Léčba metastatického karcinomu tračníku: „Časy se opravdu mění“- E D I T O R I A L
Viz související článek na str. 161
Nepřežívá nejchytřejší druh, nepřežívá nejsilnější druh, přežívá druh, který se dokáže nejlépe adaptovat na změny prostředí, v němž se nachází.
Leon C. Megginson, parafráze Charlese Darwina1(p4)
V 50. letech minulého stolení byl karcinom tračníku chudým nevlastním dítětem chemoterapie, při mediánu přežití pacientů s metastatickým onemocněním 12 měsíců. Dnes mohou pacienti s metastatickým onemocněním, dokonce pacienti s metastázami do jater, přežít při použití chirurgických technik resekce jater a nové chemoterapie s cílenými léky nebo bez nich 5 let.
V článku doprovázejícím tento editorial randomizovali Ye a spol.2 pacienty s neresekovatelnými jaterními metastázami (wild-type KRAS) prospektivně k systémové chemoterapii s cetuximabem (Cetx), nebo bez Cetx. Primárním výsledným ukazatelem byl počet pacientů s konverzí onemocnění umožňující resekci jater. Pacienti léčení kombinací chemoterapie a Cetx měli významně vyšší četnost resekcí: 25 % vs. 7,4 %. Pacienti obou skupin měli vyvážené rozložení jednotlivých prognostických faktorů, skupiny studie však byly lehce odlišné: vysoké skóre klinického rizika 25 % vs. 35 %, primární nádory rekta 38 % vs. 48 %, léze větší než 5 cm 44 % vs. 55 % a postižení velkých tepen 37 % vs. 44 % ve skupině chemoterapie plus Cetx, resp. skupině samotné chemoterapie. Celkově bylo ve skupině chemoterapie plus Cetx o 22 % méně pacientů s ukazateli špatné prognózy. To by mohlo vysvětlit, proč měli pacienti, kteří podstoupili resekci a nedostávali Cetx, kratší přežití než pacienti, kteří dostávali chemoterapii plus Cetx (medián přežití 22 měsíců vs. 34,8 měsíce).
Četnosti 5letého přežití po resekci jater, 30–50 %,3 jsou vyšší než četnosti přežití získané samotnou systémovou chemoterapií. První provedené studie prokázaly 30% 5leté přežití pacientů, kteří podstoupili resekci jedné až tří jaterních metastáz. Nedávno provedené studie prokázaly, že resekce je možná i u pacientů s větším počtem metastáz. V současné době není hlavním kritériem celkový počet jaterních metastáz, ale to, zda je možno zachovat dostatek životaschopné tkáně jater jako substrátu dostatečné jaterní funkce. Jaké je přežití pacientů s onemocněním, které je zpočátku neresekovatelné, ale stane se resekovatelným po chemoterapii? Francouzští vědci prokázali, že pacienti s neresekovatelným onemocněním, jejichž onemocnění je po chemoterapii resekovatelné, mají podobnou prognózu jako pacienti, jejichž onemocnění bylo zpočátku resekovatelné, při 5letém přežití v konvertované skupině 33 %.4 K posouzení dlouhodobých výsledků: ze 184 pacientů s neresekovatelným onemocněním převedeným na resekovatelné, kteří byli sledováni 5 let a déle, přežilo 33 % 5 let a 27 % 10 let.5 Pacienti s méně než třemi metastázami měli vyšší pravděpodobnost dlouhodobého přežití. Jiní autoři6 popsali u pacientů po zmenšení nádoru (downstaging) zvýšení 5letého přežití o 23 %.
Studie pacientů s resekovatelným onemocněním by se měly věnovat otázce, zda je neoadjuvantní terapie přínosem, a pokud ano, jaký typ terapie by měl být použit. Studie EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer),7 která hodnotila předoperační i pooperační chemoterapii, dospěla k závěru, že předoperační chemoterapie je přínosem, protože v léčené skupině došlo u vhodných pacientů ve srovnání se skupinou bez chemoterapie ke zvýšení procenta 3letého přežití bez známek onemocnění (disease‑free survival, DFS) (36,2 % vs. 27,8 %). Nebyl pozorován žádný rozdíl v 5letém přežití (51,2 % vs. 47,8 %). Přínos předoperační chemoterapie však není zcela evidentní, protože pacienti dostávali jak předoperační, tak pooperační terapii. Devadesát čtyři procent těchto pacientů mělo jednu až tři jaterní metastázy a další příznivé charakteristiky. Potřebují pacienti s dobrými charakteristikami předoperační chemoterapii? Existují skupiny pacientů s vysokým rizikem, jimž by předoperační chemoterapie mohla pomoci?
Který, resp. jaký režim předoperační chemoterapie je nejlepší u pacientů s neresekovatelnými metastázami do jater, jejichž onemocnění je možno konvertovat na resekovatelné? Na tuto otázku se pokouší odpovědět článek autorů Ye a spol.2 Jak je pro tento typ studií definována resekovatelnost? K zodpovězení této otázky je zapotřebí víceoborový „hepatobiliární“ tým. Je možno vymezit typ pacientů, u nichž je přítomno onemocnění, které je možno převést na resekovatelné, např. pacienti s postižením venae hepaticae nebo dolní duté žíly, méně pravděpodobný? Studie provedená v Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center8 nejprve popsala důvody neresekovatelnosti všech pacientů a následně uvedla, kteří z těchto pacientů měli onemocnění, jež bylo převedeno do stavu resekovatelnosti;6 tento popis je možno použít jako vztažný rámec pro vzájemné porovnání studií. Existují pacienti, jejichž onemocnění je možno převést na resekovatelné, pro které však resekce není přínosem? Mají někteří pacienti vyšší četnost recidiv? Vedou techniky, které umožní zvýšení počtu pacientů vhodných pro resekci, např. embolizace portální žíly, resekce ve dvou krocích a radiofrekvenční ablace, k vyšší četnosti recidiv? Těmto otázkám se musí věnovat budoucí studie.
Je adjuvantní chemoterapie po resekci jater přínosem? Počáteční randomizované studie srovnávající fluorouracil/leucovorin s postupem bez léčby neprokazují jednoznačné prodloužení přežití bez progrese, mnohorozměrná sdružená analýza však zjistila významný přínos dvou studií.9 Přidání irinotecanu k fluorouracilu/ leucovorinu nezvýšilo celkové přežití nebo DFS.10 Infuzní fluorouracil, leucovorin a oxaliplatina po resekci nebyly testovány v randomizovaných studiích.
Vzhledem k tomu, že po resekci jater vzniká většina recidiv v játrech, mohla by být přínosem adjuvantní hepatická arteriální infuze (hepatic arterial infusion, HAI). Ve studii autorů Ye a spol.,2 došlo k relapsu u 66,7 % pacientů: 16 % v plíci, 16 % v dutině břišní a 66,7 % v játrech. Je zřejmé, že játra musí být chráněna před relapsem. Ze čtyř randomizovaných studií, které srovnávaly adjuvantní HAI po resekci jater se systémovou terapií nebo kontrolním ramenem, prokázaly tři významné snížení hepatického DFS a také celkového DFS.11‑15
Silné stránky studie autorů Ye a spol.2 spočívají v poskytnutí podrobného popisu charakteristik pacientů a samotného chirurgického posouzení před rozhodnutím, kdy jsou pacienti vhodní pro resekci. Kvalitu studie by zvýšilo jasné vysvětlení, proč nebylo onemocnění některých pacientů považováno za resekovatelné. Uvedení důvodů neresekovatelnosti, jako jsou počet a velikost lézí, by totiž jiní autoři nemuseli akceptovat jako validní faktory. Autoři nepopisují technické důvody pro neprovedení resekce ani jak se změnil stav pacienta ve smyslu umožnění resekce. Studie autorů Ye a spol. uvádí, že pacienti byli monitorováni a skupina chirurgů pak hlasovala s cílem posoudit resekovatelnost po terapii. Studie konverze by však měly uvádět chirurgické posouzení pacientů k potvrzení, že onemocnění pacientů je de facto neresekovatelné ještě před vstupem. Při chirurgickém posouzení by také mělo být uvedeno, proč pacienti zpočátku nebyli vyhodnoceni jako resekovatelní a jaký typ pacientů měl onemocnění, které se nakonec změnilo na resekovatelné.
Ve studiích konverze může být důležitějším výsledným ukazatelem četnost odpovědí. Vysoké četnosti odpovědí umožní provést resekci u vyššího počtu pacientů. V práci autorů Ye a spol.2 bylo např. ve skupině Cetx pozorováno 57 % odpovědí s 25% četností resekcí, zatímco ve skupině samotné chemoterapie došlo pouze k 24 % odpovědí při 7 % resekcí. Ještě důležitější by mohla být patologická odpověď, a proto je třeba zahrnout údaje patologa o kompletní odpovědi, částečné odpovědi a fibróze, a tyto následně porovnat s dosaženými výsledky.16
Účinnost léků cílených proti receptoru epidermálního růstového faktoru spočívající ve zvýšení četnosti odpovědí a resekcí po přidání k chemoterapii již jednoznačně prokázala řada studií (tab. 1). Četnosti resekcí jsou při kombinaci chemoterapie plus Cetx vyšší, jiné studie však obecně uvádějí četnosti, které jsou nižší, než pozorovali Ye a spol.2 Ve studii autorů Ye a spol. měla většina pacientů jednu až čtyři metastázy, žádné postižení velkých cév a intermediární skóre rizika. Znamená to, že kohorta pacientů této studie byla příznivější? Rozdíl oproti jiným studiím může spočívat také v tom, že tuto studii uspořádala skupina chirurgů, která měla evidentní zájem na provedení resekcí jater. Ve velkých studiích, které jsou uspořádány „konzervativními“ onkology, nemusí být zájem na resekci jater tak silný.
Byly zkoumány také jiné způsoby dosažení vyšších četností odpovědí, např. použití účinnějších kombinací protinádorových chemoterapeutik ve studiích, které hodnotily fluorouracil, leucovorin, oxaliplatinu a irinotecan, v nichž bývá dosaženo vysokých četností odpovědí. V jedné randomizované studii17 zvýšil režim tří léků četnost resekcí na 36 % vs. 12 % dosaženou kombinací fluorouracil, leucovorin a irinotecan. Je‑li cílem zmenšit maximální objem onemocnění, může být použita kombinace HAI se systémovou chemoterapií. V jedné studii8 dosáhlo 70 % pacientů zmenšení objemu nádoru o 75 % nebo více, přestože 56 % pacientů již dostalo předchozí chemoterapii. U pacientů s progresí v době podávání systémové terapie může být další možností ke zmenšení velikosti nádoru a umožnění resekce HAI (tab. 2).
Moderní systémová chemoterapie umožnila dosáhnout vyšších četností konverze. Budoucí studie by se měly věnovat otázce, které režimy jsou optimální. Studie autorů Ye a spol.2 doplňuje další randomizované studie v tab. 1 a naznačuje, že přidáním léku cíleného proti receptoru epidermálního růstového faktoru k chemoterapii je možno docílit mírného zvýšení četnosti odpovědí a resekcí. Budoucí studie by měly porovnat fluorouracil, leucovorin, oxaliplatinu a irinotecan nebo kombinaci HAI plus systémová terapie s režimem použitým autory Ye a spol. U pacientů po resekci je třeba řešit problematiku recidivy, typu recidivy a nejlepší záchranné (salvage) terapie. J
e downstaging pacientů s neresekovatelnými jaterními metastázami přínosem? Ano. Budoucí studie by měly usilovat o zvýšení podílu pacientů s úspěšným zmenšením rozsahu a snížení četnosti recidiv.
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
Autorka neuvedla žádný možný střet zájmů.
Literatura
1. Megginson LC: Lessons from Europe for American business. Southwestern Social Science Quarterly 44:3‑13, 1963
2. Ye L‑C, Liu T‑S, Ren L, et al: Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild‑type unresectable colorectal liverlimited metastases. J Clin Oncol 31:1931‑1938, 2013
3. Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al: Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: Analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 230:309‑318, 1999; discussion 318‑321
4. Adam R, Avisar E, Ariche A, et al: Five‑year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 8:347‑353, 2001
5. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al: Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: A model to predict long‑term survival. Ann Surg 240:644‑657, 2004;; discussion 657‑648
6. Ardito F, Vellone M, Cassano A, et al: Chance of cure following liver resection for initially unresectable colorectal metastases: Analysis of actual 5‑year survival. J Gastrointest Surg 17:352‑359, 2013
7. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al: Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): A randomised controlled trial. Lancet 371:1007‑1016, 2008
8. Kemeny NE, Melendez FD, Capanu M, et al: Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 27:3465‑3471, 2009
9. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al: Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: A pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 26:4906‑4911, 2008
10. Ychou M, Hohenberger W, Thezenas S, et al: A randomized phase III study comparing adjuvant 5‑fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 20:1964‑1970, 2009
11. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al: Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 341:2039‑2048, 1999
12. Kemeny NE, Gonen M: Hepatic arterial infusion after liver resection. N Engl J Med 352:734‑735, 2005
13. Lygidakis NJ, Sgourakis G, Vlachos L, et al: Metastatic liver disease of colorectal origin: The value of locoregional immunochemotherapy combined with systemic chemotherapy following liver resection—Results of a prospective randomized study. Hepatogastroenterology 48:1685‑1691, 2001
14. Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al: Combined‑modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy—An intergroup study. J Clin Oncol 20:1499‑1505, 2002
15. Lorenz M, Müller HH, Schramm H, et al: Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5‑fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer: German Cooperative on Liver Metastases (Arbeitsgruppe Lebermetastasen). Ann Surg 228:756‑762, 1998
16. Rubbia‑Brandt L, Giostra E, Brezault C, et al: Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo‑adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol 18:299‑304, 2007
17. Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al: Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: An updated analysis. J Natl Cancer Inst 103:21‑30, 2011
18. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al: Addition of cetuximab to oxaliplatin‑based first‑line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: Results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 377:2103‑2114, 2011
19. Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al: Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first‑line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC‑VII study. J Clin Oncol 30:1755‑1762, 2012
20. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al: Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: The CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 11:38‑47, 2010
21. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al: Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first‑line treatment for metastatic colorectal cancer: Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 29:2011‑2019, 2011
22. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al: Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX‑4 as first‑line treatment for metastatic colorectal cancer: The OPUS study. Ann Oncol 22:1535‑1546, 2011
23. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al: Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first‑line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: The PRIME study. J Clin Oncol 28:4697‑4705, 2010
24. Okines A, Puerto OD, Cunningham D, et al: Surgery with curative‑intent in patients treated with first‑line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer: First BEAT and the randomised phase‑III NO16966 trial. Br J Cancer 101:1033‑1038, 2009
25. Borner M, Koeberle D, Von Moos R, et al: Adding cetuximab to capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in first‑line treatment of metastatic colorectal cancer: A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Res SAKK. Ann Oncol 19:1288‑1292, 2008
26. Saridaki Z, Androulakis N, Vardakis N, et al: A triplet combination with irinotecan (CPT‑11), oxaliplatin (LOHP), continuous infusion 5‑fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first‑line treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: A pilot phase II trial. Br J Cancer 107:1932‑1937, 2012
27. Masi G, Loupakis F, Salvatore L, et al: Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first‑line treatment for metastatic colorectal cancer: A phase 2 trial. Lancet Oncol 11:845‑852, 2010
28. Garufi C, Torsello A, Tumolo S, et al: Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5‑fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial. Br J Cancer 103:1542‑1547, 2010
29. Goéré D, Deshaies I, de Baere T, et al: Prolonged survival of initially unresectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 251:686‑691, 2010
30. Bouchahda M, Adam R, Giacchetti S, et al: Rescue chemotherapy using multidrug chronomodulated hepatic arterial infusion for patients with heavily pretreated metastatic colorectal cancer. Cancer 115:4990‑4999, 2009
31. Gallagher DJ, Capanu M, Raggio G, et al: Hepatic arterial infusion plus systemic irinotecan in patients with unresectable hepatic metastases from colorectal cancer previously treated with systemic oxaliplatin: A retrospective analysis. Ann Oncol 18:1995‑1999, 2007
32. Boige V, Malka D, Elias D, et al: Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5FU2 in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure. Ann Surg Oncol 15:219‑226, 2008
33. Ducreux M, Ychou M, Laplanche A, et al: Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases: A trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 23:4881‑4887, 2005
DOI: 10.1200/JCO.2010.31.0128; publikováno online před tiskem na www.jco.org 29. dubna 2013
Zdroj: Journal of Clinical Oncology
