Léčba mnohočetného myelomu je neustále v pohybu
Jak se změnily výsledky léčby mnohočetného myelomu za posledních deset let?
Do devadesátých let minulého století, kdy byly k dispozici pro léčbu konveční cytostatika a glukokortikoidy, bylo přežití delší než 10 let dosažitelné u pouhých 5 % pacientů. V samotných devadesátých letech byl jednoznačně prokázán přínos autologní transplantace a dlouhodobé přežití 10 až 15 procent. S postupným zaváděním dalších vysoce účinných léků v první dekádě tohoto tisíciletí (thalidomid, bortezomib a lenalidomid) mají lékaři šanci na úspěšné zvládnutí následného relapsu onemocnění. Pětiletého přežití dosahuje více než 80 % pacientů a očekáváme dlouhodobé přežití nad 10 let od stanovení diagnózy u asi 30 % nemocných.
Je tedy přínos jednotlivých nových léků u mnohočetného myelomu již jasně stanoven?
Zpravidla je příliš optimistické vstupní očekávání nahrazeno fází vystřízlivění a následným závěrečným výstupem, který na základě reálných dat stanovuje skutečný přínos jednotlivých léků. Touto fází nyní u mnohočetného myelomu procházíme „kontinuálně“. Můžeme zjednodušeně říci, že každé zavedení dalšího nového léku přidává v průměru asi jeden rok na mediánu doby do dalšího relapsu onemocnění. To má však své limitace, protože nemocný je schopen zvládnout zpravidla nejvíce pět až sedm léčebných režimů. Hodnocení přínosu daného léku, pokud jde o dlouhodobé přežití, je zpravidla obtížnější právě proto, že je k dispozici tolik nových léků. Děje se tedy i to, že jsme ještě úplně přesně nestanovili dlouhodobý přínos jednoho nového účinného léku, a už je na světě další účinný lék. V klinických studiích fáze I až II se právě zkoumá u MM více než 35 nových léků. Vedle úplně nových molekul přichází i další generace již známých účinných léků – inhibitorů proteasomu (dosud máme k dispozici bortezomib) a imunomodulačních látek (dosud máme k dispozici lenalidomid a thalidomid). Máme jasně stanoven přínos léčebných režimů obsahujících jeden vysoce účinný lék v kombinovaných režimech s glukokortikoidy a s alkylačními agens. Existuje však řada testovaných variant obsahující kombinované režimy se dvěma, nebo dokonce třemi vysoce účinnými léky. Testování není u konce a je již komplikovanější, neboť se zohledňuje řada dalších aspektů léčby. Všechny stávající režimy mají vstupní vysokou účinnost u nově diagnostikovaných nemocných (parciální remise 80 až 100 %). Hledají se tedy optimální kombinace s ohledem na dlouhodobou toxicitu, kvalitu života a nákladovost léčby. Hledají se i nové léčebné cíle a kritéria hodnocení. Díky novým možnostem se otevřela otázka, zda potřebujeme opravdu používat autologní transplantaci časně. Vedle nepochybného prospěchu pro nemocné žijeme také v úžasném období z pohledu lékaře výzkumníka, neboť řada dílčích otázek není zodpovězených a nové stále přibývají.
Je něco zcela překvapující na současném vývoji léčebných strategií?
Ano, aspoň pro mě je. Je to role délky léčby a udržovací terapie. Každá léčebná strategie obsahuje zpravidla indukční, konsolidační a udržovací léčbu. V rámci posledně zmíněné proběhly od sedmdesátých let desítky randomizovaných studií s interferonem alfa, konvečními cytostatiky nebo glukokortikoidy a thalidomidem. Zjednodušeně, udržovací léčba byla vyhodnocena jako neúčinná a také příliš toxická. Od konceptu udržovací léčby až do dalšího relapsu onemocnění se odstoupilo a upřímně jsem si myslel, že to bude definitivní ústup nebo aspoň na dlouhou dobu, když máme tolik nových léků. Jenže se objevil velmi dobře tolerovaný lék vhodný pro udržovací léčbu. Použití lenalidomidu (Revlimid) k tomuto účelu je tak mimořádně účinné, že to zaskočilo experty na tuto léčbu v České republice i ve světě. I když nemocní dostanou stejnou nejmodernější indukční a konsolidační léčbu, následné použití lenalidomidu dále snižuje na polovinu riziko znovuobjevení nádoru. Zatímco u řady nádorů se považuje za úspěch prodloužení doby do relapsu o několik měsíců, při použití lenalidomidu v udržovací léčbě je toto prodloužení delší než rok a půl. Jde o pozoruhodné výsledky a pravděpodobně nejde o přímý protinádorový účinek léku, ale jeho silný imunomodulační efekt, který dosud není plně objasněn. Zdá se, že nejde o náhodu, neboť máme dnes k dispozici výsledky tří randomizovaných studií ve fázi s dostatečně dlouhým sledováním pro vyhodnocení tohoto přínosu, třebaže data ještě budou dále „zrát“.
Můžete studie přiblížit? O jaké výsledky jde?
První klinickou studií je studie Intergroupe Francophone du Myelome. V této mezinárodní, kontrolované, dvojitě slepé, multicentrické studii fáze III byli pacienti s nově diagnostikovaným MM, kteří dosáhli alespoň stabilního onemocnění po autologní transplantaci kmenových buněk, randomizovaní pro podání dvouměsíčního konsolidačního režimu monoterapie přípravkem Revlimid (lenalidomid) v dávce 25 mg denně po dobu 21/28 dní, po nichž následovala každodenní kontinuální léčba buď lenalidomidem v dávce 10 až 15 mg (n = 307), nebo placebem (n = 307) až do relapsu. Pacienti, kteří dostávali kontinuální léčbu lenalidomidem, měli průměrnou dobu přežití bez progrese 42 měsíců od randomizace ve srovnání s 24 měsíci (HR = 0,50, p < 0,10–8) u pacientů, kteří dostávali placebo. To reprezentovalo 50% snížení rizika progrese onemocnění u pacientů na kontinuální léčbě lenalidomidem. Pětileté celkové přežití bylo 81 % v obou ramenech studie v době vypracování zprávy. Klinicky významná zlepšení v přežití bez progrese byla nezávislá na doposud známých prognostických faktorech. Druhá klinická studie z USA (CALB100104) s velmi podobným léčebným plánem pro nově diagnostikované nemocné s MM tyto výsledky potvrdila. Randomizace byla pro podání kontinuální denní léčby přípravkem Revlimid (lenalidomid) v dávce 10 mg (n = 231) nebo placebem (n = 229) až do relapsu. Pacienti dostávající kontinuálně lenalidomid po ASCT prodělali 60% snížení rizika progrese onemocnění nebo smrti ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (p < 0,0001). Průměrná doba do progrese (TTP) byla významně vyšší v rameni s lenalidomidem, 42,3 měsíce ve srovnání s očekávanou průměrnou TTP 21,8 měsíce v rameni s placebem. Tyto mimořádné důkazy o účinku udržovací léčby umocňují výsledky další randomizované studie u seniorů bez provedení autologní transplantace u nově diagnostikovaných nemocných s MM. Randomizovaná studie 459 pacientů ve věku 65 či starších hodnotila pacienty, kteří dostávali lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem, po němž následoval samotný lenalidomid (MPR‑R) (n = 152); pacienty, již dostávali lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem, po kterém následovalo placebo (MPR) (n = 153); a pacienty, kteří dostávali placebo, melfalan a prednison, po nichž následovalo placebo (MP) (n = 154). Kontinuální léčba lenalidomidem s MPR‑R ve srovnání s fixním trváním léčby MP měla za následek vyšší celkovou odpověď (ORR; 77 % vs. 50 %, p < 0,001) stejně jako vyšší kompletní odpověď (14 % vs. 4 %, p < 0,001) a velmi dobrou částečnou odpověď (VGPR) nebo lepší (32 % vs. 12 %, p < 0,001). Průměrné přežití bez progrese (PFS) v rameni s MPR‑R bylo 31 měsíců, zatímco rameno s MP mělo průměrné PFS 13 měsíců (p < 0,0000001). Pacienti léčení MPR‑R měli 60% snížení rizika progrese onemocnění ve srovnání s MP, a dokonce 69% snížení rizika oproti režimu MPR. Ve všech studiích byl režim s lenalidomidem dobře tolerován, pokud se prokáže i dlouhodobá bezpečnost při podávání lenalidomidu, zvláště pak s ohledem na možnost vzniku sekundárních nádorů, půjde o mimořádnou změnu v naší léčebné strategii a mimořádný další pokrok v léčebných úspěších u MM.
Kam bude směřovat vývoj v léčbě MM v další dekádě tohoto tisíciletí?
Nejlépe, když se necháme překvapit, ale současně budeme sami aktivní. Myslím, že lze očekávat důraz na dosažení co nejhlubších remisí pomocí vstupní vysoce účinné kombinace více léků s cílem dosažení molekulární remise. Doufám, že se konečně prokáže účinnost nějaké monoklonální protilátky či kinázového inhibitoru u MM, protože nám stále schází účinná cílená (targeted) léčba u MM.
Zdroj: Medical Tribune