpovědět i satelitní symposium firmy Bayer Schering Pharma, týkající se biologické léčby nádorů ledvin a jater.

Symposium zahájil Bernard Esculier z Institutu Gustava Roussy přehlednou přednáškou o minulosti, současnosti a hlavně budoucnosti cílené léčby.

Zdůraznil nutnost rozvíjení oborů, jako je farmakogenomika a molekulární biologie, dále nutnost specifikovat a vyhledávat vhodné pacienty na biologickou léčbu na základě molekulárně biologických prediktorů. Identifikace abnormalit na genetické úrovni vedou k rozvoji a výzkumu cílených léků, s jejichž pomocí je možné pacientovi sestavit léčbu na míru. Sorafenib byl první multikinázový inhibitor, který byl schválen pro léčbu pokročilého a metastatického karcinomu ledviny a dále pro léčbu hepatocelulárního karcinomu.

Druhá přednáška, Timotiho Eisena z University of Cambridge, se týkala možností léčby renálního karcinomu. K dispozici je šest cílených léků - sorafenib, sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, everolimus a pazopanib. Při léčbě je nutné zvážit vlastnosti nádoru, hlavně histologii, počet a lokalizaci metastáz, dále charakteristiky pacienta (věk, komorbidity, performens status) a v neposlední řadě toxický profil přípravků. Stále více se potvrzuje teorie, že pokud pacient progreduje na jednom cíleném léku, může profitovat z jiné cílené léčby. V současné době také probíhají dvě studie fáze III hodnotící adjuvantní podání sorafenibu.

Další dvě přednášky se týkaly léčby hepatocelulárního karcinomu, jenž patří k nádorům s největší úmrtností. Obvykle se objeví v terénu jaterní cirhózy, což je třeba brát v úvahu při jeho léčbě. Sorafenib prokázal významné prodloužení celkového přežití ve srovnání s placebem v randomizované klinické studii SHARP a ASIA-PACIFIC. Zároveň byl sorafenib dobře tolerován. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně těžká. Největší soubor údajů o bezpečnosti a účinnosti sorafenibu u pacientů s hepatocelulárním karcinomem poskytuje mezinárodní neintervenční studie GIDEON.

V následující přednášce bylo zmíněno testování sorafenibu u diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Slibné výsledky ze studie fáze II naznačují potenciální léčebný přínos cílené léčby tohoto onemocnění. Sorafenib byl testován také u HER2 negativních pacientek s metastatickým a nebo pokročilým onemocněním prsu. Zpravidla je ve studiích kombinován s chemoterapií nebo hormonoterapií.

Probíhají dvě studie fáze II se slibnými výsledky pro použití sorafenibu u nemalobuněčného recidivujícího a refrakterního karcinomu plic. Tyto slibné výsledky vedly k zahájení studie fáze III porovnávající sorafenib s placebem. Primárním cílem je prodloužení přežití.

Zdroj: Medical Tribune