Léčba migrény zaměřená proti calcitonin gene related peptidu v klinické praxi

Migrénou trpí až 1 700 000 lidí v České republice. Stále se jedná o poddiagnostikované onemocnění, a to přes to, že existuje účinná léčba. Pacienti s chronickou migrénou jsou velmi často vyřazeni z běžného rodinného i pracovního života. MUDr. Andrea Bártková, Ph.D., z Neurologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc se podělila s čtenáři Medical Tribune CZ o zkušenosti jak s léčbou akutní ataky migrény, tak s léčbou profylaktickou, včetně novinek v podobě anti‑CGRP přípravků.

• Paní doktorko, jak se podle vašeho pozorování změnila klinická praxe v léčbě migrény za posledních deset let?

Měla jsem to štěstí, že jsem do klinické praxe nastoupila v devadesátých letech minulého století a setkala jsem se s takovými průkopníky léčby bolestí hlavy, jakým byl přednosta Neurologické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové docent Gerhart Waberžinek. V té době právě vstoupily na trh triptany. Neměla jsem vlastní zkušenosti s dobou „předtriptanovou“, ale z reakcí zkušených kolegů a zejména pacientů jsem vytušila, že jde o přelomový krok. Triptany přinesly nemocným s těžšími záchvaty velkou úlevu v akutní fázi bolestí hlavy. Na českém trhu se v průběhu let vystřídalo několik molekul triptanů a jako zlatý standard zůstal sumatriptan. Méně užívanými jsou eletriptan a zolmitriptan. Výhodou sumatriptanu je jeho dostupnost v různých lékových formách, tabletách, nosním spreji, případně v subkutánních injekcích. Nevýhodou triptanů jsou jejich kardiovaskulární kontraindikace.

• U jakého podílu pacientů vystačíte s touto léčbou akutní ataky?

Většina nemocných s migrénou má méně frekventní ataky, které ukončí běžně dostupná analgetika nebo nesteroidní antiflogistika a zejména některý z triptanů.

Zhruba třetina nemocných, tedy asi 20–30 procent, má záchvaty častější a nejsou dobře zvladatelné jen akutně podávanými léky, proto přistupujeme k profylaktické léčbě. Ta je vhodná u pacientů se čtyřmi a více dny s migrénou v měsíci, popřípadě u těžších forem migrény, provázených krom bolesti i výraznými vegetativními příznaky, které pacienty limitují v běžných denních i pracovních aktivitách. Dále v případě výskytu těžkých stavů, jako je migrenózní infarkt, status migrenosus, nebo u hereditárních migrén s protrahovanou aurou. O profylaxi musíme uvažovat také u nemocných s kontraindikací/intolerancí akutní terapie zejména triptanové skupiny, tedy u hypertoniků, pacientů s anamnézou infarktu myokardu a cévní mozkové příhody.

V posledních dekádách jsme užívali nespecifická profylaktika, která byla primárně vyvinuta pro léčbu jiných onemocnění. Jde např. o antiepileptika, antidepresiva anebo antihypertenziva. Tyto léky mají multineurotransmiterové účinky, jejich širší akční rádius je vykoupen nízkou specificitou, širokým spektrem nežádoucích účinků, nevýhodou je i nutná postupná titrace optimální dávky a pomalý nástup, kdy se efekt dostavuje nejdříve za 6–12 týdnů po jejich nasazení. To vše výrazně zhoršuje adherenci a toleranci této terapie ze strany pacientů. Přes tyto limitace konvenční perorální profylaktika nadále patří mezi léky volby v preventivní terapii migrény.

• Co znamenal vstup anti‑CGRP přípravků do neurologické praxe?

Mluvila jsem o tom, že konvenční perorální profylaktika migrény jsou léky nespecifické. Proto byl výzkum směřován k vývoji specifického antimigrenika. Od roku 2019 máme v klinické praxi k dispozici monoklonální protilátky proti calcitonin gene related peptidu, jednomu z viníků rozvoje migrenózní bolesti, které znamenají zásadní průlom v terapii migrény. Jejich příchod považuji za jeden z velkých úspěchů současné neurologie. Léčba těmito přípravky je opravdu nejen účinná, ale zdá se, že i velmi dobře tolerovaná. Vrací těžké pacienty s migrénou do kvalitního a aktivního života, což mne jako neurologa, který se setkává se spíše hůře kurabilními chronickými chorobami, velmi těší a motivuje. Mechanismem účinku je blokáda buď ligandu CGRP (erenumab), nebo CGRP receptoru (fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab). Nověji přišly tzv. malé molekuly – gepanty, které blokují CGRP receptor. Podle aktuálních doporučení je léčba indikována u nemocných s migrénou s aurou i bez aury, kteří mají čtyři a více migrenózních dní v měsíci a předchozí léčba minimálně dvěma přípravky z různých tříd konvenčních perorálních profylaktik nebyla úspěšná.

• Jak hodnotíte účinnost anti‑CGRP přípravků?

Anti‑CGRP přípravky se v reálné klinické praxi ukázaly ještě účinnější, než prokázaly předcházející klinické studie. Efektivitu profylaktika hodnotíme podle poklesu počtu dní s migrénou za měsíc před léčbou a za tři a více měsíců po jejím nasazení. Za dobrou účinnost považujeme minimálně 50% pokles migrenózních dní, který se dostaví na základě podané terapie. U CGRP blokády monoklonálními protilátkami i gepanty byl popsán pokles o 50 i více procent dní s migrénou v měsíci u více než 70 procent pacientů. Podle posledních analýz českého registru pacientů na anti‑CGRP terapii ReMig dobré účinnosti dosáhlo takřka 85 procent nemocných. Přesto tato léčba není efektní u všech pacientů s migrénou a nadále se setkáváme s pacienty s rezistentními a refrakterními formami migrény.

• A co jejich snášenlivost a bezpečnost?

Blokátory CGRP jsou stále velmi mladá léčiva, ačkoli z klinických studií vyplývá, že většina nežádoucích účinků je nefatálních, měli bychom být stále ostražití stran indukce nežádoucích komplikací v čase. Migréna je chronické onemocnění a u většiny nemocným předpokládáme potřebu dlouhodobého užívání, naše dosavadní zkušenosti jsou pouze několikaleté.

CGRP je zastoupen v periferním i centrálním nervovém systému a je exprimován v trávicím traktu a cévní soustavě. Víme, že blokáda CGRP může vést ke zvyšování krevního tlaku, zhoršuje projevy Raynaudova syndromu, relativně časté zejména u receptorových blokátorů jsou poruchy peristaltiky a zácpa, která je většinou režimově dobře zvládnutelná. Nověji popisovanou komplikací je difuzní alopecie vzniklá při blokádě CGRP a snížení tvorby keratinu ve vlasových folikulech. Ale stále nejčastějšími nežádoucími účinky u parenterálně podávaných léčiv jsou lokální kožní reakce v místě vpichu subkutánně, potažmo intravenózně podané injekce. Tyto nežádoucí účinky jsou v naprosté většině krátkodobé a nepředstavují pro pacienty důvod k vysazení.

Na kongresu Controversion in neurology, který se konal v březnu 2025 v Praze, obhajovala profesorka Gisela Terwindtová jako volbu první linie u migrény kandesartan s tím, že současná léčba hypertenze v ordinaci praktického lékaře je vhodná u určité skupiny migreniků. Používá se toto antihypertenzivum i v ČR?

Migréna, zejména s aurou, je považována za kardiovaskulární rizikový faktor. Czech Headache Society v současnosti zpracovává konsensus na téma kardiovaskulárních rizikových faktorů u migrény. Podle mého názoru je kandesartan velmi dobrou volbou pro skupinu migreniků s hypertenzí. Kandesartan figuruje v doporučeních evropských a světových autorit jako jedno z perorálních profylaktik volby. V ČR není zatím oficiálně pro nedostatek dat z randomizovaných studií SÚKL v této indikaci schválen.

Jak dlouho trvá, než se pacient s migrénou dostane do centra bolestí hlavy? Máte s tím nějaké zkušenosti?

Léčba anti‑CGRP přípravky probíhá v regionálně zřízených centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. Systém se potýká s finančními, personálními a prostorovými potížemi, které omezují rychlejší dostupnost nové terapie. Navíc cílem center není být „předepisovnami“ anti‑CGRP terapie, ale zaměřujeme se i na pacienty s jinými typy bolesti hlavy a komplikované nemocné, u kterých nebylo dosaženo uspokojivé kompenzace onemocnění obvyklými postupy. Samozřejmě se snažíme podle našich kapacit objednat pacienty jak do nemocničních pracovišť, tak do privátních center co nejdříve. Konzultujeme pacienty telefonicky nebo hodnotíme e‑mailem odeslanou dokumentaci, tak abychom mohli upřednostnit těžší pacienty, zejména ty s chronickou migrénou, kteří mají i více než 15 migrenózních dní v měsíci. Jistě existují pacienti, kteří jsou vybaveni perfektní dokumentací, na jejímž základě lze léčbu zahájit již při první návštěvě v centru. Většina centrových lékařů, pokud mohu mluvit i za kolegy, však vítá vlastní kontakt s přicházejícím pacientem, při němž vyhodnotí splnění úhradových kritérií, seznámí se s in­di­vi­duál­ní­mi potřebami nemocného a vysvětlí následující postup. Následně je pacient zařazen na čekací listinu.

Podle dat z registru ReMig byla průměrná doba od diagnózy migrény do nasazení anti‑CGRP léčby v průměru 16 let. Zní to děsuplně, ale musíme si uvědomit, že většina pacientů trpěla migrénou řadu let před uvedením anti‑CGRP terapie do klinické praxe.

Statut center se osvědčil a získal respekt. Začínali jsme s devíti původními centry, nyní je jich napříč ČR 44 se třemi nově certifikovanými centry pro dětské pacienty, což, jak doufám, zpřístupní léčbu většímu počtu potřebných nemocných.

Jakému způsobu aplikace dávají pacienti přednost: injekčnímu, nebo perorálnímu?

Jak kdo. Nedokážu odpovědět jednoznačně. Samozřejmě existují pacienti, kteří se neradi zatěžují starostmi každodenní léčby, a ti vítají injekci jednou za měsíc, potažmo jednou za tři měsíce. A pak jsou pacienti, kteří mají například fobii z jehel, a ti jsou nakloněni užívání tablet. Každý lék a každá léková forma si žádá svého pacienta, ale to je velmi subjektivní.

Lékař by měl informovat nemocného o výhodách či nevýhodách dané formy a konečné rozhodnutí by ideálně mělo náležet pacientovi.

Indikace atogepantu je profylaktická léčba migrény.

Atogepant je indikován k profylaktické léčbě migrény u pacientů se čtyřmi a více dny s migrénou za měsíc a úhradová kritéria kopírují indikace monoklonálních anti‑CGRP protilátek.

Jaké máte zkušenosti s atogepantem?

Atogepant je u nás dostupný od podzimu minulého roku. Bohužel, mé praktické zkušenosti s ním jsou minimální. Čerpám spíše z literatury a z referencí kolegů. Vesměs všichni vítáme možnost perorálního podání anti‑CGRP léčby a rychlost nástupu účinku již v prvních dnech po nasazení. Efekt je, pokud mohu soudit, minimálně srovnatelný s ant­i‑CGRP protilátkami.

Již jsem zmínila obavy z kardiovaskulárního rizika u anti‑CGRP protilátek, gepanty by v tomto směru měly být bezpečnější, tedy vhodnější pro vaskulárně kompromitované nemocné jak v akutní, tak profylaktické léčbě. Jak gepanty, tak i anti‑CGRP protilátky nejsou doporučovány v graviditě a laktaci. U žen ve fertilním věku plánujících graviditu bych doporučila právě atogepant, protože má krátký biologický poločas a již druhý den jsou jeho koncentrace v plazmě zanedbatelné. Pro srovnání, doba nutná pro eliminaci monoklonálních protilátek jsou tři měsíce před koncepcí. Naštěstí naše dosavadní zkušenosti potvrzují, že ženy, které otěhotněly při léčbě monoklonálními protilátkami, porodily zdravé děti. Ale řešení neočekávané gravidity mi u atogepantu připadá jednodušší a hlavně bezpečnější.

Velkým tématem je Meditation Over­use Headache (MOH), tedy bolesti hlavy z nadužívání medikace. Jak jsou účinné anti‑CGRP přípravky v léčbě tohoto fenoménu?

Snaha o eliminaci bolestí hlavy z nadužívání akutní medikace je zásadní pro další vývoj onemocnění a determinuje úspěch následné terapie. Ideálně by pacienti měli podstoupit tzv. detoxifikační léčbu s radikálním přerušením nadužívané medikace, což může probíhat ambulantně, ale u těžkých pacientů se nevyhneme ani pobytu na psychiatrickém lůžku. Ukazuje se, že anti‑CGRP léčba je efektivní i u pacientů s MOH. Jednoduše řečeno, pokud redukujeme bolest, jsme z velké části schopni i redukovat spotřebu akutně podaných analgetik a triptanů. K ovlivnění MOH dochází již v prvních třech měsících anti‑CGRP terapie a efekt trvá. To považuji za další benefit anti‑CGRP terapie.