Léčba metastatického kolorektálního karcinomu u pacienta vyššího věku

SOUHRN

Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastěji diagnostikovaných nádorů v Evropě i ve světě. Vrchol incidence je doložen u pacientů starších 70 let. Léčebné algoritmy pro terapii pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) se stávají stále komplexnějšími. Geriatrická posouzení hodnotí funkční stav pacienta, komorbidity, polypragmazii, stav výživy, kognitivní funkce, emocionální funkce (úzkost a deprese) a sociální podporu. Přidání bevacizumabu k chemoterapii mCRC je spojeno s významným prodloužením celkového přežití a s přežitím bez známek progrese, které bylo zachováno u všech věkových skupin.

Klíčová slova: kolorektální karcinom, starší nemocní, chemoterapie, bevacizumab

SUMMARY

Colorectal cancer (CRC) is one of the most commonly diagnosed cancers in Europe and worldwide, The peak incidence in patients > 70 years of age. The treatment algorithms for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) become ever more complex. A geriatric assessment evaluates a patient‘s functional status, comorbidities, polypharmacy, nutritional status, cognitive function, emotional function (anxiety and depression), and social support. The addition of bevacizumab to chemotherapy mCRC is associated with significant increases in overall survival and progression free survival, which were maintained asross all age group.

Key words: colorectal cancer, the older patients, chemotherapy, bevacizumab

ÚVOD

Kolorektální karcinom je jednou z nejčastěji diagnostikovaných národových chorob na světě.¹ Onkologové a chirurgové, kteří se věnují léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem, se přibližně u 60 % svých pacientů starají o nemocné starší 70 let a ve 43 % o nemocné ve věku nad 75 let.² Tyto počty se mohou dále zvýšit. Nejrychleji rostoucí částí evropské populace jsou osmdesátníci a starší. Existuje předpoklad, že v roce 2050 jich bude kolem 379 milionů.³ Díky prodloužení přežití a také dobrým diagnostickým metodám obecně stoupá počet nemocných s nádorovým onemocněním. Řada seniorů bude potřebovat aktivní onkologickou péči. Křehkost pacientů vyššího věku a komorbidity vyžadují pečlivé posouzení. U řady těchto nemocných bude potřeba individualizovaných léčebných přístupů.

Tabulka 1⁴ klasifikuje funkční stav pacienta podle toho, jaké jsou aktivity denního života, fyzická výkonnost či výkonnostní status posuzované pomocí škály Světové zdravotnické organizace Eastern Cooperative Oncology Group (Performance Status [PS] ECOG), dále podle komorbidit, polypragmazie, nutričního stavu, kognitivních funkcí, emoční funkce (úzkost a deprese) a sociální podpory. Nicméně jiné klíčové otázky týkající se léčby starších pacientů jsou omezené délkou jejích života a snížením tolerance léčby. Bez ohledu na objektivní opatření zaměřená na snížení toxicity léčby a na udržení jejího přínosu je vhodné starší pacienty rozdělit do několika skupin. „Fit“ neboli zdravý senior má být léčen stejnou standardní léčbou jako mladší pacient. „Zranitelný“ nemocný s reverzibilním postižením má dostat stejnou léčbu, pokud se jeho zdravotní stav podaří upravit. „Křehký“ pacient s nevratným postižením dostane upravenou léčbu s ohledem na zdravotní stav, kdežto „příliš postižený“ pacient je kandidátem pouze symptomatické terapie (obr. 1).

I lékaři mohou mít různé názory na přijatelnost některých z navrhovaných lékařských zákroků a může se dospět k různým osobním kompromisům, pokud jde o pozitivní a negativní dopady takových zásahů. Otázkou je, jak tyto problémy řešit v každodenní klinické praxi jen s omezenými důkazy na podporu rozhodování.⁴

KASUISTIKA

Přestavujeme kasuistiku pacienta, který byl ve věku 84 let, v červenci roku 2013, vyšetřován obvodním lékařem pro dva měsíce se objevující krev ve stolici a úbytek tělesné hmotnosti o 2 kg. Kolonoskopie prokázala nádorovou infiltraci v oblasti rekta, ve vzdálenosti 7 cm od anokutánního přechodu. Histologickým vyšetřením bylo zjištěno, že se jedná o dobře diferencovaný adenokarcinom rekta. Pacient byl gastroenterologem odeslán na naši onkologickou ambulanci, kde bylo následně doplněno kompletní došetření nemocného pomocí CT břicha a malé pánve, mediastina a plic (obr. 2) k vyloučení vzdálené diseminace nádorového onemocnění. Transrektální endosonografie ve vzdálenosti asi 7 cm od anokutánního přechodu na levé boční stěně rekta prokázala maligní infiltraci, kdy byla zasažena přibližně jedna polovina až dvě třetiny obvodu rekta. Délka nálezu byla 4 cm. Tumor prostupoval všemi vrstvami stěny rekta, se známkami perirektální invaze do hloubky zhruba 1–3 mm. V okolí rekta byly zjištěny vícečetné uzliny (nejméně sedm) o šíři do 5 mm. Podle TNM (tumor, node, metastasis) klasifikace kolorektálního karcinomu⁵ hodnoceno jako T3 (tumor 3), N2 (spádové uzliny 2). Pacientovi byla provedena magnetická rezonance (MRI) malé pánve, kde bylo prokázáno prorůstání primárního tumoru presakrálně do kraniální části m. levator ani, dle MRI rekta tedy hodnoceno jako T4.

Vyšetření MRI prokázalo také několik desítek patologických uzlin podél vnitřních ilických cév vlevo do velikosti 7 mm. Vyšetření břicha a malé pánve pomocí CT prokázalo v oblasti dolního pólu levého laloku jaterního suspektní metastatické ložisko o velikosti 17 mm. Vzhledem k nejasnému nálezu v oblasti jater byla doplněna magnetická rezonance. Ta ve ventrokaudálním okraji levého laloku jaterního popsala ložisko o velikosti 30 mm × 30 mm × 17 mm se závěrem, že se může jednat o hypovaskulární metastázu. Tento závěr potvrzuje také ultrazvukové vyšetření jater s i.v. podáním kontrastní látky. Vyšetření mediastina a plic pomocí CT přítomnost ložiskových změn v plicním parenchymu ve smyslu metapostižení nepopisuje. Nejsou zjištěny ani zvětšené uzliny v mediastinu. Pacient je i přes vyšší věk ve velmi dobré fyzické kondici. Trvale neužívá žádné léky, neléčí se pro žádnou interní chorobu. V rodině se nikdo neléčil na nádorové onemocnění, otec zemřel v 76 letech na zápal plic, o matce se nezmiňuje. Žije v dlouholetém spokojeném svazku s jednou manželkou. Pracoval jako inženýr technického zaměření, nyní je ve starobním důchodě. K onkologické léčbě máme indikovaného pacienta ve věku 84 let, s performance status 0, s primárním nádorem rekta ve vzdálenosti 7 cm od anokutánního přechodu, s TNM klasifikací cT4N2M1, tj. stadium IV, kde je jako metastáza popsáno solitární ložisko jaterní. Primární tumor nezpůsobuje poruchu střevní pasáže. Nemocnému jsme proto po konzultaci v rámci multidisciplinárního týmu indikovali v první době chemoterapii kontinuálním intravenózním režimem FOLFOX (fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina) v kombinaci s cílenou léčbou bevacizumabem v dávce 5 mg/kg. Cílem takto stanoveného postupu je dosažení regrese jak lokální, tak vzdálených metastáz a následně provedení operačního výkonu. Aplikace kombinované léčby proběhla ve 14denních intervalech za 3denní hospitalizace. Z nežádoucích účinků se objevila pouze povrchová flebitida na předloktí vpravo jako komplikace podání fluorouracilu po první dávce chemoterapie. Po zavedení venózního portu do v. subclavia vpravo jsme tento nežádoucí účinek již nezaznamenali. Žádná jiná komplikace, která by nějakým způsobem zhoršovala kvalitu života nebo pacienta ohrožovala, se nevyskytla. Po dvou měsících bylo provedeno přešetření, kdy na MRI jater byla popsána regrese metastatického ložiska levého laloku jaterního téměř na polovinu původní velikosti. Stejný účinek chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou bevacizumabem byl verifikován i MRI vyšetřením malé pánve. Došlo k významnému zmenšení původního nádoru rekta a uzlin v oblasti ilických cév. Výsledky pacienta jsme opět předvedli na pravidelném týdenním setkání multioborové komise pro nádory v gastrointestinálním traktu na I. chirurgické klinice naší fakultní nemocnice. V rámci komise zasedá chirurg, patolog, radiodiagnostik, gastroenterolog, klinický onkolog a jejím cílem je stanovení co nejoptimálnějšího léčebného postupu u každého předváděného nemocného. Vzhledem k dosažení operability po úvodní onkologické léčbě byla u pacienta ve velmi dobrém klinickém stavu i přes jeho věk doporučena operace primárního nádoru a metastazektomie jaterní v jedné době. S ohledem na podání bevacizumabu byl termín operace stanoven za osm týdnů od jeho posledního podání a za čtyři týdny od posledního podání chemoterapie. Cílem bylo dosažení dostatečného bezpečnostního okna ke zdárnému průběhu operace a pooperačního hojení. Pacient byl v rámci předoperačního vyšetření odeslán na konzilium na anesteziologicko‑resuscitační kliniku, kde nebyly, i s ohledem na věk, shledány žádné kontraindikace k tak rozsáhlému výkonu. Dne 12. prosince 2013 byla provedena operace resectio recti ant. inf. (Double Stapling) cum TME, metastasectomia hepatis (segment III). Pooperační průběh byl komplikován rozvojem pneumoperitonea a peritonitidy, proto byla indikována akutní operační revize, kde byla vyloučena příčina v oblasti anastomózy. Jako možná etiologie této komplikace byla shledána přítomnost velké brániční kýly. Následně pro subfebrilie při exacerbaci chronické cholecystitidy podle ultrazvukového vyšetření a klinických příznaků byla provedena cholecystektomie. Po této další operaci již hojení proběhlo per primam, bez komplikací. Histologické vyšetření definitivního preparátu prokázalo adenokarcinom intestinálního typu, středně diferencovaný, v resekátu rekta, s maximální hloubkou invaze do perikolické tukové tkáně (pT3) bez nádorové infiltrace proximálního a distálního resekčního okraje. Nebyla zachycena angioinvaze, nebylo zachyceno perineurální šíření, tumor regression grade podle Dworaka –1. Vyšetřeno bylo dohromady 36 lymfatických uzlin, v jedné z nich byla zachycena mikrometastáza adenokarcinomu, dále byly zastiženy dva nádorové satelity bez vazby na lymfatickou uzlinu v perikolické tukové tkáni. Definitivní patologem stanovená TNM klasifikace nádoru rekta a uzlin byla ypT3ypNlc. Dále byla patologem vyšetřena odstraněná jaterní metastáza. V jeho závěru bylo stanoveno, že se jedná o metastázu konvenčního adenokarcinomu kolorektálního typu s tumor regression grade podle Dworaka –2 v úplné excisi tkáně jater. Na základě této pTNM klasifikace byla u pacienta podle doporučení indikována pooperační onkologická léčba. S ohledem na pooperační komplikace a časový odstup, kdy se nemocný dostavil na naši onkologickou ambulanci tři měsíce po operaci, byla dále zvolena pouze dispenzarizace. Pravidelně probíhaly kontroly jak klinické, tak vyšetřovacími rentgenologickými metodami, zejména pomocí CT, dále kolonoskopické a laboratorní sledování. V srpnu roku 2016 si nemocný stěžoval na opakovanou příměs krve ve stolici. Bylo provedeno kolonoskopické a anoskopické vyšetření, kde byl v anu za svěračem, bez souvislosti s anastomózou po předchozí operaci, nalezen polypoidní útvar. Transrektální ultrasonografie prokázala polyp o délce 20 mm a šíři 12 mm × 8 mm, jehož stopka odstupuje z úrovně anorektální junkce. Následně provedené CT vyšetření mediastina a plic, břicha a malé pánve neprokázalo vzdálené metastázy. Pacient byl poté dne 24. října 2016 operován na I. chirurgické klinice Fakultní nemocnice u svaté Anny, kde byla provedena TMT resekce polypu rekta. Chirurgický výkon i pooperační průběh byly bez komplikací. Definitivní histologie prokázala kompletní excisi polypoidního adenokarcinomu rekta, oblast spodiny byla bez nádorové infiltrace. Vzhledem k radikalitě nebyla indikována onkologická léčba, pacient je nadále pouze dispenzarizován. Do současné chvíle je bez přítomnosti nádorového onemocnění.

DISKUSE

Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která patří do skupiny anti‑VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) léčiv neboli inhibitorů růstového faktoru cévního endotelu. Je indikován k léčbě pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta v první a ve druhé linii léčby v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin. Doporučená dávka bevacizumabu podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg či 10 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát za dva týdny, nebo 7,5 mg/kg či 15 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát za tři týdny.⁶ Léčba je hrazena do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. K závažnějším nežádoucím účinkům bevacizumabu patří proteinurie (1–2 %), krvácení (2–9 %), špatné hojení ran (1–2 %).⁷ Pozorována je také únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha. Během léčby je zvýšené riziko vzniku gastrointestinální perforace. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost.⁶ Pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Preexistující hypertenze by před zahájením léčby měla být adekvátně korigována. V průběhu léčby bevacizumabem se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak. Pokud se hypertenze vyskytla, ve většině případů byla následně upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na individuální stav postiženého pacienta. Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku proteinurie. Před zahájením a během léčby přípravkem se u pacientů trpících proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Pacienti, kteří jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií, mají v anamnéze arteriální tromboembolie, diabetes nebo jsou starší než 65 let, jsou v průběhu léčby ohroženi vyšším rizikem vzniku arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. U starších pacientů obecně ale není potřeba upravovat dávkování.⁶ Vaskulární endoteliální růstový faktor má také významnou roli v regeneraci jaterního parenchymu po resekčních výkonech. Proto je důležité časové naplánování chirurgických výkonů v případě dosažení sekundární operability.⁸ Signifikantní rozdíl při závažném krvácení a hojení ran nebyl zaznamenán u pacientů léčených či neléčených bevacizumabem v případě, že chirurgická resekce pro nádor byla realizována s odstupem 28–60 dní před zařazením do studie, a to 1,3 % v rameni s bevacizumabem a 0,5 % v kontrolním rameni. Nárůst výskytu těchto komplikací na 13 % v rameni s bevacizumabem v porovnání s 3,4 % v kontrolním rameni byl zjištěn v případě, kdy pacienti prodělali chirurgický zákrok v průběhu studie.⁹ V současné době se doporučuje odstup čtyři týdny před chirurgickým výkonem obecně a až osm týdnů od poslední aplikace bevacizumabu při elektivním výkonu na játrech. V rámci observační studie BEAT¹⁰ byli hodnoceni pacienti s metastatickým, inoperabilním kolorektálním karcinomem léčení bevacizumabem v kombinaci s chemoterapeutickými režimy na bázi fluoropyrimidinů (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX). V této studii byla radikální chirurgická resekce s kurativním záměrem realizována u 11,2 % z celkového počtu 1 914 původně inoperabilních onemocnění, aniž by došlo k nárůstu počtu pooperačních komplikací. Studií BRITE¹¹ byla prokázána tolerance bevacizumabu u pacientů starších 65 let srovnatelná s mladšími pacienty. Nejúčinnější kombinací chemoterapeutik pro indukční léčbu se jeví kombinace obsahující oxaliplatinu, jako je uvedený FOLFOX. Je zde vysoké procento těch, kteří byli po indukční chemoterapii schopni podstoupit potenciálně kurativní odstranění jaterních nebo plicních metastáz.¹² Je nutno optimalizovat adjuvantní léčbu po metastazektomii. Při použití optimálního léčebného režimu se daří dosáhnout operability asi u 30 % pacientů s původně neresekovatelnými metastázami v játrech nebo plicích, vyléčení je docíleno asi u jedné třetiny z nich. Takzvaná neoadjuvantní (předoperační) systémová terapie s přidáním biologických léčiv dosahuje vysokého procenta léčebných odpovědí a neovlivňuje výrazněji pooperační morbiditu.¹³

ZÁVĚR

Pro léčbu starších pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem je důležitý přístup individualizované léčby. I přes veškerá doporučení odborných společností je potřeba vzít v úvahu zejména samotného pacienta, kterého hodláme léčit. A to s ohledem nejen na jeho nádorovou chorobu a věk, ale také s ohledem na přidružené choroby, sociální zázemí a jeho osobní postoj. Samotný věk nepředstavuje kontraindikaci multioborového přístupu k léčbě metastatického nádorového onemocnění u nemocných vyššího věku.

LITERATURA

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008. GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893–2917.

2. http://www.ncin.org.uk/cancer_information_tools/ukcis

3. Bellmut J, Mottet N, De Santis M. Urothelial carcinoma management in elderly or unfit patients. Eur J Cancer Suppl 2016;14:1–20.

4. Papamichael D, Audisio RA, Glimelius A, et al. Treatment of colorectal cancer in older patients: International Society of Geriatric Oncology (SIOG) consensus recommendations 2013. Ann Oncol 2014;26:463–476.

5. TNM Klasifikace zhoubných novotvarů, 7. vydání (originál 2011).

6. SPC bevacizumab‑ema.europa.eu/docs/cs.

7. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leukovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706–3712.

8. Kiss I, Tomášek J, Halámková J. Biologická léčba kolorektálního karcinomu. Remedia 2008;18:28–34.

9. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild‑type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626–1634.

10. Van Cutsem, Ivera F, Berry S, et al. Safety and Efficacy of First‑line Bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and Fluoropyrimidines in metastatic Colorectal Cancer: The BEAT Study. Ann Oncol 2009;20:1842–1847.

11. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open‑label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy‑refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658–1664. (BRITE)

12. Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005;16:425–429.

13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer V.1.2008. www.nccn.org

Zdroj: MT