Léčba IBD by měla začít co nejdříve

Čeští a slovenští gastroenterologové se ve dnech 12. až 14. listopadu společně sešli na svém již 33. gastroenterologickém kongresu, organizovaném oběma odbornými společnostmi, ČAS a Českou hepatologickou společností. Kromě jiného měli možnost navštívit i satelitní sympozium farmaceutické společnosti Abbvie Léčba idiopatických střevních zánětů s podtitulem Kdy, jak a proč. Sympozium se věnovalo praktickému využití monoklonálních protilátek proti TNFα v klinické praxi. Přednášející se zabývali obecnými otázkami biologické terapie, tedy volbou a změnou biologického léku, plánovaného ukončení terapie a rekurence Crohnovy nemoci. Ve všech sděleních rezonovalo motto primáře MUDr. Karla Lukáše‚ CSc., které znělo: Čím dříve nemoc začne, tím hůře. Čím dříve začne léčba, tím lépe.

Kdy a jakou biologickou léčbu zvolit

„Hovořit na satelitním sympoziu jedné farmaceutické firmy o tom, jaký typ anti‑TNFα molekuly v terapii nespecifických střevních zánětů (IBD) zvolit, není úplně jednoduchý úkol a je velmi těžké jednoznačně odpovědět,“ řekl v úvodu sympozia doc. MUDr. Radan Keil, Ph.D., z Interní kliniky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol. V současné době jsou v zemích Evropské unie k biologické léčbě pacientů s IBD schváleny tři přípravky: chimérická rekombinantní monoklonální protilátka třídy IgG1 infliximab a dvě kompletně humánní protilátky třídy IgG1 adalimumab a golimumab. Biologická léčba je v České republice indikována k léčbě středně těžké a těžké formy ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy nemoci (CD) pacientů, u nichž selhala předcházející léčba imunosupresivy a kortikosteroidy. V případě UC je možné léčit všemi třemi přípravky, u CD zatím jen adalimumabem a infliximabem. Léčba je u respondérů dlouhodobá, plně hrazená zdravotní pojišťovnou. Ke kontraindikacím léčby anti‑TNFα molekulami patří těžká alergická reakce, většinou spojená s podáním infliximabu, sepse, přítomnost abscesu, podezření na infekci TBC a demyelinizační onemocnění, pokročilé srdeční selhání NYHA III–IV a chronická hepatitida typu B. „Pokud se budeme zabývat otázkou, kdy biologickou léčbu u indikovaných pacientů nasadit, platí, že čím dříve je nasazena, tím je větší šance, že dojde k dobré terapeutické odpovědi. Je ale těžké odpovědět na otázku, jaký biologický lék zvolit jako první, protože jsou si v mnoha ohledech podobné. Finální rozhodnutí je multifaktoriální, ale hlavní roli by v něm měly sehrát medicínské parametry. Dostupné biologické léky pro terapii IBD mají stejné indikace a jsou zařazeny do první linie léčby, navíc jsou srovnatelně hrazeny zdravotní pojišťovnou. U všech léků byla účinnost prokázána randomizovanými studiemi, ale nikdy nebyly porovnány mezi sebou, jejich účinnost je považována za rovnocennou. Pro stanovení pořadí jsou velmi chudé literární podklady. Léky existují ve dvou rozdílných lékových formách, můžeme se tedy rozhodovat podle způsobu podání. Infliximab se podává formou i.v. infuze, adalimumab a golimumab podkožní injekcí. Forma podání nezvýhodňuje ani jeden z přípravků. Subkutánní podání je pro pacienta pohodlnější, ale pacient léky může užívat s menší kázní než v nemocnici, léčba tedy může být méně efektivní,“ upozornil docent Keil. Dále připomněl, že pro podání infliximabu musí být zaručen dobrý cévní přístup, a to nejen pro léčbu, ale i pro záchranu v případě alergické reakce. V dostupné literatuře (Farrel RJ, Peppercorn AM, 2015) existuje několik prací, které prokazují efekt adalimumabu u pacientů, u kterých došlo k selhání terapie infliximabem. „Logicky to vyplývá z časové osy vzniku obou molekul. Práce, které by potvrdily opačnou cestu, téměř neexistují. Na našem pracovišti preferujeme u pacienta s dobrými cévními vstupy jako lék první volby infliximab. Pokud existuje problém se zajištěním cévního vstupu, volíme adalimumab. Tento postup nevede automaticky k jasné numerické převaze infliximabu v celkovém počtu léčených. Lék je již používán dlouho, takže většina pacientů je v důsledku alergické reakce nebo ztráty účinnosti převedena na adalimumab. Oba léky se velmi vhodně doplňují,“ uvedl docent Keil a shrnul hlavní zásady dlouhodobé biologické terapie. Lékař by zásadně neměl nasazovat a vysazovat léčbu v důsledku ekonomických tlaků managementu, prodlužovat intervaly či snižovat dávku, převádět pacienty z účinné léčby do studií a po jejich ukončení jim opět indikovat původní terapii a provádět výměnu originálního léku za generikum (ECCO, Doporučené postupy pracovní skupiny pro IBD).

Kdy, jak a proč změnit biologický lék

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE, ve svém příspěvku hovořil o pravidlech změny biologického léku. Důvody pro změnu mohou být jak nemedicínské, například přání pacienta, dostupnost léku na pracovišti, či dokonce ekonomické, které vyplývají z rozhodnutí managementu, tak medicínské. K nim řadíme primární či sekundární selhání a vedlejší účinky terapie. Obrázek o důsledcích změny biologického léku z nemedicínských důvodů přineslo několik studií. Studie SWITCH (Gut 2012;61:212–234) ukázala, že změna intravenózně podávaného infliximabu na subkutánně aplikovaný adalimumab na přání dobře odpovídajícího pacienta vedla k destabilizaci Crohnovy choroby. Na druhou stranu studie CHARM (Aliment Pharmacol Ther 2013;38:1236–1247) a její pokračování, studie ADHERE, prokázaly, že dlouhodobá terapie adalimumabem od indukční fáze až po udržovací terapii je vysoce efektivní. „Lze tedy říci, že pro biologickou léčbu platí sportovní heslo, že vítězná sestava se zásadně nemění. Přání pacienta musíme zohlednit, ale vždy před zahájením léčby, nikoli až v jejím průběhu, protože ho ohrožujeme destabilizací a indukcí relapsu,“ řekl profesor Lukáš. Primární selhání terapie, čímž se rozumí neodpověď na indukční fázi léčby anti‑TNFα přípravky obvykle mezi 10. až 14. týdnem léčby, kterou posuzujeme podle klinických, biologických a v případě UC i endoskopických parametrů, se týká deseti až patnácti procent nemocných. Častějším problémem je sekundární selhání, což je ztráta odpovědi po indukční fázi léčby. V klinické praxi postihuje první rok léčby 20 až 25 procent nemocných a každý další rok léčby 10 až 15 procent původně odpovídajících pacientů. Sekundární selhání zahrnuje tři situace: ztrátu protizánětlivého účinku, alergickou reakci, relativně častou u infliximabu, a závažné infekční či autoimunitní vedlejší účinky léčby. V případě vážných vedlejších účinků většinou záměna přípravku nebývá efektivní. „Pokud jde o sekundární ztrátu protizánětlivého účinku, musíme se ubezpečit v tom, že se nejedná o komplikace choroby ve smyslu vzniku striktury nebo abscesu, kde je jakákoli manipulace s biologickou terapií kontraproduktivní nebo dokonce kontraindikovaná a volíme nejčastěji chirurgický způsob léčby. Pokud to vyloučíme, měli bychom sledovat, zda není příčina ve zrychlené eliminaci léku z organismu. Ta může být podmíněna imunitně, tvorbou neutralizačních protilátek proti anti‑TNFα přípravku, nebo neimunitně, hypoalbuminémií anebo vysokou koncentrací CRP. Monitoring farmakokinetiky léku může urychlit proces intenzifikace léčby nebo její změny. U pacientů, kteří nemají detekovatelný lék v krvi, musíme dávkování zvýšit. Pokud zjistíme zvýšené hladiny protilátek, je potřeba biologický lék změnit,“ zdůraznil profesor Lukáš. Metaanalýza 41 prací (Gisbert JP, APT 2015;41:613–623) sledovala důsledky změny léčby u pacientů s CD. Ve 32 studiích proběhla změna z infliximabu na adalimumab. Metaanalýza prokázala, že nemocní s primárním selháním terapie infliximabem vykazují po převedení na adalimumab ve 30 procentech remisi a v 53 procentech klinickou odpověď na léčbu. U pacientů se sekundárním selháním bylo dosaženo remise v 43 procentech a odpovědi v 62 procentech případů. V případě intolerance bylo dosaženo remise v 61 procentech a odpovědi v 72 procentech případů. S délkou sledování pozitivní odpověď druhého léku spíše narůstá. „Možná to změní náš pohled na tuto problematiku. Zatím jsme po selhání indukční fáze biologickou terapii jedním anti‑TNFα přípravkem ukončovali, ale možná by na základě těchto dat stálo za to zvážit převedení pacienta na přípravek druhý,“ myslí si profesor Lukáš. Primární selhání je velmi závažné a jednoznačně negativně ovlivňuje prognózu onemocnění. Vedle potenciální efektivity léčby by měly být zváženy i další rizikové faktory nepříznivého průběhu nemoci, které vedou k nutnosti operace, jako jsou hluboké vředy, extenzivní postižení tenkého střeva, nutnost podávání kortikoidů již od počátku terapie, perianální choroba a věk pod 20 let. Registrační studie CHARM také prokázala, že krátká anamnéza CD před zahájením biologické léčby je spojena s její vyšší efektivitou. Výše zmíněná metaanalýza se zabývala i změnami biologického léku podle způsobu podání. „O změně podání z i.v. na s.c. a naopak má smysl uvažovat při vzniku primárního i sekundárního selhání, alergické reakce a určitých typů vedlejších projevů. Změna z s.c. na i.v. podání má význam i v případě záchranné terapie u UC. Pro výhodnost změny jednoho s.c. léku na druhý s.c. přípravek u UC nejsou důkazy,“ uzavřel své sdělení profesor Milan Lukáš.

Kdy, jak a proč ukončit biologickou léčbu IBD

Po tématech správné volby a změny biologické léčby IBD následovala přednáška zabývající se jejím ukončením. Přednesl ji MUDr. Přemysl Falt, Ph.D., z Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity. V klinické praxi je léčba anti‑TNFα přípravky nejčastěji ukončena z důvodu jejího selhání anebo nežádoucích účinků. Dalším důvodem může být v některých případech její ukončení po chirurgické léčbě (totální kolektomie u UC, chirurgická remise u CD), v graviditě, při non‑adherenci a snad zcela minimálně z ekonomických či kapacitních důvodů. Za určitý způsob ukončení léčby lze považovat i snižování dávek anti‑TNFα přípravků nebo prodlužování intervalu aplikace (tzv. deeskalace). Poté se MUDr. Falt soustředil na nejvíce kontroverzní téma a tím je plánované ukončení efektivní anti‑TNFα léčby u pacienta v remisi. Jeho potenciální výhodou je snížení nákladů a získání prostoru pro léčbu dalších pacientů i snížení rizika nežádoucích účinků. Nevýhodou je riziko relapsu choroby a riziko selhání původní léčby po restartu terapie. Míru rizika relapsu po vysazení léčby zdokumentovala metaanalýza klinických studií (Papamichael K, World J Gastroenterol 2015) sledující pacienty s CD i UC. Riziko se pohybovalo v rozmezí 12 až 71 procent. Nejvýznamnější studie na dané téma, studie STORI (Louis E, Gastroenterology 2012) zařadila 115 pacientů s CD léčených déle než dvanáct měsíců infliximabem a déle než šest měsíců v remisi bez kortikoidů. Jednoroční relaps byl zjištěn u 43,9 procenta nemocných. Endoskopická aktivita nebyla analyzována a rovněž nebyli zařazeni pacienti s fistulující formou CD. Relaps po vysazení biologické léčby potvrdilo i několik dalších studií. „Závěrem pro praxi je, že riziko klinického relapsu po vysazení biologické terapie u pacienta v klinické remisi po léčbě delší než jeden rok je necelých 50 procent během jednoho roku. Rizikovými faktory relapsu se zabývala souhrnná práce (Gisbert JP, APT 2015), jedná se o mladší věk, kouření, delší trvání choroby, fistulující formu CD, eskalované dávky biologické léčby před jejím vysazením a některé laboratorní markery jako nižší hemoglobin, vyšší leukocyty, CRP, kalprotectin a vyšší hladina infliximabu před vysazením léčby. V práci (Papamichael K, World J Gastroenterol 2015) je mezi rizikovými faktory dále zmíněno podávání kortikoidů šest až dvanáct měsíců před vysazením léčby, absence předchozí chirurgické resekce, ileokolonická lokalizace choroby, předchozí selhání imunosupresiv a další. „Sporná je otázka slizničního zhojení a hluboké remise jako prediktoru nízkého rizika relapsu. Gisbertova metaanalýza sice takovou možnost naznačuje, ale řada kvalitních studií ji neprokázala, včetně práce (Bortlík M et al.), která sledovala české pacienty,“ upozornil MUDr. Falt. Řada studií také potvrdila vysokou efektivitu znovunasazené terapie. V již zmiňované studii STORI dosáhlo klinické remise po opětovném nasazení infliximabu 88 procent pacientů a obdobné výsledky prokazují další studie včetně práce MUDr. Bortlíka, ve které po restartu odpovědělo 82 procent nemocných. Co se týče bezpečnosti nově zahájené terapie, ve studii (Felice C et al., ECCO Congress 2014), do které bylo zařazeno 77 pacientů, nezáleželo dosažení klinické remise u 53 procent nemocných v osmém týdnu od restartu léčby infliximabem na intervalech podání léku a léčba byla bezpečná. Riziko vzniku alergické reakce zvyšoval předcházející epizodický nebo indukční režim. Konkomitantní imunosuprese a podávání infuze v 0., 2. a 6. týdnu riziko alergie snižovaly. „Jak pacienty po vysazení biologické léčby sledovat a léčit, není zcela jasné. Je vhodné pokračovat nebo před vysazením znovu zahájit imunosupresivní terapii. Pokud není možnost imunosupresi nasadit, mělo by se ukončení biologické léčby dobře zvážit. Pacienti by měli být během dvou let po vysazení intenzivněji sledováni v intervalu 8 až 12 týdnů včetně stanovení CRP a fekálního kalprotectinu. Závěrem lze říci, že k problematice ukončení terapie nejsou zatím dostatečná data ani jednoznačná doporučení. Dle mého názoru lze zvážit ukončení efektivní anti‑TNFα léčby ve vybraných případech, kdy klinická remise trvá nejméně čtyři roky, a v případě absence laboratorních a endoskopických známek zánětlivé aktivity. Prognostický význam slizničního zhojení a radiologických změn není jednoznačně prokázán, ale přesto bych jej zohlednil. Vždy je třeba individuálně a pečlivě posoudit rizikový profil pacienta a situaci s ním prodiskutovat,“ doporučil MUDr. Falt.

Kdy a jak postupovat při rekurenci Crohnovy nemoci

Posledního tématu se ujal primář IV. interní kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a VFN v Praze MUDr. Karel Lukáš, CSc. V úvodu vysvětlil rozdíl mezi rekurencí a relapsem. Zatímco relaps je obnovený výskyt symptomů, rekurencí nazýváme přítomnost nově zjištěné střevní léze CD po radikální nebo kurativní resekci, kterou musíme objektivně prokázat. „Střevní resekci potřebuje v průběhu života až 80 procent pacientů, ale resekční chirurgický zásah není u CD definitivně kurativní. Rekurenci má 70–90 procent operovaných, ale jen 10–20 procent pociťuje příznaky. Nemoc často rekuruje v oblasti anastomózy nebo proximálněji,“ konstatoval MUDr. Karel Lukáš. Pacient v remisi je indikován k operaci při komplikacích a nefunkčním střevu, dále při různých stavech relapsu, při reparaci předchozího výkonu, jako je vytvoření anastomózy nebo zanoření stomie, a při pooperační rekurenci. Endoskopicky prokázaná pooperační rekurence se objevuje do 6 měsíců u 33,3 procenta pacientů, do 12 měsíců u 42,9 procenta a do 24 měsíců u 66,1 procenta nemocných (Lee YW, Intest Res 2014;12:117–123). Více než jednu střevní resekci podstoupí 39 procent pacientů (Hansen LF, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60:347–351). Pokud je pooperační rekurence prokázána endoskopicky nebo radiodiagnosticky, jedná se rekurenci morfologickou. Endoskopická zahrnuje nové léze v neoterminálním ileu časně po resekci a představuje nejdůležitější a nejčasnější prediktor rekurence klinické. Klinická rekurence do deseti let nastává u 32 až 76 procent pacientů a hodnotíme ji podle indexu aktivity. Při chirurgické rekurenci potřebuje pacient reoperaci, která se do deseti let týká 20 až 44 procent nemocných. Patofyziologie pooperační rekurence je neznámá a nepředvídatelná, pravděpodobně stejná jako před operací pro CD. Podílejí se na ní jak bakteriální flóra, která proniká z tračníku do tenkého střeva, tak i faktory zevního prostředí. Z nich je nejzávažnější kouření, dále hygiena, užívané léky, například nesteroidní antirevmatika nebo antikoncepce, a dráždivá strava. Vliv má i abnormálně aktivní imunitní odpověď na dietní a mikrobiální faktory a genetika. Pro predikci rekurence je důležité histologické vyšetření resekátu. Důležitý je aktivní zánět v okraji resekce, myenterická plexitida, vysoká hustota lymfatických cév a změny Panethových buněk. Rekurenci naopak nepredikuje chronický zánět v okraji resekce a granulomy, které jsou nalézány pouze u 30 procent nemocných. „Zajímavá je predikce rekurence podle chirurgického zákroku. Dlouhodobé výsledky ukazují, že není rozdíl ve výskytu pooperační rekurence mezi laparoskopickým a klasickým zákrokem ani mezi typem anastomózy end‑to‑end a side‑to‑side. Rovněž nerozhoduje délka resekovaného úseku. V okamžiku operace je rozhodující makroskopické postižení, podle kterého se musí chirurg rozhodnout. Pro předchorobí rekurence je důležitá pozitivní rodinná anamnéza, předchozí chirurgické intervence, předchozí ileokolektomie u kuřáků, kouření více než 15 cigaret denně zejména u žen a perianální onemocnění. Obecně se ví, že rekurence je častější u mužů a můžeme ji očekávat u selhání konzervativní léčby, tam, kde se vyvinou striktury a kloubní manifestace. Co se týká nutričního stavu, i u pooperační rekurence se potvrzuje, že špatný nutriční stav je spojen se špatnými chirurgickými výsledky,“ řekl MUDr. Lukáš. Nejdůležitějším prediktorem rekurence dle fenotypu nemoci je postižení horní části trávicího traktu. Rychlá a agresivní pooperační rekurence je spojena s perforující nemocí. Časnější reoperace je u pacientů, kteří byli poprvé operováni pro nemoc perforující, ve srovnání s nemocnými poprvé operovanými pro nemoc neperforující. Riziko pooperační rekurence bylo rozděleno do tří stupňů. Nízké riziko se týká dlouhodobě nemocných, krátké striktury a první operace pro CD. Střední riziko nacházíme u nemoci trvající pod deset let, dlouhé striktury a zánětu kdekoli. Vysoké riziko představuje penetrující nemoc, opakované střevní resekce a kouření cigaret. Zásadním cílem v pooperační léčbě je prevence rekurence. U všech pacientů jsou doporučovány rutinní kontroly a sledování koncentrace fekálního kalprotectinu. Měli bychom se snažit ovlivnit faktory, které k pooperační rekurenci přispívají, především kouření. Účinnost v prevenci rekurence nebyla prokázána u budesonidu, kortikosteroidů, interleukinu 10, probiotik včetně jejich kombinace s prebiotiky a omega‑3 mastných kyselin. „V otázce prevence a podávání anti‑TNFα přípravků stojí proti sobě dvě práce z letošního roku. Jedna tvrdí, že kombinovaná léčba anti‑TNFα a imunosupresiva je účinnější než monoterapie, ale zatím není jasné, zda nezvyšuje riziko malignit. Závěr druhé práce říká, že monoterapie anti‑TNFα přípravky je nejúčinnější farmakologická intervence pro pooperační profylaxi. Pooperační biologická léčba musí být včasná, ale neexistuje doporučení, kdy ji po operaci nasadit. American Coll Rheumatology doporučuje, aby s ohledem na chirurgické infekční riziko nebyla biologika podávána jeden týden před a jeden týden po operaci. ECCO v roce 2010 uzavírá své doporučení tím, že není konsensus o optimální době mezi léčbou anti‑TNFα přípravky a operací, a zvažuje jeden měsíc před a po zákroku,“ upřesnil MUDr. Lukáš. Jakou léčbu tedy indikovat po operaci pro CD? Při velmi nízkém riziku je doporučeno léčbu nepodávat nebo podat aminosalicyláty, při středním riziku imunosupresivum, případně kombinované s metronidazolem, a při vysokém riziku a u těch, kteří jej dostávali před operací, pokračovat v podávání anti‑TNFα přípravků. K identifikaci rekurence se doporučuje kolonoskopie za 6 až 12 měsíců po operaci. Nesmíme zapomenout, že remise je zachovávána pouze dlouhodobou léčbou, která má být pravidelná, protože dává vznik menšímu množství protilátek než léčba epizodická. Již při počínajících příznacích zánětu je třeba reagovat úpravou léčby. Fungující léčba anti‑TNFα přípravky by jistě neměla být ukončena u pacientů po četných operacích, mnohočetné lékové intoleranci a špatně kontrolované nemoci. Léčba by měla pokračovat i v případě, že je pacient asymptomatický.

Zdroj: