Léčebný přístup k refrakterní chronické lymfocytární leukémii

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukemické onemocnění dospělých v západním světě s mediánem věku v době diagnózy kolem 65 až 72 let. Tato chronická lymfoproliferace je zcela mimořádná z hlediska různorodosti klinického průběhu: celkové přežití se může pohybovat od několika měsíců po desítky let.

V současné době máme k dispozici u mladších nemocných v dobrém celkovém stavu vysoce účinnou léčbu 1. linie v podobě chemoimunoterapie FCR (fludarabin, cyklofosfamid, monoklonální anti‑CD20 protilátka rituximab), která dosáhla v randomizované studii CLL‑8 německé CLL skupiny celkové léčebné odpovědi (overall response rate, ORR) 90 %, z toho 44 % kompletních remisí (CR) s obdobím bez progrese (progression‑free survival, PFS) ve 3 letech u 65 % nemocných a dosud nedosaženým mediánem celkového přežití (overall survival – OS, 3leté přežití 87 %). Refrakterní CLL je definována jako nedosažení léčebné odpovědi či progrese do 6 měsíců od skončení léčby. Z obr. 2 je patrné, že s vývojem razantních léčebných přístupů výrazně klesl počet nemocných, kteří po léčbě 1. linie nedosáhnou léčebné odpovědi; o to horší je však prognóza těchto nemocných. S vysoce nepříznivou prognózou je spojena CLL refrakterní na fludarabinové režimy a zejména tzv. dvojitě refrakterní CLL (na fludarabin i alemtuzumab). Refrakterní CLL představuje zásadní léčebný problém z několika důvodů: typický je častý výskyt pokročilých klinických stadií a vysoce nepříznivých prognostických faktorů, zejména poruchy signální dráhy proteinu p53 (v důsledku delece v oblasti krátkého raménka chromosomu 17 [del 17p] a/nebo mutace genu pro p53), časté infekční komplikace, zhoršující se celkový stav, z toho plynoucí špatná odpověď na záchrannou léčbu a krátké celkové přežití – z historických dat kolem 10 měsíců u fludarabin‑refrakterní CLL. V současné době jsou v ČR registrována dvě léčiva pro terapii fludarabin‑refrakterní CLL, a to alemtuzumab a ofatumumab.

Alemtuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka anti‑CD52, vykazuje účinnost i u nemocných s poruchou dráhy p53. Má zpravidla vynikající efekt na infiltraci kostní dřeně při CLL, naopak nemocní s masivní lymfadenopatií (≥ 5 cm) mají často nedostatečnou léčebnou odpověď. Podává se v monoterapii v dávce 30 mg 3× týdně po dobu 12 týdnů v podkožních injekcích. Vzhledem k možnému výskytu oportunních infekcí při léčbě alemtuzumabem (v důsledku těžké a dlouhodobé deplece B‑ i T‑lymfocytů) musejí být nemocní povinně zajištěni kombinovanou antimikrobiální profylaxí v podobě sulfametoxazolu/trimetroprimu (prevence pneumocystové pneumonie) a acikloviru či valacikloviru (prevence herpetických infekcí); povinně je také sledována virémie cytomegaloviru (CMV), zpravidla pomocí kvantitativní real time PCR. V registrační studii fáze 2 bylo léčbou alemtuzumabem dosaženo ORR/CR v 33/2 % s mediánem období do progrese 4,5 měsíce a mediánem OS 16 měsíců.

Pro nemocné s dvojitě refrakterní CLL je registrován ofatumumab, plně lidská monoklonální protilátka anti‑CD20. Stejně jako alemtuzumab účinkuje pomocí cytotoxicity závislé na protilátce (antibody‑ ‑dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a komplementu (complement‑dependent cytotoxicity, CDC). Vykazuje in vitro větší účinnost než rituximab. Ofatumumab je podáván také v monoterapii v nitrožilních infuzích 2 000 mg (v 1. infuzi 300 mg), a to 8× v týdenních intervalech a poté 4× v měsíčních intervalech. Toxicita je velmi obdobná rituximabu, převažují s infuzí spojené nežádoucí účinky, hematologická toxicita je poměrně nízká. V registrační studii bylo při léčbě nemocných refrakterních na fludarabin i alemtuzumab dosaženo ORR 51 % (u fludarabin‑refrakterních nemocných s masivní lymfadenopatií 44 %), s mediánem PFS 5,5 měsíce v obou skupinách a mediánem OS 14,2, resp. 17,4 měsíce.

