Léčba mikroangiopatických komplikací diabetu

Prof. G. Gambaro zvolil za východisko své prezentace tzv. steno hypotézu (T. Deckert a spol., Diabetologia 1989), podle níž je albuminurie projevem a odrazem rozsáhlého poškození cév. Diabetes vede ke generalizované redukci negativního náboje extracelulární matrix a bazální membrány a u diabetických pacientů s albuminurií se zdá, že tyto změny jsou natolik závažné, že indukují změny v permeabilitě. Ztráta negativního náboje je způsobena ztrátou glykosaminoglykanů (GAG) bazální membrány glomerulů, myomediálních buněk aorty, mesangia a endoteliálních plazmatických membrán. Pokud nedojde k úniku albuminu, jde o tzv. benigní angiopatii, únik albuminu svědčí naopak pro angiopatii maligní.

Otázkou tedy je, zda a jak lze defekt glykosaminoglykanů v diabetické ledvině zvrátit. Ze studie interakce renoprotektivních látek a mesangiálních buněk vyplynulo, že protektivní roli mohou sehrávat jak inhibitory ACe a sartany, tak sulodexid.

Inhibitory ACe a sartany však zaručují ochranu pouze značně nedokonalou. A i když se jistě ještě můžeme naučit užívat tyto léky efektivněji, stále potřebujeme inovativní přístupy k prevenci a nová léčiva. Jedním z nich je právě sulodexid – jeden z exogenních glykosaminoglykanů, k nimž patří heparin, heparansulfát, dermatansulfát a kyselina hyaluronová. Sulodexid, který obsahuje 80 % „rychlého“ heparinu a 20 % dermatansulfátu, je určen k intramuskulární i perorální aplikaci.

Výsledky klinických studií se sulodexidem jsou povzbudivé

Nad tím, jaký je účinek sulodexidu na progresi albuminurie a rozvoj diabetické nefropatie v klinické praxi, se v dalším sdělení zamýšlel prof. J. Škrha. Připomněl, že k faktorům ovlivňujícím rozvoj diabetické nefropatie patří úroveň kompenzace diabetu (kde většinou nejsme zcela úspěšní) a krevního tlaku (kde bývá úspěšnost o něco vyšší) a genetické predispozice. Je známo, že ani snížení albuminurie (inhibitory ACe a sartany až o 50 %) nezabrání poklesu glomerulární filtrace ani nevede k její normalizaci.

A jaký efekt může mít na progresi albuminurie, resp. na rozvoj diabetické nefropatie, podávání exogenního glykosaminoglykanu? Jednou z odpovědí na tuto otázku jsou výsledky sulodexidové studie (1995 až 1996), která si vytkla za cíl zjistit, zda krátkodobé podávání sulodexidu (Vessel Due F) vede ke snížení albuminurie u diabetiků 1. a 2. typu s prokázanou mikroalbuminurií či makroalbuminurií. Do studie bylo zařazeno 26 diabetiků prvního a 27 diabetiků druhého typu, u nichž byla zjištěna mikroalbuminurie (24) nebo makroalbuminurie (24). Sulodexid jim byl aplikován intramuskulárně po dobu tří týdnů v dávce 600 jednotek denně, dalších šest týdnů pak bylo vymývací období. Výsledky studie ukázaly, že již po prvním týdnu dochází k poklesu albuminurie, přičemž větší efekt (snížení albuminurie) byl pozorován u nemocných s makroalbuminurií než mikroalbuminurií.

Cílem studie Di.N.A.S. (Diabetic Nephropathy & Albuminuria Sulodexide), což byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, multicentrická studie, bylo porovnat účinek perorálních dávek 50, 100 a 200 mg sulodexidu na albuminurii u diabetiků 1. a 2. typu s mikroalbuminurií i makroalbuminurií. Bylo do ní zařazeno 223 diabetiků s fSkreatininem < 150 μmol/l, kteří byli po dobu čtyř měsíců medikamentózně léčeni a další čtyři měsíce jen sledováni.

Studie ukázala, že sulodexid (podávaný perorálně) snižuje albuminurii v závislosti na použité dávce (viz graf), přičemž efekt je srovnatelný u osob s diabetem 1. i 2. typu, s mikroalbuminurií i makroalbuminurií a se současnou léčbou inhibitory ACe i bez ní. Podávání sulodexidu nevedlo ke změně hodnot krevního tlaku, kompenzaci diabetu nebo hodnot kreatininu v séru; pacienti jej velmi dobře snášeli (minimální nežádoucí účinky).

Doporučení pro praxi

Rovněž analýza výsledků dalších studií (včetně těch, které prováděli oba autoři sdělení na tomto symposiu) ukázala, že sulodexid vede k významnému poklesu mikroalbuminurie i makroalbuminurie u diabetiků 1. a 2. typu, zvyšuje účinek inhibitorů ACe i sartanů a vyznačuje se velmi dobrou tolerancí i respondencí (60 až 75 % responderů). Z těchto skutečností také plyne doporučení, kdy použít sulodexid v praxi. Mělo by tomu tak být u diabetiků s albuminurií nad 100 μg/min, kteří odpovídají na léčbu jejím poklesem, jako komplementární léčba diabetiků léčených inhibitory ACe s přetrvávající vyšší mikroalbuminurií nebo makroalbuminurií, u diabetiků netolerujících inhibitory ACe (renovaskulární postižení aj.) a konečně tam, kde je v popředí zájmu kardioprotekce a nefroprotekce.

Do budoucna pak musejí být studie zaměřené na albuminurii vystřídány dlouhodobě probíhajícími studiemi cílenými na „tvrdé výstupy“ (morbidita!). V této souvislosti se prof. J. Škrha během diskuse zmínil o tom, že v současnosti již probíhá velká mezinárodní studie v evropě i v USA na více než 2 000 pacientech, výsledky by měly být známy do jednoho roku.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2007, strana A10

Zdroj: