Léčba obezity

SOUHRN

Obezita bývala obtížně léčitelným onemocněním, neboť se u většiny pacientů nedařilo trvale dosáhnout potřebného dietního režimu. Navíc dříve platilo, že snížení tělesné hmotnosti u diabetika nebo u osoby, u které se diabetes vyskytuje v rodinné anamnéze, bylo těžší. Dnes se situace radikálně zlepšila – máme široké možnosti, jak u pacientů s diabetem hmotnost snižovat, a to zejména s využitím inkretinových analog a gliflozinů. V Evropě, na rozdíl od USA, nám však chybí účinnější farmakoterapie obezity nediabetiků. Blíží se ovšem doba, kdy budeme moci i nediabetiky léčit inkretinovými analogy a centrálně působícími anorektiky. Přes účinnost moderní farmakoterapie nesmíme zapomínat na psychologickou léčbu, režimová opatření a bariatrickou chirurgii. V budoucnu se principy použitelné v léčbě obezity ještě více rozšíří, včetně možností tzv. biologické léčby.

Klíčová slova: obezita / farmakoterapie / léčba obezity diabetiků / léčba obezity nediabetiků

SUMMARY

Obesity used to be difficult to treat since most patients exhibited poor long-term adherence to the required diet. It also used to be true that achieving weight reduction in diabetics or in patients with family history positive for diabetes was less likely. Nowadays, the situation is much better – there is a wide range of possibilities to reduce weight in diabetics, especially using incretin analogues and gliflozins. In Europe, more effective pharmacotherapy of obesity in non-diabetics is missing compared to the U.S. However, the time is approaching when it will be possible to treat even non-diabetics by incretin analogues and centrally acting anorectics. Despite the effectiveness of modern pharmacotherapy, we must not forget about psychotherapy, lifestyle modifications, and bariatric surgery. The principles of obesity treatment shall widen even more in future, including so called biological therapy.

Key words: obesity / pharmacotherapy / treatment of obesity in diabetics / treatment of obesity in non-diabetics

ÚVOD

Obezita představovala obtížně léčitelné onemocnění, považujeme-li za léčbu snížení tělesné hmotnosti. Pokud považujeme za úspěšnou léčby prodloužení života a zlepšení jeho kvality, jsme v léčbě úspěšnější. Víme totiž, že u obézních je klíčové léčit především komorbidity obezity. U některých obézních se může také uplatňovat paradox obezity a jejich životní prognóza může být dobrá. Redukce hmotnosti u diabetiků byla naopak vždy ještě obtížnější, ale je známo, že toto snížení hmotnosti zásadně zlepšuje jejich závažnou životní prognózu. V léčbě obezity dnes používáme řadu metod včetně účinné farmakoterapie a bariatrické chirurgie.

FARMAKOTERAPIE OBEZITY V NEDÁVNÉ MINULOSTI A DNES

Do současné doby jsou k dispozici čtyři úspěšné principy medikamentózní léčby obezity (podrobně např. citace 1):

1. tlumení chuti k jídlu (anorektika) a ovlivnění pocitu nasycení centrálně působícími látkami,

2. blokáda vstřebávání tuku v trávicím traktu,

3. ovlivnění, respektive působení hormonů trávicího traktu – inkretinů,

4. blokáda zpětné absorpce glukózy v ledvinách.

Mnoho dalších možností bylo testováno dlouhodobě, ale bez úspěchu, např. tzv. termogenní farmaka. Žádná sloučenina z této skupiny nebyla přesvědčivě účinná.

Anorektika

Anorektika dělíme v současnosti na katecholaminergní a serotoninergní. Někdy se hovoří i o nové kvalitě stra vovacího chování a působení léků je širší, než odpovídá klasickému pojmu anorektikum. Prvními používanými léky byly phenmetrazin a dexphenmetrazin a později mazindol. Tyto látky se v léčbě obezity už neužívají. Stále dostupným anorektikem tohoto typu je phentermin (Adipex retard). Svým účinkem se řadí do skupiny inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu a částečně i serotoninu a dopaminu. Má mírné psychostimulační účinky, asi 10 % pacientů ho nesnáší pro sucho v ústech, nauzeu, závratě či nespavost. V průběhu léčby dochází k mírnému poklesu účin ku a léčba nemá přesáhnout tři měsíce. To vede k tzv. jo-jo efektu, tedy k novému vzestupu hmotnosti po opakovaném přerušení léčby.

