Léčba inkretiny ve světle Luhačovic

Smutným faktem zůstává, že pouhých 44 % českých diabetiků druhého typu dosahuje optimální kontroly glykovaného hemoglobinu a pouhá čtvrtina z nich optimální kontroly glykémie nalačno a glykémie postprandiální, upozornil prof. Škrha na výsledky z roku 2006. Podobné výsledky jsou patrné i z americké prospektivní studie, která probíhala v letech 1999 až 2004 a ukázala sice stále se zlepšující kontrolu diabetiků, nicméně i zde zůstává kolem 43 % suboptimálně kontrolovaných. Studie UKPDS jasně potvrdila, že diabetes mellitus je progredující onemocnění, glykovaný hemoglobin vylepšující se na začátku léčby postupně během let stoupá, a to mnohdy i přes optimální terapii.

V terapii diabetes mellitus je zapotřebí brát v úvahu patogenetické mechanismy vzniku. Na pozadí patogenetických mechanismů rozvoje DM 2. typu nalezneme poruchu sekrece inzulinu a zároveň poruchu jeho působení. DM 2. typu je polygenně podmíněné onemocnění, jehož průběh může uspíšit nevyhovující životní styl, dietetické zvyklosti a také psychosociální vlivy. Díky těmto "noxám" dochází k metabolické alteraci, jejímž důsledkem je oxidační stres vedoucí k subklinickému zánětu a velkému tlaku na obranné mechanismy. Ty jsou buď dostatečně silné a pak nedojde k porušení glukózové homeostázy, nebo selžou a rozvine se nejprve porucha glukózové tolerance, ve většině případů vyúsťující v diabetes mellitus 2. typu.

Výběr antidiabetik je široký

Problém diabetu se ukázal jako palčivý ve chvíli, kdy vyšlo najevo, že onemocnění je spojeno s apoptózou B-buněk pankreatu, jejichž celkový objem klesá v čase. To se projeví postupným selháváním terapie, kdy je lékař nucen nasazovat stále nová a další antidiabetika mnohdy bez úměrného efektu. Dnes existuje poměrně velké množství nejrůznějších antidiabetik působících na bázi odlišných mechanismů: inzulinová sekretagoga, inhibitory dipeptidyl peptidázy IV, v trávicím traktu pak působí inhibitory glukosidázy, ale také GLP-1 mimetika, na úrovni tukové tkáně dnes znovu objevený metformin a spousta dalších.

Mezi nejnovější poznatky v oblasti působení jednotlivých antidiabetik se řadí skutečnost, že řada starších molekul fungujících na základě mechanismu potenciace vyplavování inzulinu z B-buněk může tuto buňku dříve vyčerpat. Tento fakt potvrdily experimentální studie zejména u velmi silného glibenclamidu, který svým tlakem na B-buňku vede k její urychlené apoptóze. Při výběru jednotlivých antidiabetik je třeba vždy přihlédnout ke stavu nemocného, zda má diabetes v počátečních fázích či se jedná o dvacet let trvající onemocnění; je třeba přihlížet ke komorbiditám a přítomným komplikacím diabetu, v úvahu je třeba vzít stav kompenzace pacientova diabetu, ale také jeho mentální status. V dnešní době léčíme metodou "treat to target", která ovšem s sebou přináší velké riziko komplikací, především hypoglykemických příhod, jež rozhodně není žádoucí podceňovat.

Analýzy velkých studií, jako byla studie ACCORD či ADVANCE, ostatně jasně prokázaly, že čím těsnější je kompenzace, tím je také vyšší riziko rozvoje hypoglykémie. To je důvodem potřeby individualizace cílových hodnot glykémie, která se již odrazila i v doporučených postupech. Trendem současnosti se stává přechod od medicíny založené na důkazech na medicínu individualizovanou, kdy ošetřující lékař vždy musí za laboratorními hodnotami vidět svého konkrétního pacienta.

Inkretiny - jak fungují

Novou skupinu antidiabetik tvoří inkretiny, na něž zacílila svoje sdělení prof. Pelikánová. Již v osmdesátých letech minulého století bylo známo, že mají antiapoptotický efekt, ale až v dnešní době jsou jasné benefity jejich využití u diabetiků druhého typu. Jejich velkou výhodou je antiapoptotický účinek, to znamená, že dokáží ovlivnit jeden z hlavních patofyziologických mechanismů zhoršujícího se diabetu, současně díky svému mechanismu účinku mají minimální riziko hypoglykémie. Mezi inkretiny se počítají především glucagon-like peptid 1 (GLP-1) a glukózodependentní inzulinotropní polypetid neboli gastrický inhibiční polypeptid (GIP), za inkretinový efekt je z více než 60 % zodpovědný GLP-1, který je typicky u diabetiků 2. typu snížen, nicméně jeho vazba na receptory je u diabetiků druhého typu zachována. GLP-1 je secernován L-buňkami v distálním gastrointestinálním traktu. Tyto buňky na jedné straně komunikují s luminem ilea a tračníku, a tím mohou reagovat sekrecí GLP-1 na přítomnost potravy. Na straně druhé komunikují s cévním endotelem, kudy se GLP-1 dostává do oběhu, kde je poměrně rychle odbouráván dipeptidyl peptidázou 4. GLP-1 účinkuje v cílových orgánech dvěma cestami, účinnější je cesta receptorová, kdy se váže na receptory aktivované G-proteiny. Druhou cestou jeho působení je účinek nereceptorový, ale také je nutno vzít v úvahu účinek jeho štěpných produktů, jenž spolu s mimoreceptorovým působením může být zodpovědný za rozdílné účinky GLP-1 analog.

