Léčba maligního melanomu: po desetiletích frustrace konečně pokrok

Na melanom umírá v České republice každý rok na 400 lidí. Incidence tohoto onemocnění neustále stoupá a s ní celoživotní riziko, že člověk jím onemocní – nyní se v USA tato pravděpodobnost udává 1 : 59. Až do současnosti nebyla přitom k dispozici žádná léčba, která by u pokročilého melanomu prokazatelně prodlužovala přežití – to se letos změnilo.

Melanom se na celkovém výskytu zhoubných novotvarů podílí třemi procenty, jeho celkový dopad je však závažnější, než by odpovídalo tomuto poměru. Jde o jednu z nejčastějších příčin úmrtí v mladém věku. U žen ve věku 15 až 44 let představuje třetí nejčetnější karcinom.

Jedná se o rychle rostoucí nádor s tendencí k časnému metastazování. Metastazující melanom je pak jednou z nejhorších onkologických diagnóz – pouze jeden ze čtyř pacientů přežívá déle než rok. Průměrná doba přežití se pohybuje kolem šesti až devíti měsíců – a dosud žádná terapeutická modalita nedokázala tento čas prodloužit.

Chemoterapie a radioterapie mají u metastatického onemocnění velmi omezenou účinnost. Dakarbazin a jeho perorální derivát temozolomid vykazují pouze mírnou léčebnou odpověď v rozmezí od 10 do 20 % s trváním pouze 4 až 6 měsíců.

U velmi pečlivě selektované skupiny pacientů v celkově dobrém zdravotním stavu je možné přistoupit k léčbě vysokodávkovaným interleukinem 2. Analýzou výsledků této léčby z několika pracovišť byla zjištěna celková objektivní odpověď v 16 % případů (v 6 % kompletní). Vzhledem k významným toxickým nežádoucím účinkům má tato terapie pouze omezené využití – v České republice se nepoužívá vůbec.

U středně a vysoce rizikových pacientů je po excizi melanomu podáván jako adjuvantní léčba interferon alfa v monoterapii. Toxické účinky jsou značné a vliv na zlepšení celkového přežití nejasný.

Cílený zásah mutace BRAF

Teprve nyní, po desetiletích frustrace lékařů a beznaděje pacientů, zažívá terapie melanomu zásadní pozitivní změnu. V letošním roce americký regulační úřad FDA do klinické praxe schválil hned dvě látky, které přežití prokazatelně prodlužují.

První z nich je perorální inhibitor mutace BRAF V600E vemurafenib (Zelboraf), který je indikován k léčbě metastatického nebo neresekovatelného melanomu. Rozhodnutí FDA je založeno především na základě studie, do níž bylo zařazeno 675 dosud nepředléčených pacientů. Vemurafenib zde byl porovnáván s chemoterapií dakarbazinem. Prokázal signifikantní prodloužení jak doby bez progrese onemocnění, tak celkového přežití.

Počet léčebných odpovědí byl ve větvi s vemurafenibem téměř devětkrát vyšší než u chemoterapie. Po půl roce žilo 84 % pacientů léčených vemurafenibem, zatímco u chemoterapie to bylo pouze 64 procent.

Melanom je (spolu s karcinomem slinivky nebo glioblastomem) nádorem s nejširším spektrem mutací signální dráhy. Mutace, kterou ovlivňuje konkrétně vemurafenib, je přítomna přibližně u poloviny pacientů s melanomem, vyskytuje se však i u dalších 8 % všech solidních nádorů. U některých druhů nádorů pak téměř stejně významně jako u melanomu – například u karcinomu štítné žlázy u 40 % nemocných.

„Zelboraf je navíc prvním cíleným lékem na solidní nádory, kde byl zároveň vyvinut a schválen molekulární test identifikující pacienty, kteří z něj budou profitovat,“ uvádí Igor Puzanov, MD, americký onkolog českého původu, jenž se na vývoji a klinickém hodnocení vemurafenibu významně podílel.

Není bez zajímavosti, že šlo o nejrychlejší klinické hodnocení v onkologii vůbec – od zahájení první fáze po výsledky třetí fáze uběhly pouhé tři roky. Samotná mutace BRAF V600E přitom byla objevena teprve v roce 2002.

Masivní nástup imunoterapie

Druhou látkou pak je ipilimumab (Yervoy). Jde o lidskou monoklonální protilátku (IgG1), která selektivně inhibuje antigen CTLA‑4 (cytotoxic T lymphocyte‑associated antigen 4). Ten funguje jako určitá brzda imunitní reakce – jeho zablokování pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. V řadě různých preklinických in vivo studií na zvířecích modelech vedla inhibice antigenu CTLA‑4 pomocí monoklonálních protilátek k neočekávaně rozsáhlé regresi nádoru. Právě demonstrace pozitivního vlivu blokády CTLA‑4 na indukci rejekce několika typů transplantabilních tumorů u myší byla základem pro výběr inhibice CTLA‑4 jako potenciální léčebné modality v onkologii.

Na rozdíl od ostatních léků z kategorie tzv. cílené léčby nepůsobí tato monoklonální protilátka přímo na nádorovou buňku, ale ovlivňuje celkovou imunitní reakci organismu. Tento koncept se může uplatnit u více nádorů (nabízí se např. karcinom prostaty, ledvin či plic), melanom je však první z celé řady důvodů. Je u něj nepochybné, že představuje nádor s výraznou imunitní složkou – pro to svědčí celá řada faktů.

Nádory kůže se velmi často vyskytují u nemocných po transplantacích či jinak imunokompromitovaných pacientů. Byť vzácně, objevuje se zde spontánní regrese tumoru (a v takovém případě ve zmenšujících se lézích bývá dokumentován vyšší počet T‑lymfocytů). Malá část pacientů reaguje na léčbu vysokodávkovaným interleukinem 2 a interferonem alfa, což je ve své podstatě také imunoterapie. S regresí melanomu je asociován rozvoj vitiliga a autoimunitní depigmentace – pacienti s těmito kožními projevy přežívají déle. A jsou tu i praktické důvody, proč melanom slouží jako model pro imunoterapii.

Vzorky nádorové tkáně jsou dobře dostupné a snadno se zde pracuje s tkáňovými kulturami, což pozitivně ovlivňuje dostupnost buněčných linií. I díky tomu například první specifické antigeny sdružené s nádorem (tumor‑associated antigens) byly identifikovány právě u melanomu. Ipilimumab je lepší v monoterapii K registraci ipilimumabu přispěly především dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie třetí fáze. (Šlo o vůbec první pozitivní studie třetí fáze u melanomu.

Dakarbazin a interleukin 2 byly schváleny pouze na základě studií fáze dvě, dokumentujících léčebnou odpověď, nikoli prodloužené přežití.) V první (označené CA 184‑024) šlo o léčbu první linie. Ipilimumab zde byl podáván v kombinaci s dakarbazinem, studijní látka byla aplikována v dávce 10 mg na kg tělesné hmotnosti ve čtyřech infuzích v třítýdenních intervalech – celkem tedy pacienti měli dostat 40 mg/kg. Kontrolní rameno tvořil dakarbazin s placebem. Primárním cílem bylo celkové přežití. Ipilimumab zde přesvědčivě uspěl – v roce přežívalo 47,3 % nemocných léčených ipilimumabem oproti 36,3 % v kontrolní skupině, ve dvou letech byl tento poměr 28,5 % versus 17,9 % a ve třech letech 20,8 versus 12,2 procenta.

Podrobnější analýza především bezpečnostních dat pak ukázala, že je lepší podávat ipilimumab v monoterapii, bez dakarbazinu. Výsledky druhé studie, označené jako MDX010‑020, byly zveřejněny v časopisu New England Journal of Medicine v srpnu 2010. Do tohoto hodnocení byli zařazeni pouze pacienti s pokročilým metastazujícím melanomem, kteří již absolvovali léčbu první linie – ať už dakarbazinem, temozolomidem, fotemustinem, karboplatinou nebo interleukinem 2.

Design byl o něco složitější – už jen proto, že byla porovnávána tři ramena. Ipilimumab zde byl podáván v dávce 3 mg/kg ve čtyřech infuzích buď s vakcínou gp100, nebo samotný. V kontrolní skupině nemocní dostávali pouze samotnou vakcínu. Do studie vstoupilo 676 pacientů, randomizace proběhla v poměru 3 : 1 : 1.

Ve výsledcích nebyl signifikantní rozdíl mezi větví s ipilimumabem samotným a jeho kombinací s vakcínou (i když ve skupině s kombinací byly o něco horší). V obou případech došlo ke zdvojnásobení míry přežití v roce i ve dvou letech v porovnání s kontrolní skupinou. Po roce žilo při monoterapii ipilimumabem 46 % nemocných oproti 25 % na vakcíně. Po dvou letech to bylo 24 versus 14 procent. I tyto závěry tedy svědčí pro podávání ipilimumabu v monoterapii.

Když se u pacientů, kteří měli po dvanácti týdnech dokumentovánu úplnou nebo částečnou odezvu na léčbu či stabilní onemocnění, objevila v následujícím období progrese onemocnění, byla jim nabídnuta stejná léčba, již dostávali v první části studie (tzv. reindukce). To se týkalo 31 nemocných. Odpověď se dostavila u 65 % z nich. Ipilimumab tedy prokázal i dodatečný klinický efekt, v současné indikaci však taková opakovaná léčba není.

Křivky přežití se po dvou letech oplošťují – pacienti přežívají dlouhodobě

Významným závěrem obou studií je to, že přibližně po dvou letech křivky přežití začínají přecházet do fáze plateau – někteří pacienti žijí více než čtyři roky, jsou dokumentována přežití delší než šest let. „V onkologii se slovem ‚vyléčení‘ zacházíme velmi opatrně, zvláště v případě melanomu. V souvislosti s ipilimumabem to ale začíná být aktuální,“ říká prof. Alexander M. Eggermont ‚ ředitel Institut de cancérologie Gustave Roussy ve Francii.

Nežádoucí účinky odpovídají mechanismu, jakým ipilimumab působí, souvisely tedy ve své většině s imunitní odezvou organismu. Šlo především o kožní a gastrointestinální příznaky (zejména průjem, mohou se však objevit i střevní záněty). Závažné nežádoucí účinky stupně 3 a 4 se vyskytují u 10 až 15 % pacientů užívajících ipilimumab. Pokud je jim věnována patřičná pozornost, v naprosté většině případů se je daří úspěšně zvládnout.

Již v průběhu klinického zkoušení byl vytvořen algoritmus pro sledování a management nežádoucích účinků a tento postup byl součástí schvalovacího řízení FDA. Mimo jiné zahrnuje včasnou a dostatečně razantní léčbu steroidy a výjimečně i protilátkou proti TNF.

Melanom metastazuje nejčastěji do mozku. V době stanovení diagnózy diseminovaného melanomu jsou metastázy v mozku detekovatelné u 30 % nemocných a u dalších 30 % se rozvinou během roku. Na nedávném kongresu ECCO/ESMO ve Stockholmu Kim Margolinová z amerického Seattlu prezentovala data dokládající, že ipilimumab je účinný i u mozkových metastáz – výsledky byly velmi podobné těm, které byly publikovány u metastáz extrakraniálních. Šlo zatím o osmnáctiměsíční sledování, kde byli zvlášť hodnoceni pacienti s nutností terapie steroidy kvůli symptomatickému postižení CNS – u těch byly výsledky horší (v jednom roce jich přežívalo 10 %).

Jiný design klinických studií

Přesvědčivý nástup imunoterapie s sebou přináší nutnost modifikace základního paradigmatu klinického hodnocení v onkologii. Někde jde o otázku statistického zpracování – u imunoterapie se efekt dostavuje s určitým opožděním. Kaplan‑Meierovy křivky zobrazující přežití se tedy také separují opožděně (v případě studií s ipilimumabem až po čtyřech měsících). To má vliv na statistické vyhodnocení výsledků – mimo jiné snadněji dochází k podhodnocenosti studie. Odlišné je posouzení léčebné odpovědi – standardní kritéria RECIST se zde nehodí.

V podstatě jediným smysluplným cílovým ukazatelem je celkové přežití – PFS ani počet odpovědí vypovídací hodnotu nemají. Nádorová hmota může na léčbu ipilimumabem zareagovat několika způsoby. „U většiny pacientů se zmenší, někdy se však odpověď dostaví až po počáteční progresi, a mohou se dokonce objevit nové léze, které později zmizí. Iniciální progrese tedy neznamená, že je léčba neúčinná,“ říká Dirk Schadendorf z univerzitní nemocnice v německém Essenu, jeden ze spoluautorů registračních studií.

Ze všech těchto důvodů je s výhodou první kontrolní CT dělat kolem 26. týdne léčby, pokud je pacient po klinické stránce v pořádku. V neposlední řadě problémy v praxi působí i velká variabilita imunologických testů.

První zkušenosti mají i čeští lékaři…

Další klinické hodnocení ipilimumabu bude zahrnovat přesnější zaměření na posouzení ideální dávky – schválena byla dávka 3 mg/kg, dávka 10 mg/kg ale stále zůstává ve hře. Především pak půjde o studie hodnotící kombinaci s dalšími léky. S velkým napětím bude očekávána především ta, kde ipilimumab bude podáván spolu s vemurafenibem. „Je možné, že tato kombinace umožní dlouhodobé přežívání a doufejme i vyléčení pro podstatně vyšší procento pacientů.“

Na ověření v praxi čeká i sekvenční léčba. „Postup, kdy nemocným s BRAF mutací nasadíme vemurafenib a později pokračujeme ipilimumabem, využívá unikátních vlastností obou léků. Nemocní profitují z rychlejší odpovědi na vemurafenib a lze též předpokládat, že rozpad nádorových buněk při iniciální léčbě aktivuje dendritické buňky, čímž se připraví pole pro ipilimumab a posílení imunologické odpovědi na něj. V preklinických studiích byla prokázána aktivizace imunitního systému vemurafenibem,“ říká Igor Puzanov.

V České republice jsou oba nové léky dostupné na několika pracovištích v rámci Specifického léčebného programu či případně klinických studií (Masarykův onkologický ústav Brno, FN Královské Vinohrady, Všeobecná fakultní nemocnice, FN Olomouc a FN Ostrava pro oba přípravky; navíc FN Hradec Králové pouze ipilimumab).

„V současné době můžeme tuto léčbu poskytnout všem indikovaným pacientům, jak to bude v dalším roce, můžeme jen odhadovat. Už teď jednáme s plátci o tom, jak ji učinit dostupnou co největšímu počtu nemocných,“ říká prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., předseda České dermatovenerologické společnosti a předseda Dermatoonkologické sekce České onkologické společnosti.

------

lon

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune