Léčba osteoartrózy a reálný přínos aktuálních DMOADs

Osteoartróza (OA) je podceňované, ale velmi časté onemocnění, které postihuje téměř šestinu (!) české populace. Týká se zejména starších pacientů, kterým výrazně omezuje pohybové možnosti a tím nejen snižuje kvalitu života, ale také predisponuje k potížím, které jsou s nedostatkem pohybu spojené. „Tradiční“ náhled na OA označuje všechny farmakologické terapeutické možnosti za pouze symptomatické a jako jediné kauzální řešení vidí kloubní náhradu. Velké naděje jsou vkládány do poměrně široké a heterogenní skupiny léků DMOADs (disease modifying OA drugs). Výsledky látek z této skupiny jsou však bohužel rozporuplné. Jistou výjimku tvoří dlouho známý glykosaminoglykan chondroitin sulfát, který podle recentní evidence pravděpodobně zpomaluje progresi OA.

O moderní léčbě OA hovořila na 67. klinické konferenci pražského Revmatologického ústavu profesorka Johanne Martel‑Pelletier, MD, PhD, z univerzity v kanadském Montrealu: „Ačkoli jsme v poslední době zaznamenali vědecký posun v léčbě OA s řadou nových potenciálních cílů, reálný přínos aktuálních DMOADs není jednoznačný. O to důležitější je, že můžeme pacientům nabídnout tradiční, dobře vyzkoušený lék s minimálními nežádoucími účinky, který se s recentními výzkumnými závěry dostává do popředí zájmu. Jedná se o chondroitin sulfát.“

Nemá smysl neúnosně navyšovat dávkování NSA

Nejprve se zastavila u symptomatické léčby bolesti, kde jsou používána analgetika a nesteroidní antirevmatika (NSA). Bolest je totiž nejčastější příčinou návštěvy lékaře pacienty s OA. Tyto látky mají bohužel četné nežádoucí účinky a vzhledem ke vzniku tolerance a progresi obtíží dochází u většiny pacientů k neúnosnému navyšování jejich dávkování. Řada NSA je volně prodejných a pacienti k nim tak mají neomezený přístup. Kardiovaskulární, renální a gastrointestinální toxicita je přitom více vyjádřena u starší, často polymorbidní populace, která ale OA trpí nejčastěji. Podle žebříčku managementu bolesti podle WHO nemá smysl neúnosně navyšovat dávkování NSA, a pokud samotné nestačí, je doporučována opioidová monoterapie, případně kombinační léčba. Opioidy ovšem nepatří mezi naprosto bezpečná léčiva a zejména jejich dlouhodobé užívání je zatíženo řadou omezení. Notoricky zmiňovaný útlum dechového centra naštěstí, zejména u pacientů s tolerancí, nepatří mezi časté komplikace. „Pacienty ovšem trápí úporná zácpa, která s délkou užívání neustupuje. To sice zní jako banalita, ale ve skutečnosti se jedná o velmi výrazné snížení kvality života s potenciálem vážných komplikací. Přímo populaci starších pacientů s OA sledovala práce z roku 2010, uveřejněná v magazínu Archives of Internal Medicine. Srovnávala mimo jiné výskyt kompozitních nežádoucích kardiovaskulárních příhod, fraktur, hospitalizací a celkové mortality po užívání koxibů, NSA a opioidů. Ukázalo se, že opioidy mají signifikantně nejvyšší výskyt těchto nežádoucích efektů. Systémová analgetická terapie by tak u každého pacienta měla být pečlivě zvažována,“ popisuje J. Martel‑Pelletier s tím, že při selhání systémových analgetik nebo jejich kontraindikaci existuje možnost intraartikulárního podání kyseliny hyaluronové nebo kortikosteroidů – jedná se nicméně o kontroverzní postup. Ačkoli jej většina metaanalýz popisuje jako protokol s benefitem pro pacienta, nevýhodou je velmi pomalý nástup, efekt je relativně stálý. Hyaluronát je poměrně dobře tolerovaný, u části pacientů se však může rozvinout pseudoseptická reakce, zejména při použití formulí s vysokou molekulární hmotností. Kortikosteroidy mají sice vyšší krátkodobou účinnost než hyaluronát, působí ale jen v řádu jednotek týdnů. Mimo to se zkouší také systémové podání látek z úplně jiných skupin, například antidepresiv, také zde jsou výsledky rozporuplné.

Nedaří se najít jedno klíčové místo

J. Martel‑Pelletier zmínila řadu látek, které jsou zacíleny přímo na signalizační kaskády podstatné v patofyziologii OA a které jsou rovněž řazeny mezi DMOADs. Většina z těchto molekul je teprve ve fázi klinického testování, převážně II. fáze. OA je komplexní onemocnění, které postihuje kromě kloubní chrupavky také subchondrální kost a synoviální pouzdro. Tyto tkáně spolu vzájemně interagují, dochází k jejich remodelaci a patologicky také k degeneraci. „Jedná se o neuvěřitelně složité mikroprostředí, ve kterém existuje celá řada potenciálních cílových molekul. Přesto se nedaří najít jedno klíčové místo, kde by léčebný zásah vyvolal výrazný ústup potíží. Jistou možností je kombinační terapie, jedná se ale o dosud převážně neprobádanou oblast a konkrétní design pro konkrétní pacienty je zatím hudbou budoucnosti. Mezi zkoušené přípravky patří například látky ovlivňující signalizaci bradykininu, botulotoxinu, kanabinoidů, chemokinů, cytokinů nebo histaminu. Právě subchondrální kost by mohla být v procesu rozvoje OA velmi významná. Ukazuje se totiž, že změny na kosti snad dokonce předcházejí změnám na chrupavce. V takovém případě by se nabízela hypotéza, že ovlivněním kosti v časné fázi onemocnění bychom mohli zabránit progresi jako takové. Bohužel ani takové látky v tuto chvíli k dispozici rutinně nejsou,“ zamýšlí se J. Martel‑Pelletier.

SYSADOA: kromě symptomatického také kauzální efekt

Kvalitní terapeutickou možností, která je v současné době dostupná, jsou látky z farmakologické skupiny tradičně nazývané SYSADOA (symptomatické, pomalu působící léky při OA). Mezi ně patří také chondroitin sulfát (ChS). Navzdory názvu nová data ukazují, že tyto léky pravděpodobně vykazují kromě symptomatického účinku také efekt kauzální. Potvrzuje to například studie STOPP (Study on Osteoarthritis Progression Prevention). Tato mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena ve Francii, Belgii, Švýcarsku, Rakousku a ve Spojených státech celkem u 622 pacientů ve věku mezi 45 a 80 lety s OA kolena. Nemocní dostávali jednou denně po dobu dvou let 800 mg vysoce purifikovaného ChS nebo placebo. Primárním cílem bylo zjištění změny minimální šířky kloubní štěrbiny středního úseku kloubu postiženého artrózou, verifikované radiologickým vyšetřením s automatickou digitalizovanou analýzou snímku. Pokud byla artróza oboustranná, posuzoval se vždy klinicky horší kloub. „Bylo prokázáno statisticky významné snížení minimálního úbytku šířky kloubní štěrbiny ve skupině s ChS, přičemž účinek léčby se zvyšoval v průběhu času. Studie dále potvrdila významné snížení procenta pacientů s radiografickou progresí větší než o 0,25 mm ve skupině s ChS (28 oproti 41 %), relativní riziko se tak snížilo o 33 procent. Prokázalo se také, že nemocní užívající ChS zároveň snížili svou spotřebu NSA,“ komentuje J. Martel‑Pelletier.

Chondroitin sulfát působí na kloub komplexně

Dále také hovořila o vlastní práci uveřejněné v roce 2013 v časopise Annals of the Rheumatic Diseases, která sledovala progresi artrotických změn kolene, zjištěných magnetickou rezonancí, u pacientů z OAI kohorty. 600 nemocných bylo rozděleno podle toho, jestli dostávali po 24 měsíců konvenční OA léčbu a/nebo kombinaci chondroitin a glukosamin sulfátu. Hodnoceny byly hlavně strukturální změny, zejména ztráta šířky kloubní štěrbiny a objem chrupavky. Pacienti, kteří SYSADOA užívali, měli signifikantně nižší ztrátu hmoty chrupavky po dvou letech, přípravky SYSADOA tak vykázaly onemocnění modifikující efekt. Právě tento efekt je na molekulární úrovni – například podle práce uveřejněné loni v časopise Current Medical Research and Opinion – vysvětlen ovlivněním jak chondrocytů, tak synoviocytů. ChS podle J. Martel‑Pelletier působil na kloub komplexně ve smyslu podpory remodelace a rekonstrukce kloubní chrupavky: „V chondrocytech zvyšoval sekreci kolagenu II, inhiboval celou řadu metaloproteináz (včetně MMP‑1 nebo ADAMTS‑4 a 5) a vykazoval antiinterleukinový účinek. Přes redukci translokace NF‑κB a aktivity p38 MAP kinázy předvedl efekt antiapoptotický. V synoviocytech potom inhiboval produkci prostaglandinů, oxidu dusnatého a rovněž působil proti programované buněčné smrti. Kromě toho mel pozitivní vliv na osteoplasticitu a zvyšoval syntézu proteoglykanů,“ shrnuje.

Pozor na doplňky stravy!

Úskalím nejen užívání tohoto léku, ale i výkladu klinických studií, které účinek ChS popisují, je fakt, že pod tímto či velmi podobným názvem je distribuována řada doplňků stravy, které ale nemají potřebnou čistotu, koncentraci nebo efektivní dávkovací schéma. Zároveň může dojít k záměně za chondroitin hydrochlorid, který se od ChS podstatně liší. „Tyto látky jsou často srovnatelné s placebem. Pokud se nicméně ChS užívá v přípravcích vázaných na lékařský předpis, které mají požadované vlastnosti, pak dle celé řady studií vykazuje v léčbě OA signifikantně pozitivní efekt. Zajímavý je také geografický aspekt. V Evropě, Latinské Americe a části Asie je ChS k dispozici právě v purifikované preskripční formě, která se užívá jednou denně v dávce 1 500 mg. Naopak v USA a v Austrálii jsou s ChS registrovány spíše doplňky stravy (DS), které požadované vlastnosti nemají a podávají se často v několika denních dávkách bez prokazatelného efektu. To je důležité také pro interpretaci odborných doporučení. Například americké guidelines ACR totiž počítají pouze s DS a tím pádem se k chondroitinu stavějí skepticky. Je proto důležité mezi jednotlivými přípravky rozlišovat a podle toho přistupovat i k tvorbě a čtení literatury i guidelines. Tento fakt je navíc třeba zohlednit i při přípravě metaanalýz, kdy jsou některé jednotlivé studie s chondroitinem navzájem nesrovnatelné,“ uzavírá J. Martel‑Pelletier.

Zdroj: Medical Tribune