Hlavními mechanismy, jimiž inkretiny ovlivňují homeostázu glukózy, jsou působení na sekreci inzulinu závislé na glykémii, postprandiální suprese glukagonu a ovlivnění vyprazdňování žaludku. Za bazálních podmínek je koncentrace GLP-1 v krvi relativně nízká, avšak po požití potravy prudce vzroste. GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku a zvyšuje citlivost B-buněk k sekrečním podnětům, zároveň upravuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Mezi jeho účinky navíc patří i snížení chuti k jídlu. Jeho účinek je komplexní, ovlivňuje glykémii jak postprandiální, tak i nalačno. Účinek na sekreci inzulinu je glukózodependentní, což z terapeutického hlediska představuje jeho velkou výhodu - minimální riziko hypoglykemických příhod.

Navíc má i proliferační účinky na B-buňky, v současné době se velmi diskutuje jeho působení i v jiných orgánech, jako např. projektivní působení na myokard, ovlivnění cévní rezistence, působení v mozku, ale také v periferních tkáních, v játrech a svalech, kde dle dnešních poznatků má účinek jak přímý, tak i účinek facilitovaný mozkovou regulací z nucleus arcuatus, kde byly nalezeny receptory pro GLP-1.

Liraglutid - inkretinový analog

Molekuly ovlivňující inkretinovou kaskádu lze rozdělit v zásadě podle cesty podání na látky aplikované injekční cestou a perorální přípravky (inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 neboli gliptiny). Injekční formy se pak pracovně dělí na inkretinová mimetika a inkretinová analoga, obě tyto skupiny se přímo váží na receptor pro GLP-1, v případě analog jde o látky uměle syntetizované, jež mají molekulu upravenou tak, aby dosahovaly prodlouženého účinku (je toho dosaženo odolností vůči degradaci dipeptidyl peptidázy 4). Zástupcem inkretinových analog je liraglutid, podávaný subkutánně, látka, která má 97% homologii s lidským GLP-1 s tím, že je jeho biologický poločas vazbou kyseliny palmitové prodloužen a umožňuje podávání jedenkrát denně.

Liraglutid prošel rozsáhlým programem klinických studií, LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), jehož se zúčastnilo asi 6 500 diabetiků 2. typu, z toho asi 4 500 bylo léčeno liraglutidem. Studií bylo dohromady šest, účinek liraglutidu byl ověřován jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem či sulfonylureou nebo také v trojkombinaci s metforminem a thiazolinidy či sulfonylureou a v rámci LEAD 6 byl srovnáván head-to-head s exenatidem. Roli komparátoru sehrálo placebo a dále v kombinaci se sulfonylureou, rosiglitazonem a glarginem a v LEAD 6 exenatid (viz tabulku). Všechny studie prokázaly výraznější a signifikantní pokles glykovaného hemoglobinu v liraglutidové skupině, a to i v případě monoterapie a také v případě head-to-head srovnání s exenatidem. Efekt liraglutidu na snížení glykovaného hemoglobinu přetrvává delší dobu. Současně liraglutid prokázal pozitivní efekt na snížení tělesné hmotnosti.

Liraglutid "drží" HbA1c nejlépe

Doposud žádný jiný přípravek nedosáhl kombinovaného efektu poklesu glykovaného hemoglobinu pod 7 % podle DCCT, zároveň poklesu tělesné hmotnosti a současně absence hypoglykemických příhod.

Těmto parametrům se přibližuje exenatid, ale i v tomto případě vykazuje liraglutid vyšší účinnost a bezpečnost. Zároveň s již popsaným efektem působí liraglutid pozitivně na některé rizikové faktory aterosklerózy, působí na lipidy, snížení systolického krevního tlaku, na zánětlivé markery a přitom vykazuje poměrně málo (10 až 14 %) nežádoucích gastrointestinálních účinků, které postupně ustávají a po dvanácti týdnech podání se vyskytují již jenom u zhruba čtyř procent pacientů. Oproti podobně působícímu exenatidu má tedy liraglutid lepší efekt na snížení glykovaného hemoglobinu, méně nežádoucích gastrointestinálních účinků a aplikuje se jedenkrát denně. Budoucnost liraglutidu se bude s největší pravděpodobností ubírat cestou antidiabetika indikovaného u pacientů s poruchou glukózové homeostázy, u obézních diabetiků a antidiabetika používaného pacienty s metabolickým syndromem.

Zdroj: Medical Tribune