Vysokodávkované glukokortikoidy (vysokodávkovaný methylprednisolon či dexamethason) prokázaly v posledních letech poměrně dobrou účinnost in vitro i in vivo u nemocných s relapsem/refrakterní CLL, včetně nemocných s poruchou dráhy p53. Tyto přípravky mohou být použity v monoterapii či kombinaci s monoklonálními protilátkami (zejména rituximab či alemtuzumab). Velkou výhodou použití vysokodávkovaných kortikoidů je poměrně nízká hematologická toxicita, což je důležité u refrakterní CLL, kde jsou nemocní často těžce předléčeni cytotoxickými protokoly a jejich dřeňová rezerva je často velmi malá. Mohou také působit na autoimunní složku anémie či trombocytopenie a často vedou k významnému zlepšení počtu trombocytů či hodnoty hemoglobinu. Také jsou účinné u nemocných s masivní lymfadenopatií, kde alemtuzumab často selhává. Léčba vysokodávkovanými kortikoidy je však často provázena významnými infekčními komplikacemi, jako jsou oportunní infekce včetně invazivních mykotických infekcí. Vhodná je proto kombinovaná antimikrobní profylaxe podobně jako u alemtuzumabu + antimykotikum a sledování hodnot aspergilového mananu v séru. Mezi další nežádoucí účinky patří retence tekutin, psychické změny (deprese, nespavost, agitovanost apod.), hyperglykémie, osteoporóza a další. V ČR je více používán vysokodávkovaný dexamethason (zpravidla 40 mg p.o. ve dvou 4denních intervalech, např. den 1 až 4 a 10 až 13 či 15 až 18 během 3‑ či 4týdenního cyklu) než vysokodávkovaný methylprednisolon (typicky podávaný v dávce 1 g/m2 den 1 až 5, opakování à 4 týdny). Vysokodávkované kortikoidy jsou v podmínkách běžné praxe kombinovány s rituximabem v klasické dávce pro CLL (500 mg/m2 i.v. od 2. cyklu, 375 mg/m2 v 1. cyklu), maximálně je obvykle podáváno 6 cyklů. PFS je u této léčby často také krátké (kolem 6 až 7 měsíců), u mladších nemocných lze tyto protokoly vzhledem k nízké hematologické toxicitě a dobré toleranci využít k dosažení léčebné odpovědi před alogenní transplantací krvetvorných buněk.

Bendamustin představuje jeden z nových přípravků registrovaných v Evropě pro léčbu CLL přesto, že byl vyvinut již v šedesátých letech 20. století v tehdejší NDR. Jakožto bifunkční přípravek spojuje vlastnosti alkylační látky a purinového analoga. Výhodou léčby bendamustinem je poměrně nízká hematotoxicita. Německá CLL skupina léčila 78 nemocných s relapsem/ refrakterní CLL kombinací bendamustin + rituximab (bendamustin 70 mg/m2 i.v. den 1 až 2, rituximab v dávce standardní pro CLL). Dvacet osm procent nemocných bylo fludarabin‑refrakterních, 18 % mělo deleci 17p. Celková odpověď/kompletní remise (ORR/CR) činily 59/9 %, z toho 46 % u fludarabin refrakterních, ale pouze 7 % u del 17p. Těžká neutropenie se vyskytla pouze u 23 % nemocných, závažné infekce u 13 procent.

Protokoly založené na platinových derivátech mají velmi těžkou hematotoxicitu, neosvědčil se např. režim OFAR (oxaliplatina, fludarabin, cytosin arabinosid, rituximab) s léčebnou účinností pouze 33 % u refrakterní CLL. Dosud nejzajímavější data v této oblasti byla publikována nizozemskými autory – jednalo se o pilotní studii u 10 nemocných s relapsem/refrakterní CLL léčených režimem R‑DHAP (rituximab, cytosin arabinosid, cisplatina, dexamethason), z nichž u 8 bylo dosaženo léčebné odpovědi a u 6 byla následně provedena alogenní transplantace. In vitro data také naznačují, že cisplatina by mohla být účinná také nezávisle na signální dráze p53.

V současné době probíhá řada klinických studií testujících nové léky u refrakterní CLL; jako slibné se jeví zejména imunomodulační agens lenalidomid (strukturní analog thalidomidu), přípravky působící cestou inhibice signálních drah B‑buněčného receptoru jako inhibitor fosfatidylinositol‑3 kinázy GS‑1101 (dříve CAL‑101) a inhibitor Brutonovy kinázy ibrutinib (PCI‑32765) či inhibitor proteinů z rodiny bcl‑2 navitoclax (ABT‑263).

Vzhledem k výrazně nepříznivé prognóze refrakterní CLL je nejdůležitějším krokem u těchto nemocných včasné zvážení alogenní transplantace krvetvorných buněk jakožto jediné léčebné možnosti s reálnou šancí na trvalé vyléčení. V současné době jsou jednoznačně upřednostňovány tzv. přípravné režimy s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning, RIC, také nazývané nemyeloablativní režimy), kdy nedochází k úplnému zničení původní krvetvorby, ale „pouze“ k dosažení dostatečné imunosuprese, která umožní přihojení dárcovského štěpu. Důvodem pro použití RIC režimů je výrazně nižší transplantační mortalita (do 20 %) a průkaz reakce štěpu proti leukémii (graft versus leukemia effect, GvL), která zodpovídá za dlouhodobou kontrolu CLL. Nejsou důkazy o tom, že využití nepříbuzného HLA‑shodného dárce by bylo prognosticky nepříznivější než transplantace od sourozence. Zásadním faktorem je dosažení kontroly onemocnění před samotnou transplantací, zejména zmenšení masivní lymfadenopatie, která je vysoce nepříznivým prognostickým faktorem. U nemocných léčených před alogenní transplantací alemtuzumabem je nutný časový odstup minimálně 3 měsíců od léčby alemtuzumabem, aby došlo k úplnému vyloučení z organismu, jinak dochází k in vivo T‑buněčné depleci, která byla v publikovaných transplantačních studiích spojena s významně nepříznivým průběhem.

Závěr

Refrakterní CLL, zejména fludarabin‑ ‑refrakterní a dvojitě (fludarabin i alemtuzumab) refrakterní choroba, představuje prognosticky extrémně nepříznivou klinickou situaci a velkou výzvu pro každého hematologa. Léčba nemocných s refrakterní CLL by měla být vzhledem k jejich komplikovanosti řízena specialistou na CLL v některém z center intenzivní hematologické péče (CIHP). U těchto nemocných je vhodné v maximální možné míře využít možnosti zařazení do některé z klinických studií zkoušejících nové přípravky. Mimo klinické studie patří mezi standardní léčebné postupy použití alemtuzumabu u fludarabin‑refrakterní CLL a ofatumumabu pro dvojitě refrakterní CLL. Lze také použít vysokodávkované glukokortikoidy, zejména vysokodávkovaný dexamethason v kombinaci s monoklonálními protilátkami, zejména u nemocných s masivní lymfadenopatií. Použití bendamustinu s rituximabem představuje zatím off‑label, ale významnou možnost, která bude doufejme v brzké budoucnosti k dispozici. U vysoce selektované skupiny nemocných mladšího věku ve velmi dobrém celkovém stavu lze po vyčerpání ostatních možností použít protokol založený na cisplatině, např. R‑DHAP. Z hlediska vyšetření vhodných před léčbou refrakterní CLL je nutné vždy myslet na možnost Richterovy transformace do agresivnější lymfoproliferace s eventuální exstirpací mízní uzliny k histologickému ověření; doporučeno je též vyšetření vyšetření delece 17p pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH) a mutace genu p53 před další linií léčby. Velmi vhodné je též provedení zobrazovacích vyšetření k posouzení vnitřní, zejména nitrobřišní lymfadenopatie, která je u refrakterní CLL často velmi masivní a může zásadně ovlivnit léčebný algoritmus (použití alemtuzumabu či vysokodávkovaných kortikoidů apod.). Zcela nejdůležitějším krokem u nemocných s refrakterní CLL je pak včasná indikace alogenní transplantace krvetvorných buněk jakožto jediné potenciálně kurativní metody.

Zdroj: Medical Triibune