Léčba hepatitidy C cílená na mikroRNA

Mezinárodní tým vedený Harrym Janssenem působícím v Nizozemsku v amsterdamském Academic Medical Center a v Kanadě v Toronto Western and General Hospital publikoval v lékařském časopisu New England Journal of Medicine výsledky studie, která ověřila principiálně zcela novou léčbu hepatitidy C.

Terapie vychází ze zjištění, že virus hepatitidy C (HCV) potřebuje pro přežití a replikaci v buňkách jater molekuly mikroRNA miR‑122. Právě miR‑122 patří v játrech k nejhojnějším mikroRNA. Je tvořena 22 nukleotidy a u molekul mRNA, které s ní vykazují komplementaritu, potlačuje translaci nebo navozuje jejich úplnou degradaci. miR‑122 se váže na dvě velmi konzervativní domény v RNA, jež tvoří dědičnou informaci HCV. V tomto případě ale miR‑122 nevyvolá potlačení exprese, či dokonce destrukci virové RNA. Naopak, vazba s miR‑122 chrání virovou RNA před destrukcí jinými obrannými mechanismy jaterních buněk. Všechny zatím prověřené kmeny HCV nesou na své RNA konzervativní vazebná místa pro miR‑122, což dělá z této lidské molekuly cílovou strukturu pro léčbu hepatitidy C.

mikroRNA lze vyřadit z činnosti krátkými komplementárními řetězci RNA, tzv. antisense oligonukleotidy. Není ale jednoduché zajistit průnik těchto antisense oligonukleotidů do nitra buněk v dostatečném množství a bez ztráty efektu.

Janssen a jeho spolupracovníci použili k inhibici miR‑122 modifikovaný antisense oligonukleotid, který má zvýšenou afinitu k cílové mikroRNA, zvýšenou rezistenci k nukleázám a navíc vykazuje vysokou prostupnost buněčnými membránami. Modifikovaný antisense oligonukleotid označovaný jako miravirsen je s to proniknout do buněk jater, kde se stabilně váže na miR‑122, a zabrání tak vazbě těchto mikroRNA na RNA genom HCV. Předklinické testy na dvou šimpanzích nakažených HCV prokázaly, že miravirsen podávaný v dávce 5 mg na kilogram živé hmotnosti jednou týdně po dobu 12 týdnů drasticky snižuje množství viru v organismu bez známek vzniku rezistentních virů a závažnějších nežádoucích vedlejších efektů.

V nové studii podávali lékaři z Janssenova týmu miravirsen jednou týdně v dávkách 3, 5 nebo 7 mg na kilogram tělesné hmotnosti po dobu pěti týdnů celkem 36 pacientům s hepatitidou C, kteří zatím nebyli proti HCV nijak léčeni. Pacienti se mohli začít léčit tradiční kombinací ribavirinu a interferonu dva týdny po posledním podání miravirsenu při dávkách 3 mg miravirsenu a za pět týdnů v případě dávky 5 či 7 mg miravirsenu. Také při těchto testech nebyl zaznamenán žádný nežádoucí vedlejší efekt léčby. Efekt podání miravirsenu byl závislý na jeho dávce a u nejvyšší dávky 7 mg/kg tělesné hmotnosti kleslo množství viru u čtyř z devíti pacientů na nedetekovatelné hodnoty. Sekvenování virové RNA neodhalilo změny, které by signalizovaly vznik rezistence k miravirsenu. Po vysazení miravirsenu ale došlo k opětovnému vzestupu počtu virových částic v organismu. Tento vzestup nenastal jen u těch pacientů, kteří se po ukončení léčby miravirsenem začali léčit konvenčně ribavirinem a interferonem.

miR‑122 se významně podílí na metabolismu cholesterolu. Podávání miravirsenu se proto projeví poklesem koncentrací cholesterolu v krvi zhruba o 25 %, a tento pokles přetrvává ještě 14 týdnů po posledním podání miravirsenu. Uvedený fenomén svědčí o tom, že efekt miravirsenu trvá po dlouhou řadu týdnů. Lék tak může být podáván v relativně dlouhých intervalech. Podle všeho by mělo stačit, aby jej pacient dostával jednou za měsíc.

Miravirsen by se tak mohl společně s dalšími povolenými nebo testovanými léky zařadit do arsenálu využívaného k léčbě hepatitidy C. Ve srovnání s jinými léky s sebou přináší celou řadu výhod. Například nedávno povolené inhibitory proteáz HCV telaprevir a boceprevir jsou účinné jen proti HCV dominantního genotypu 1, jenž je běžný v Evropě a Severní Americe. Dokonce i u třetiny pacientů infikovaných HCV genotypu 1 nelze prostřednictvím těchto inhibitorů dosáhnout významného poklesu počtu virových částic v organismu pacienta. Při používání inhibitorů hrozí rychlý vznik rezistentních kmenů HCV. Proto se inhibitory používají v kombinaci s ribavirinem a interferonem. Dlouhodobé podávání interferonu má však u mnoha pacientů nežádoucí vedlejší účinky. Obvykle je nutné užívat tyto léky déle než 24 týdnů a i po tak dlouhé léčbě může u některých pacientů dojít k relapsu infekce. Tak dlouhá léčba s sebou nese i riziko kvůli nežádoucím vedlejším účinkům samotných inhibitorů proteáz HCV. Ty například narušují funkce systému cytochromu P450.

Výhodou miravirsenu je, že necílí na virové struktury, a proto jeho efekt nezávisí na genotypu HCV. Významně je u něj sníženo riziko vzniku rezistentních kmenů HCV. Odborníci si od miravirsenu slibují i zkrácení léčby a snížení rizika relapsu infekce. Pokud bude povolen pro léčbu, mohl by otevřít možnost nových léčebných režimů, které se obejdou bez podávání interferonu. Významný může být i vedlejší efekt miravirsenu na snížení koncentrací cholesterolu v krvi. Pacienti s hepatitidou C nemohou užívat statiny, protože ty vykazují silnou farmakokinetickou reakci s inhibitory proteáz HCV.

O tom, zda a nakolik se naděje vkládané do miravirsenu naplní, rozhodnou další klinické testy. Odborníci se netají i některými obavami, jež se pojí především s dlouhodobým podáváním miravirsenu. miR‑122 patří k tumor‑supresorovým molekulám a chrání tkáň jater před vznikem hepatocelulárních karcinomů. Její dlouhodobé vyblokování tak může zvyšovat riziko jaterních karcinomů. Ze studií provedených na myších modelech vyplývá, že potlačení exprese miR‑122 zvyšuje nejen rizika jaterního karcinomu, ale i riziko fibrózy a dalších závažných onemocnění jater.

Zdroj: Medical Tribune