V polovině devadesátých let minulého století byl používán dexfenfluramin. Neměl katecholaminergní nežádoucí účinky a byl účinný u většiny pacientů včetně diabetiků. V roce 1997 byl celosvětově stažen z trhu pro možný vztah ke změnám srdečních chlopní a k plicní hypertenzi.

Více než deset let byl na celém světě používán sibutramin. Na základě výsledků studie SCOUT² byla před několika lety v celém světě ukončena jeho distribuce pro zvýšení mortality u diabetiků a osob s kardiovaskulárním postižením. Mechanismus účinku spočíval v inhibici zpětného vychytávání noradre nalinu a serotoninu v mozku. Již několik let tak u nás zůstává phentermin jediným lékem, který ovlivňuje chuť k jíd lu. Podobný účinek má i antiepileptikum topiramat a antidepresivum bupro pion. Tyto přípravky ovšem nezískaly v monoterapii nikdy indikaci antiobezitika.

V současné době jsou však na obzoru dvě nové možnosti ovlivnění chuti k jíd lu. Novým lékem je lorcaserin (Lorqess), už tři roky užívaný v USA, a stejně dlouho je povolena i fixní kombinace Qnexa, respektive Qsymia (phentermin + topiramat).

Lorcaserin byl schválen pro užívání v klinické praxi americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) v květnu 2012 na základě výsledků kli nických studií.³ Jeho užívání není doprovázeno nežádoucími účin ky. Zkoumán je i příbuzný přípravek tesofensin.⁴ Lorcaserin působí selektivně na se rotoninové receptory 2C (5-HT_2C). Aktivace těchto receptorů v hypothalamu vytváří prostřednictvím produkce proopiomelanokortinu pocit sytosti, a tím přispívá ke snížení hmotnosti. Téměř polovina pacientů hubne o více než 10 % během prvního roku sledování. Několikaleté studie ukázaly, že nehrozí žádné riziko vzniku komplikací. V případě příbuzného dexfenfluraminu šlo o neselektivní přípravek, který ovlivňoval jak receptory 5-HT_2C, tak 5-HT_2B, přičemž receptory 5-HT_2B se nacházejí kromě CNS také v endokardu chlopní a ve stěně plicnice. Lorcaserin je selektivní agonista serotoninových receptorů 5-HT_2C, které se nacházejí téměř výhradně v mozku. Podávání lorcaserinu proto neprovázejí nežádoucí účinky v podobě vazokonstrikce arteria pulmonalis či proliferace fibroblastů na endokardu chlopní.

Prakticky ve stejné době byla schválena fixní kombinace Qnexa. V ní je obsažena kromě topiramatu menší dávka phenterminu, která může být podávána bez přerušení. Obě léčiva budou vázána na lékařský předpis a je těžké odhadnout, kdy bu dou dostupná v Evropě, respektive v ČR.

V pokročilé fázi vývoje se ještě nacházejí tyto léčivé látky a jejich fixní kombinace: 1 tesofensin (inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu, dopaminu a serotoninu), bupropion/naltrexon (kombinace aktivátoru melanokortinového systému a antagonisty opiodních receptorů), bupropion/zonisamid (kombinace bupropionu s antiepileptikem), pramlintid/leptin (kombinace pankreatického peptidu produkovaného buňkami β a centrálně působícího adipokinu).

Až překvapivě rychle byla v Evropské unii v letošním roce schválena fixní kombinace Mysimba 8 mg/90 mg s prolongovaným uvolněním. Každá tableta obsahuje 8 mg naltrexon hydrochloridu a 90 mg bupropion hydrochloridu. Léčba je určena pacientům s indexem tělesném hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m² nebo s BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m2 s přítomností komorbidit obezity ( diabetes 2. typu, dyslipidémie, hypertenze). Dle potřeby se dávka zvyšuje od 1× 1 až po 2× 2 tablety denně. Přípravek je kontraindikován při jaterním a renálním selhání. Není vhodný pro pacienty mladší 18 let a měl by být podáván s opatrností u pacientů starších 65 let.

Brzy se snad tedy v Evropě dočkáme tohoto nového centrálně působícího anorektika.

Obézní pacienti nejsou leptinodeficientní a pokusy o injekční léčbu leptinem nebyly zatím úspěšné. Kombinace centrálně působícího leptinu s pramlintidem (analogem amylinu, hormonu pankreatických ostrůvků) se tak stane prvním principem léčby obezity, který je založen na užití hormonu tukové tkáně. Schválení této kombinace se zatím ještě neblíží.

Orientační srovnání jednotlivých léků uvádí tabulka 1 (podle citace 5 – Steelman, et al., 2010).

Jako slepá cesta se zatím ukázalo využití blokátorů endokanabinoidních receptorů (např. rimonabantu). Tento přípravek již byl k dispozici v řadě zemí Evropy (ne však v České republice, podrobně v citaci 1). Ukázalo se, že zvyšuje výskyt deprese, a proto byla distribuce ukončena. Pokračují však další studie s rimonabantem i výzkum příbuzných látek. I výrobci potravinových doplňků uvádějí často centrální účinky (podrobně v citaci 1). Patří sem např. fukoxanthin, astaxanthin a anorekticky působící sloučeniny ze sukulentu Hoodia gordonii, původem z jižní Afriky, nebo látky z rostliny Cissus quadrangularis, příbuzné vinné révě. U těchto přípravků nelze vyloučit, že by mohly získat průkaz účinku založený na důkazech.

Zatím tomu tak ale není. U fukoxanthinu a astaxanthinu (červeného barviva lososů) je možné i působení na sval, játra, případně na tzv. uncoupling proteiny (podrobně v citaci 1).

Blokátory vstřebávání živin z trávicího traktu

Hlavním představitelem této skupiny léků je or listat. Tato látka se aktivně váže na střevní lipázu, zčásti blokuje její kapacitu, čímž snižuje vstřebávání tuku asi o 30 %. Podávání je podmíněno dietou s nižším obsahem tuků. Orlistat byl zkoušen v řadě dvouletých studií u tisíců pacientů s velmi dobrým účinkem a nyní jsou již více než patnáctileté zkušenosti s jeho užitím v běžné praxi. Léčivo se nevstřebává a léčba orlistatem nemá prakticky kontraindikace kromě těžších forem onemocnění trávicího traktu s malabsorpcí. Mírným nežádoucím účinkem jsou průjmy, náhlé nucení na stolici a bolesti břicha, které většinou odeznívají po několika týdnech. Kapsle se podávají s každým větším jídlem po dobu nejméně dvou až tří měsíců, kdy se provede zhodnocení léčby. Dlouho dobá léčba by měla následovat po dobu měsíců i let u pacientů, kteří rea govali na počáteční dávku. Ve studiích byla prokázána nejen schopnost or listatu snižovat tělesnou hmotnost, ale i pozitivní vliv na spektrum lipidů – snížení poměru hodnot LDL/HDL cholesterolu, zlepšení kompenzace diabetu a poklesu inzulinémie, snížení dávek antidiabetik včetně inzulinu a zmírnění hypertenze. Lék je dále schopen po uvolnění diety bránit opětnému zvýšení hmotnosti. Vysoká bezpečnost orlistatu je dána tím, že se nevstřebává, a neovlivňu je tedy oběhový systém ani centrální nervový systém. Bylo prokázáno, že poloviční dávka orlistatu (60 mg) ve volně prodejných přípravcích působí 85 % účinku plné dávky (podrobně o orlistatu v citaci 1).

Nově vyvíjený cetilistat⁶ působí na stejném principu a má méně nežádoucích gastrointestinálních účinků. Pravděpodobně bude schválen k užívání v praxi rovněž v brzké době. Ve vývoji jsou i jiné způsoby omezení přenosu energeticky bohatých látek ze střeva – např. blokáda mikrosomálních bílkovin přenášejících triglyceridy do lipoproteinů na kapilární straně střevní stěny.⁷

Inkretinový princip v léčbě obezity

Třetím postupem v léčbě obezity je ovlivnění metabolismu tzv. inkretinovým principem. Inkretiny (GLP-1 a GIP) jsou bílkovinné hormony vytvářené ve specializovaných buňkách sliznice střeva, které ovlivňují zejména buňky β slinivky břišní, ale i celou řadu dalších systémů, včetně mozku, kostí a srdce (podrobně v citaci 8). V diabetologii se již řadu let podávají gliptiny, blokátory dipeptidyl-peptidázy 4, zpomalující hydrolýzu inkretinů. Na rozdíl od gliptinů je třeba tzv. inkretinová analoga (také používaná v léčbě diabetu) podá vat injekčně. První z nich – exenatid (Byetta) – se podává 2× denně, další dva – liraglutid (Victoza) a lixisenatid (Lyxumia) – stačí podávat jednou denně. Tyto léky nevyvolávají na rozdíl od jiných antidiabetik hypoglykémie. Diabetici po nich dobře hubnou. Již je dostupný depotizovaný exenatid podávaný jedenkrát týdně (Bydureon) a za jeden až dva roky by měly být k dispozici další léky podávané injekčně jedenkrát týdně – dulaglutid a albiglutid. Exenatid i liraglutid byly testovány i u nediabetiků a jsou velmi účinné, bohužel české pojišťovny zatím léčbu těmito přípravky u obézních bez diabetu nehradí. Tendence k podávání injekcí v delším intervalu existuje u celé této skupiny léků a činí ji velmi perspektivní. Recentně byl liraglutid pod názvem Saxenda schválen v Evropské unii pro užití u nediabetiků. Je určen pro podání u pacientů s BMI ≥ 30 kg/m² nebo s BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m² s alespoň jednou komorbiditou. Dávka může vystoupat až na 3 mg/den a léčba má být vyhodnocena po 12 týdnech; neklesne-li hmotnost o 5 % za 12 týdnů, léčba se ukončí.

Blokáda zpětné absorpce glukózy v ledvinných tubulech

Glifloziny (inhibitory sodíko-glukózových kotransportérů) jsou novou skupinou antidiabetik; působí zvýšením renálních ztrát glukózy. Dnes jsou k dispozici hned tři zástupci (dapagliflozin, canagliflozin a empagliflozin). Kromě poklesu glykémií a hodnot glykovaného hemoglobinu snižují výrazně i hmotnost a krevní tlak. Metabolické účinky gliflozinů u diabetiků jsou velmi komplexní.^1,9 Eliminace glukózy z těla vede k poklesu hmotnosti, ke zvýšení inzulinové senzitivity, zvýšení sekrece GLP-1 a glukagonu, ke zlepšení funkce buněk β, ale i ke zvýšení endogenní produkce glukózy. Nepřímou kalorimetrií byla prokázána zvýšená utilizace tuku a vyšší sekrece mastných kyselin. Tuk je tak spalován na úkor cukru; bazální ani postprandiální energetický výdej se nemění. Zvýšené renální vylučování glukózy má tak velmi komplexní metabolické účinky, odstraňuje mnoho důsledků hyperglykémie a situaci lze přirovnat k odstranění uremického syndromu dialýzou. Je zajímavé, že při podávaní gliflozinů se ztrácí kolem 70 g glukózy denně i při glykémiích pod hranicí diabetu, a není tedy vyloučeno, že by glifloziny mohly mít význam i v léčbě nediabetiků. Recentně byla publikována studie¹⁰ prokazující výrazné snížení celkové a kardiovaskulární mortality po podání empagliflozinu. Empagliflozin je tak po metforminu druhým antidiabetikem, u něhož se podařilo prokázat pozitivní kardiovaskulární účinek, a jediným antidiabetikem, které prokázalo tento účinek přímo ve studii zaměřené na kardiovaskulární bezpečnost.¹⁰

DALŠÍ PERSPEKTIVY MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBY OBEZITY

Existuje řada poznatků naznačujících, že by mohly být nalezeny nové postupy ve farmakoterapii obezity. Mohou existovat i dal ší biologické principy použitelné v léčbě obezity. Nejasné zůstávají principy řízení aku mulace tuku a jeho eliminace u hibernujících zvířat či stěhovavých ptáků. Nejasný je mechanismus, jakým i přítomný malý nádor vede k celotělovému katabo lismu; není jasné, proč se mění hmotnost při mozkové stimulaci pro par kinsonismus.

Mnoho dalších principů bylo dlouhodobě testováno bez úspěchu, např. léky urychlující energetický výdej, ovlivňující sval či měnící spektrum spa lovaných živin. Ovšem biologické mechanismy navozují cí snížení hmotnosti existují a lze doufat, že povedou k vývoji nových farmak. V úvahu při chází například:11

| ovlivnění regulace chuti k jídlu hypothalamickými neuropeptidy,

| ovlivnění transferu látek ze střeva a z osy střevo–mozek,

| biologická léčba protilátkami s tlumením systémového zánětu a ovlivněním imunitních funkcí tukové tkáně,

| antiobezitika a antidiabetika působící hepatálním mechanismem (jaterní kanabinoidní receptory, ovlivnění 11-β-hydroxysteroid dehydrogenázy a další mechanismy),

| přípravky „nahrazující“ fyzickou aktivitu působením na sval (ovlivnění PPARβ, analoga adiponektinu a další),

| změna střevní flóry, která působí obezitogenně a diabetogenně. Žádný z těchto principů však není blízký uvedení do praxe.

Biologická léčba obezity

Biologická neboli cílená léčba se snaží dosáhnout účinku zásahem do obranných, metabolických a imunitních mechanismů. Užívány jsou protilátky proti hormonálně, imunologicky, regulačně či metabolic ky aktivním peptidům nebo proti jejich receptorům. Běžná již je biologická léčba v onkologii, revmatologii, dermatologii, oft almolo gii a v gastroenterologii. Velmi zajímavé účinky byly prokázány u diabetu 2. typu – protilátkou proti receptoru interleukinu-1 lze navo dit remisi diabetu.¹² Do fáze klinického využití se blíží i další možné principy biologické léčby obezity.

Naději přinášejí i některé cílené experimenty s biologickou léčbou obezity. Fibroblastový růstový faktor 21 (FGF21) je považován za důležitý regulátor metabolismu. Injekce FGF21 ob/ob myším zvyšuje počet transportérů GLUT1 v tukové tkáni a tím stimuluje vychytávání glukózy v adipocytech, zvyšuje citlivost na inzulin v tukové tkáni.¹³ Dalším zajímavým principem biologické léčby by mohla být protilátková inhibice methionin aminopeptidázy 2, která vyvolává blokádu angiogeneze v tukové tkáni.¹⁴

DALŠÍ PRINCIPY LÉČBY OBEZITY

Je jisté, že se v léčbě obezity brzy uplatní výše uvedené a pravděpodobně i zcela jiné principy, než jsou využívány dosud. Zajímavější vývoj lze očekávat v analýze účinků bariatrické chirurgie.¹⁵ Co všechno se děje v trávicím traktu po bariatrických výkonech či po zavedení tzv. duodenojejunálního rukávu (endobariéry), není dosud zřejmé a objasnění by mohlo vést k objevu dalších nových principů ve farmakoterapii obezity.

Rozhodně dnes platí, že hmotnost dokážeme snadno snížit antidiabetiky dvou skupin – inkretinovými analogy a glifloziny. V léčbě obézních nediabetiků musíme ještě počkat na schválení nových anoretik v Evropské unii. Paradoxně tak dnes platí, že obezitu dokážeme snadno léčit u diabetiků a omezené možnosti léčby máme u nediabetiků.

LITERATURA

1. Svačina Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Praha: Triton, 2013.

2. James WP, Caterson ID, Coutinho W, et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010;363:905–917.

3. Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010;363:245–256.

4. Astrup A, Madsbad S, Breum L, et al. Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1906–1913.

5. Steelman GM, Westman EC (eds.). Obesity. Evaluation and Treatment Essentials. Informa Helthcare New York, London, 2010.

6. Gras J. Cetilistat for the treatment of obesity. Drugs Today (Barc) 2013;49:755–759.

7. Chatzigeorgiou A, Kandaraki E, Papavassiliou AG, Koutsilieris M. Peripheral targets in obesity treatment: a comprehensive update. Obes Rev 2014;15:487–503. DOI: 10.1111/obr.12163

8. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2012.

9. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014;124:499–508.

10. Zinman B, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015, Sep 17. [E-publikace]

11. Bays HE. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets. Obes Res 2004;12: 1197–1211.

12. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1- -receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2007;356:1517–1526.

13. Wu AL, Kolumam G, Stawicki, et al. Amelioration of type 2 diabetes by antibody-mediated activation of fibroblast growth factor receptor 1. Sci Transl Med 2011; 3: 113–126.

14. Joharapurkar AA, Dhanesha NA, Jain MR. Inhibition of the methionine aminopeptidase 2 enzyme for the treatment of obesity. Diabetes Metab Syndr Obes 2014;7:73–84.

15. Fried M, et al. Bariatrická a metabolická chirurgie. Praha: Mladá fronta, 2011.

Zdroj: