Léčba inovativními faktory rVIII a rIX – přesun od kvantity ke kvalitě

Paralelně s kongresem EAHAD společnost CSL Behring uspořádala setkání věnované představení dvou nových molekul určených pro léčbu hemofilie. U hemofilie B jde o rekombinantní koagulační faktor IX s prodlouženým poločasem (rIX‑FP – idelvion), v případě hemofilie A pak o rekombinantní jednořetězcový faktor VIII (rVIII Single‑Chain – afstyla). Zájem odborníků směřoval zejména k otázce switche ze stávajících produktů na nové generace léků.

V léčbě hemofilie v posledních dvou dekádách došlo k nezpochybnitelnému pokroku. A tento vývoj dále akceleruje. S využitím nových přípravků může dnes být terapeutickým cílem při využití profylaxe úplná absence krvácení. Přes nadějná recentní data ukazující na potenciál genové terapie zůstávají koncentráty koagulačních faktorů VIII a IX stále hlavním pilířem léčby. „Naším cílem je dosahovat stále lepší úrovně léčby pacientů s hemofilií. Hlavní pozornost chceme nyní směřovat od kvantity ke kvalitě. Usilujeme o produkt, který je bezpečnější, méně imunogenní, s výhodnými farmakokinetickými vlastnostmi, ale i levnější,“ řekl v úvodu své přednášky Role speciálních rekombinantních produktů v měnícím se prostředí léčby hemofilie dr. Laszlo Nemes z National Haemophilia Centre and Haemostasis Department Medical Centre Hungarian Defence Forces v Budapešti. Jak zdůraznil, při volbě vhodného produktu pro substituci FVIII hraje roli celá řada faktorů. K těm nejdůležitějším patří jednoznačně účinnost (hemostatická kontrola), na druhé straně pak riziko nežádoucích účinků a tvorby inhibitorů. Důležitá je i opora v datech, která za produktem stojí, a samozřejmě jeho cena.

Dr. Nemes shrnul, v čem jsou dosavadní produkty z plazmy a rekombinantní přípravky nahrazující FVIII podobné. Jde zejména o tyto charakteristiky:

• robustní zkušenosti a dlouhodobé sledování, extenzivní PMS (post‑marketing surveillance) studie,

• dostatečná čistota produktu,

• minimum alergických reakcí,

• stabilita při pokojové teplotě,

• obdobné nebo jen lehce odlišné farmakokinetické parametry, jako je konsumpce, dávkovací schéma či poločas,

• bezpečnost a účinnost,

• kontrola krvácení a preventivní účinek prokázaný řadou klinických studií.

Obě skupiny se samozřejmě liší v surovině, z níž je koncentrát připraven, s čímž souvisí i větší mikrobiologická bezpečnost rekombinantních přípravků. Předmětem mnoha diskusí je ale rozdíl v imunogenicitě (schopnosti indukovat tvorbu protilátek – inhibitorů), tedy zda rekombinantní přípravky nejsou více imunogenní než přípravky vyráběné z plazmy. Toto riziko se ale podle dr. Nemese u rekombinantních přípravků 2. a 3. generace nepotvrzuje. Tyto léky jsou ale obecně dostupnější díky větší potenciální kapacitě produkce a také jejich cena je příznivější. „K důvodům stojícím za rostoucím užíváním rekombinantního FVIII patří možnosti přenosu dříve neznámých krví přenosných patogenů v plazmových produktech, přičemž některé nelze pomocí současných metod bezpečně eliminovat (HPV, B19), zcela vyloučen nemůže být ani např. přenos CJD. Podstatné je i to, že dostupnost plazmy je limitovaná, a to navzdory tomu, že požadavky na FVIII celosvětově rostou. Ve srovnání s tím je produkce rFVIII teoreticky bez limitů a za dnes již srovnatelnou cenu. Mimo to právě u rFVIII nepochybně existuje prostor pro další vývoj směrem k ještě lepší účinnosti a nižší imunogenicitě,“ uvedl dr. Nemes. Inovativní strategie podle něj již redukují výskyt vlastních protilátek (alloantibody) a nabízejí řadu produktů, které jsou buď již na trhu, nebo ve fázi klinických či předklinických studií. Jde např. o rFVIII čtvrté generace založený na humánní buněčné linii, jednořetězcový rFVIII, kombinovaný produkt rFVIII/rvWF (von Willebrandův faktor), ale i subkutánně podávaný rFVIII. „Zatím ale nevíme, jaká strategie bude ve snížení imunogenicity FVIII tou nejúspěšnější,“ dodává.

Důvodů pro switch je mnoho

Hlavním motivem pro přechod na nové produkty je snaha o bezpečnější terapii s nižším rizikem infekce a vývoje inhibitoru. Další důvody pro takovou změnu farmakoterapie představují pohodlnější a snazší používání, cena a lepší farmakokinetické parametry inovativních výrobků.

Ke switchi dochází nejčastěji:

• z PD‑FVIII na rFVIII,

• z rFVIII X. generace na rFVIII Y. generace,

• z rFVIII s úplnou délkou na BDD‑rFVIII.

Nejnovějším trendem je přechod z tradičních rekombinantních faktorů na inovativní rekombinantní faktor.

Je switch opravdu důvodem tvorby více inhibitorů?

„Hovoříme‑li o přechodu z jednoho produktu na druhý, na prvním místě vždy stojí bezpečnost pacienta. Zatímco dříve se hovořilo o tom, že (častější) switching může být důvodem zvýšené imunogenicity, dnes řada důkazů nasvědčuje tomu, že přechod na modernější formu faktoru VIII s vyšším rizikem imunogenicity nesouvisí, což dokládají i zkušenosti z Kanady, Irska nebo Velké Británie,“ uvedl dr. Nemes.

Výsledky kanadské studie s dvouletým sledováním ukázaly, že v případě switche na 1. generaci rFVIII (n = 478) došlo k formaci nového inhibitoru u dvou až tří procent pacientů, při přechodu na 2. generaci (n = 274) pak nebyl zaznamenán žádný nový nemocný s inhibitorem. Obdobných výsledků bylo dosaženo i v Irsku, kde provedli retrospektivní studii zaměřenou na switch na 1. a 2. generaci rFVIII (n = 94) a byl zaznamenán jen jeden nový inhibitor. Jak dr. Nemes zdůraznil, minimální výskyt inhibitoru dokumentovala řada klinických studií hodnotících nové rekombinantní FVIII. Navíc, jak například ukázala kanadská studie, riziko rozvoje inhibitoru nebylo rozdílné mezi pacienty, u nichž nikdy nedošlo ke switchi, a mezi těmi, kteří přešli na novou moderní generaci rFVIII. Zároveň riziko rozvoje inhibitoru s produkty obsahujícími von Willebrandův faktor bylo obdobné jako u těch, které jej neobsahovaly.

Obdobně zněly i závěry velké britské studie z roku 2015, která byla prvním pokusem o srovnání výskytu rozvoje inhibitorů při přechodu na nové produkty v klinické praxi. „Dospěli jsme k závěru, že výskyt nových inhibitorů nebyl vyšší, než bychom očekávali, a že naše údaje neposkytly žádný důkaz o tom, že switching, a zejména přechod na Re‑ Factor AF, zvýšil riziko vzniku inhibitorů,“ zní podle dr. Nemese závěr studie.

Význam faktoru VIII

Jak dr. Nemes připomněl, i když další terapeutickou možnost nejnovější léčby hemofilie představují nesubstituční terapie, které jsou také již na trhu, stále zde zůstává řada nezodpovězených otázek. „Problémem může být léčba akutního krvácení nebo perioperační management jak u plánovaných, tak u urgentních výkonů. Otazníky zůstávají, i co se týče laboratorního monitoringu, možných tromboembolických komplikací při kombinovaném podávání, užití těchto produktů v průběhu ITI (immune tolerance induction). Nemáme data pro pacienty mladší 12 let a chybějí i data srovnávající účinnost nesubstituční léčby a používání FVIII. Zatím tedy jako nejlepší možnost léčby zajišťující vysokou míru ochrany, zejména pro aktivní pacienty, zůstávají FVIII,“ je přesvědčen dr. Nemes.

Faktor VIII se ukazuje být důležitým i pro zdraví kostí. Právě pacienti trpící hemofilií A totiž mívají zvýšené riziko osteoporózy a vyšší výskyt fraktur než zdravá populace. Preklinická data ukazují, že za to je zodpovědný právě deficit FVIII, což je dalším důvodem k upřednostnění léčby FVIII.

Rekombinantní faktor VIII je složen ze dvou spojených proteinových řetězců, které lze různými způsoby oddělit. Lze připravit i jednořetězcový rekombinantní FVIII, kde jsou oba řetězce spojeny kovalentní vazbou do jednoho řetězce, který v krvi nedisociuje. Takto připravený jednořetězcový faktor vykazuje zvýšenou molekulární integritu i stabilitu. Díky tomu, že má třikrát vyšší afinitu k von Willebrandovu faktoru, který je plazmatickým nosičem FVIII, vede i k tolik důležitému snížení imunogenicity a chrání FVIII před endocytózou dendritickými buňkami, které patří mezi hlavní antigen prezentující buňky imunitního systému. Vůbec prvním jednořetězcovým rekombinantním koagulačním faktorem VIII je afstyla, přípravek, který má oproti dosud používaným rFVIII i výhodnější farmakokinetický profil, tedy delší eliminační poločas či nižší clearance.

Nové molekuly v klinických studiích

Produkty afstyla a idelvion ve světle klinických studií představila M. Gaertnerová, CSL Behring Medical Affairs v Německu. Prezentovala závěry klinického programu AFFINITY (n = 146), který probíhal u dětí i dospělých a hodnotil účinnost a bezpečnost jednořetězcového rekombinantního koagulačního faktoru VIII. Jak se ukázalo, téměř každý pacient převedený na tento produkt ze změny profitoval. Napříč všemi režimy profylaxe činil medián anualizovaného počtu spontánních krvácení (AsBR) 0,00. Navíc u většiny jak pediatrických, tak dospělých pacientů umožnila profylaxe jednořetězcovým rFVIII snížit frekvenci užívání produktu. Roční spotřeba léku byla 4 514 a 3 669 IU/kg v režimu dvakrát nebo třikrát týdně a byla obdobná napříč všemi profylaktickými režimy. Pacienti s profylaxí 2× týdně nevyžadovali vyšší dávky než ti, u nichž byl profylaktický režim 3× týdně. Co se týče bezpečnosti, nebyla zaznamenána přítomnost inhibitorů, nevyskytly se tromboembolické příhody a v 99 procentech ani žádné lokální reakce. Frekvence nežádoucích účinků byla srovnatelná s dosavadními produkty rFVIII. Nežádoucí účinky, vesměs nezávažné, byly zaznamenány celkem u 7,5 procenta léčených, ke třem nejčastějším patřila nazofaryngitida, artralgie a bolest hlavy.

„Studie potvrzují, že afstyla je homogenní rFVIII s molekulární stabilitou a větší afinitou pro vWF. Ve srovnání s produkty plné délky má výhodnější farmakokinetický profil a profylaxe je spojena jen s velmi nízkým ABR napříč všemi režimy. Velmi důležité je, že flexibilní dávkovací režim umožňuje pacientům upravit léčbu přímo na míru dle jejich potřeb, navíc je velmi dobře snášena,“ shrnula M. Gaertnerová.

Role rFIX v léčbě hemofilie B

Druhou představenou molekulou byl rekombinantní faktor IX (rFIX) albutrepenonacog alfa (idelvion), který hraje důležitou roli v substituční léčbě hemofilie B. Ve srovnání s faktorem VIII je faktor IX mnohem stabilnější. Prezentovaná molekula se na rozdíl od ostatních rFIX může pochlubit možností snížit frekvenci podávání. Biologický poločas rFIX je totiž prodloužen sníženou clearancí, protože je pevně, geneticky fuzován s lidským rekombinantním albuminem (rFIX‑FP). Ten je ideálním partnerem pro rFIX, jelikož je přirozenou lidskou bílkovinou, a proto je velmi dobře snášen. Jeho koncentrace v plazmě zůstávají po dlouhou dobu konstantní (poločas kolem 20 dnů), což umožňuje prodloužit intervaly mezi dávkami až na dva týdny. Rekombinantní FIX s navázaným rFIX‑FP totiž dosahuje poločasu až 102 hodin, což je 4,3krát více než u běžných přípravků FIX.

Hodnocením účinnosti a bezpečnosti této molekuly se zabývala klinická studie fáze III PROLONG‑9FP. Jak se ukázalo, albutrepenonacog alfa prodlužuje interval profylaxe, a to až na 14 dnů při zachování hodnot FIX nad 5 IU/dl. Dosavadní výsledky probíhající prodloužené studie dokonce naznačují, že tento interval může být u dospělých až 21 dní a u dětí 10 až 14 dní (Santagostino et al. 2018). „To je velmi povzbuzující, protože takováto terapie umožňuje nemocným žít vlastní i hodně aktivní životní styl a užívat lék v jim příhodnějším režimu,“ zdůraznila Gaertnerová.

V této studii u pacientů ve všech profylaktických režimech a věkových skupinách činil medián anualizovaného počtu spontánních krvácení (AsBR) 0,00. Kontrola krvácivých epizod byla efektivní při užívání sedmi‑, deseti‑ i čtrnáctidenních intervalů. Co se týče spotřeby a cost‑efektivity, studie potvrdila, že 14denní profylaxe rFIX‑FP přinesla 51procentní snížení měsíční spotřeby produktu ve srovnání s dosud používaným FIX. Rekombinantní faktor IX byl dobře snášen všemi pacienty, ve spojení s touto terapií nedošlo k žádným reakcím hypersenzitivity, nedošlo k výskytu protilátek ani klinických symptomů trombózy.

„Idelvion má oproti konvenčním FIX lepší farmakokinetický profil. Je efektivní náhradní terapií vedoucí ke snížení krvácení při profylaktickém dávkování v intervalech 7, 10 a 14 dnů. Sedmidenní i čtrnáctidenní profylaxe bylo dosaženo jednou dávkou. Snížení frekvence podání nezvyšovalo riziko krvácení. Prodloužené intervaly profylaxe znamenají pro pacienty výrazné snížení zátěže, která je s hemofilií B spojena, a s nižší mírou krvácení. To vše s excelentním bezpečnostním profilem,“ shrnula odbornice.

Praktické kroky pro switching v klinické praxi

Klinické zkušenosti z vlastní praxe prezentovala dr. Carmen Escuriola‑Ettinghausenová z německého Hämophilie‑Zentrum Main, Frankfurt‑Mörfelden, která se zaměřila na otázku, proč jsou tyto produkty v praxi tak důležité a proč saháme po profylaxi. „Samozřejmě proto, že chceme předejít život ohrožujícímu krvácení a dosáhnout dobré kvality života našich pacientů. Díky těmto produktům můžeme dosáhnout delších intervalů podávání. Jako pediatr mohu říci, že právě to je extrémně důležité, protože u dětí často řešíme problémy s žilním přístupem a musíme překonávat jejich strach z aplikace. Delší intervaly zkrátka lépe zapadnou do běžného života, to však platí nejen u dětí, ale i u dospělých,“ zdůrazňuje dr. Escuriola‑Ettinghausenová, která hlavní přínos nových produktů spatřuje ve zvýšení jak compliance, tak i profylaxe, a to ve všech věkových skupinách.

Ačkoli u FVIII je situace komplikovanější, v případě FIX se díky novému produktu téměř blížíme ideálnímu světu, kde se nemusíme rozhodnout mezi delším intervalem a výší dávky. Ve všech případech již můžeme jednat v zájmu konkrétního pacienta a přizpůsobit mu co možná nejadekvátnější terapii dle potřeb. V případě FIX průměrná koncentrace přípravku v sedmidenním režimu neklesala pod 20 procent, při čtrnáctidenním pod 12 procent.

Dr. Escuriola‑Ettinghausenová ocenila dostupnost nových produktů i možnost výběru v praxi. Jak upozornila, při přechodu na nové molekuly ale nejde o switch 1 : 1, dávka musí být vždy přizpůsobena zvolenému intervalu, přičemž u dětí mladších 12 let se aktuálně doporučuje sedmidenní režim.

Jak postupovat v praxi?

1. krok: před switchem: vše probrat s rodiči nebo s pacientem (očekávání – zejména u FVIII je třeba vědět, co je pro pacienta důležitější, zda mít delší interval profylaxe, nebo mít vyšší trough level, tedy koncentraci faktoru těsně před aplikací další plánované dávky). Informovat pacienta, že switch neznamená jen aplikaci jiného faktoru, takže musí být monitorován, souhlasit s následnými návštěvami a s tím, že léčba bude dokumentována, aby bylo možno zhodnotit její efekt. Součástí je i revize krvácení a pacientových aktivit.

2. krok – switching: vzít v úvahu farmakokinetiku, shodnout se na profylaktickém režimu a na režimu postupu v případě krvácení a sebeošetření, které se liší od standardních produktů FIX. Nutná je edukace a trénink, jak rekonstituovat nový koncentrát, včetně záznamu změny produktu do emergency průkazu.

3. krok – follow‑up: Inhibitor test před switchem, po 10 ED každé tři měsíce, poté v šestiměsíčních intervalech. Ověřit, zda nový profylaktický režim vyhovuje pacientovým aktivitám, zjistit, zda se změnil vzorec krvácení, u FVIII i u FIX po jednom týdnu zjistit trough level, pokračovat po měsíci až po třech. Zaměřit se na dlouhodobé výsledky terapie (ABR, adherence, vhodnost, kloubní skóre, náklady).

Dr. Escuriola‑Ettinghausenová přiblížila současné zkušenosti s každodenním používáním rIX‑FP na německé studii z klinické praxe z 24 hemofilických center, z nichž do analýzy bylo zařazeno 81 pacientů, kteří užívali produkty rIX‑FP nebo FIX minimálně osm týdnů. Všichni pacienti léčení idelvionem měli standardní faktor IX, 82 procent pacientů dosáhlo nulového krvácení. Důležitá je i redukce vzniku hematomů, k nimž u řady pacientů při infuzích dochází. Dr. Escuriola‑Ettinghausenová své sdělení obohatila o dvě stručné kazuistiky:

Case study 1 – chlapec 15 let se závažnou hemofilií B: primární profylaxe od 1,2 věku pdFIX každé tři dny, krvácení dvou kloubů do věku 13 let (do doby, kdy začal sám s infuzemi), aktivní hoch, hodně sportuje, v rámci nezávislosti občas na infuze zapomínal. Switching z pdFIX na rIX‑FP 35 IE/kg jednou týdně i.v. (2000 IU) přinesl dobrou odezvu: 1,35 % IU rIX‑FP, hodnota FIX 156–188 h po poslední infuzi 5–13 %. Po 1,5 roce léčby: terapie dobře snášena, žádný rozvoj inhibitoru, AJBR – 0. Navzdory velmi aktivnímu sportovnímu životu došlo jen ke třem krvácivým událostem: traumatický hematom levého boku při fotbalovém zápase, krvácení z nosu při respirační infekci a krvácení z ruky při říznutí. Všechna tato krvácení byla kontrolována přidáním další infuze 35 IU/kg.

Case study 2 – chlapec 16 let s hemofilií A: rozvoj high titre inhibitoru v roce věku, následně ITI, profylaxe pdVWF‑FVIII od 1,8 roku, špatný přístup k žilám, CVL do 14,8 let. Žádal lepší terapii. Switch na jednořetězcový rFVIII 51 IE/kg každé tři dny i.v. (3000 IU), odpověď 2 % na IU rFVIII Single‑Chain, FVIII trough hodnota po 72 h po poslední infuzi 1,5 %. Situace po roce: žádný inhibitor, bez relapsu, dobře tolerovaná léčba, ABR 0, AJBR 0.

Shrnutí z praxe

Výsledky přechodu na rIX‑FP v profylaxi pediatrických pacientů znamenají signifikantní redukci infuzí, nárůst aktivity FIX hodnot a zejména lepší adherenci k léčbě, k níž díky prodlouženému režimu profylaxe dochází a která hraje zejména u adolescentů nezanedbatelnou roli. Navíc jde o bezpečnou a účinnou terapii v případě krvácení i operací. Krvácení může být kontrolováno jednou až dvěma injekcemi.

Přechod na rFVIII znamená snížení počtu infuzí nebo zvýšení FVIII trough levels. Tento nový produkt rFVIII je bezpečný a účinný v terapii krvácení. Nejdůležitější věcí, kterou je zde vždy třeba zohlednit, jsou požadavky pacienta a možnosti, jak terapii individualizovat, aby vyhovovala konkrétním potřebám nemocného.

Zdroj: MT