Léčba revmatoidní artritidy – jde to i bez metotrexátu

Biologická léčba je již plně zakotvena v algoritmech terapie revmatoidní artritidy. Podle doporučených postupů významných odborných společností je však její použití zpravidla podmíněno kombinací s látkami modifikujícími průběh onemocnění (DMARDs), především pak metotrexátem. Neplatí to však absolutně – dnes již existují možnosti, jak se vyhnout zátěži spojené s užíváním tohoto léku. Jednu z nich představuje monoklonální protilátka tocilizumab. Hovořilo se o tom i na letošním setkání American College of Rheumatology v San Francisku.

Metotrexát (MTX) patří mezi léky, které se již plně etablovaly v klinické revmatologii – na trh vstoupil ve čtyřicátých letech minulého století, a tak se zkušenosti s jeho podáváním prohlubují už po desetiletí. Bohužel není vhodný pro všechny nemocné. Existuje poměrně početná skupina pacientů, u kterých je jeho použití kontraindikováno. U nich je pak nutné hledat terapeutické režimy s podobným klinickým účinkem, avšak bez MTX. Na současné možnosti řešení takové situace se na letošním setkání kongresu American College of Rheumatology v San Francisku zaměřil prof. Anthony Sebba, MD, z University of South Florida v Tampě v USA. Tuto jeho přednášku podpořila společnost Roche.

V indikaci revmatoidní artritidy (RA) se metotrexát používá již více než 25 let. Podle údajů z databáze QUEST‑RA ho někdy užívalo více než 80 procent nemocných s RA. Podle retrospektivní práce, uveřejněné loni v časopise Clinical Rheumatology, se ale ukázalo, že ze 762 nemocných s RA, u kterých byla zahájena léčba MTX, přerušila jeho užívání plná třetina. Nejčastějším důvodem pro vysazení potom byly nežádoucí účinky (77,5 procenta), nedostatečná účinnost (12,4 procenta), ztráta indikace (6,6 procenta) a volba nemocného (5,4 procenta). Podle prof. Sebba je třeba také počítat s faktem, že celá řada nemocných MTX neužívá, ačkoli ho mají předepsaný – nejčastěji právě proto, že lék netolerují. O takovém svévolném vysazení se přitom lékař nemusí po dlouhou dobu vůbec dozvědět.

V reálné praxi tak třetina pacientů s RA, kteří užívají biologickou léčbu, ji bere v monoterapii, jak ukázala celá řada studií provedených napříč rozvinutým světem. „Obecně platí, že pro podávání moderní léčby v režimech, které MTX úplně vyřazují, je opora v medicíně založené na důkazech omezenější. Nejvýznamnější otazníky přetrvávají ve srovnání účinnosti monoterapie ve smyslu redukce symptomů RA. Není známo, zda monoterapie dostatečně zpomaluje strukturální poškození kloubu, nebo jestli samostatné podávání biologik nezvyšuje jejich imunogenicitu. Určitou výjimkou, pro kterou existují poměrně kvalitní klinická data, však představuje inhibitor receptoru pro interleukin 6 tocilizumab,“ komentoval prof. Sebba.

Interleukin 6 je pleiotropní cytokin zapojený do regulace zánětlivé odpovědi. Hraje důležitou roli v řadě inflamatorních autoimunitních onemocnění, včetně RA. Kromě přímého prozánětlivého účinku na klouby se podílí také na stimulaci syntézy reaktantů akutní fáze v játrech. U nemocných s RA tak způsobuje jak lokální účinky (artritidu, eroze), tak účinky systémové (teplota, anémie, únava). Právě tocilizumab snižuje signalizaci interleukinu 6 tím, že blokuje jeho membránově vázaný i solubilní receptor. Tento lék je indikován u nemocných se středně těžkou až těžkou RA, kteří nevykazují dostatečnou odpověď při léčbě DMARDs.

Použití tocilizumabu v monoterapii popsala dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie AMBITION. Zúčastnilo se jí 673 nemocných s časnou RA, u kterých ještě neselhala léčba ani MTX, ani biologiky. Pacienti dostávali po dobu 24 týdnů buď MTX, tocilizumab, nebo placebo, následované po osmi týdnech tocilizumabem. „Primárním cílovým ukazatelem bylo kritérium ACR 20 (20% zlepšení podle American College of Rheumatology Criteria) na konci sledovaného období. Naplnění tohoto cíle dosáhlo téměř 70 procent nemocných s tocilizumabem oproti polovině z těch, kteří užívali MTX. Rozdíl byl patrný také pro ACR 50 (44 vs. 34 procent) a ACR 70 (28 vs. 15 procent). Analogicky došlo k signifikantně většímu snížení 28‑joint Disease Activity Score (DAS28) pod 2,6 (33,6 vs. 12,1 procenta). Pacienti s tocilizumabem také v polovině klinické studie až na výjimky vykazovali normální koncentrace CRP, na rozdíl od těch, kteří dostávali MTX. Monoterapie tocilizumabem se tak u pacientů s časnou RA ve studii AMBITION ukázala jako výhodnější než monoterapie MTX. Pozorována byla rychlá úprava příznaků a symptomů RA. Pozitivně dopadla v této studii také analýza benefit‑risk. Monoterapie tocilizumabem proto může být velmi dobrou alternativou pro pacienty s časnou RA, pro které není MTX vhodný,“ popsal prof. Sebba.

Velmi důležité je podle prof. Sebby srovnání tocilizumabu v monoterapii s jeho použitím v kombinaci s MTX, které přinesla studie III. fáze ACT‑RAY. „Zde bylo 556 nemocných, u kterých již selhala samostatná léčba MTX, randomizovaně rozděleno do dvou větví, jedna užívala po dobu dvou let tocilizumab v kombinaci s MTX, druhá potom pokračovala pouze s tocilizumabem. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s DAS28 pod 2,6. Ukázalo se, že kombinační léčba byla s monoterapií srovnatelná, DAS28 pod 2,6 dosáhlo 40 procent, respektive 35 procent nemocných, podobně dopadla také analýza ACR 20 (72 vs. 70 procent), ACR 50 (46 vs. 40 procent) a ACR 70 (25 vs. 25 procent). Pacienti, kteří užívali pouze tocilizumab, navíc měli méně nežádoucích účinků, zejména pokud se týká hepatotoxicity,“ komentoval prof. Sebba.

Recentní data z třetího roku studie ACT‑RAY byla potom publikována letos v časopise Annals of the Rheumatic Diseases. Vzhledem k tomu, že se v rámci této studie uplatnil přístup treat‑to‑ ‑target (T2T), byly po dvou letech nemocným s nevyhovujícím DAS28‑ESR (DAS28 založené na rychlosti sedimentace erytrocytů) nasazeny konvenční léky modifikující průběh onemocnění (DMARDs), avšak jiné než MTX. Naopak pacientům, kteří během druhého roku dosáhli klinické remise na tocilizumabu, byl tento lék vysazen a tito nemocní byli během třetího roku sledováni každé čtyři týdny. Pokud byla remise udržena, následovalo vysazení veškeré terapie včetně MTX. Přerušení terapie tocilizumabem kvůli dosažení remise bylo možné u 50,4 procenta nemocných a u 5,9 procenta došlo dokonce k dlouhodobému udržení remise po přerušení podávání léků. Většina pacientů tak zaznamenala po vysazení tocilizumabu opětovné vzplanutí onemocnění, reagovali ale dobře na reintrodukci účinné látky. Také radiologická progrese byla i po vysazení přípravku minimální. Pozdní fáze studie ACT‑RAY tak ukázala, že tocilizumab je vhodným lékem pro přístup T2T.

Použití tocilizumabu z hlediska radiologické progrese hodnotila dvojitě zaslepená pilotní studie třetí fáze LITHE. Nemocní byli v jejím rámci randomizováni do tří skupin, jedna dostávala pouze MTX, dvě potom MTX v kombinaci s tocilizumabem ve dvou různých dávkách. Primárními sledovanými parametry byla změna v Genant‑modified Total Sharp Score (GmTSS) a plocha pod křivkou pro změnu v Assessment Questionnaire‑Disability Index (HAQ‑DI). „Ukázalo se, že nemocní, kteří měli ve svém režimu tocilizumab, dosáhli signifikantně lepších výsledků než ti, kteří užívali pouze MTX, a to pro oba primární cílové ukazatele. Tocilizumab tak signifikantně zpomaloval strukturální poškození kloubů a zlepšoval jejich funkci. Podstatné přitom je, že podobných výsledků tocilizumab dosáhl i v monoterapii, jak se ukázalo už ve studii ACT‑RAY. V jejím rámci nedošlo k radiologické progresi u 91 procent nemocných užívajících kombinaci tocilizumabu a MTX po dobu 24 týdnů, ve srovnání s 87 procenty pacientů, kteří dostávali tocilizumab v monoterapii,“ vypočítal prof. Sebba a doplnil pár slov o imunogenicitě tocilizumabu: „Existují obavy, že vynecháním DMARDs dojde k významnější imunogenicitě biologik. Imunogenicita je pojem, který označuje tvorbu protilátek k léčivu organismem nemocného. Ty mohou snižovat jeho účinnost, zvyšovat jeho clearance nebo je úplně neutralizovat. Ve studii AMBITION se během 24 týdnů užívání samostatného tocilizumabu objevily neutralizační protilátky jen asi u 0,1 procenta nemocných, jiné typy protilátek potom u 0,6 procenta. Tato čísla jsou potom srovnatelná s incidencí imunogenicity při použití kombinačního režimu s DMARDs.“

Zdroj: