Léčba hemofilie očima nových analýz
Ve dnech 17. až 21. června proběhl v americké Filadelfii virtuální kongres International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), který cílil na celé spektrum hematologické problematiky. Opominuta nebyla ani moderní léčba pacientů s hemofiliemi. V souvislosti s hemofilií A stojí za pozornost především výsledky studií z reálné klinické praxe z různých evropských zemí, které dokládají účinnost terapeutických přístupů u reálné, heterogenní populace pacientů.
Německá studie s rekombinantním antihemofilickým faktorem (rAHF) pod akronymem AHEAD (Hemophilia A outcome Database) je neintervenční, prospektivní, multicentrická studie, která hodnotí dlouhodobou účinnost a bezpečnost rAHF u pacientů s hemofilií A (HA). Jejím cílem bylo popsat hemostatickou účinnost rAHF podávaného jako standardní profylaxe nebo jako individualizovaná farmakokineticky (PK) řízená profylaxe u středně těžké nebo těžké HA.
Farmakokinetikou řízená profylaxe je prakticky stejná jako standardní profylaxe, avšak s jedním významným rozdílem. Na začátku léčby se pacientovi v určitém časovém sledu po podání faktoru změří koncentrace tohoto faktoru v krvi a pomocí matematického modelu se sestaví křivka, která odhadne poměrně přesně pohyb daného faktoru srážení v organismu. Lékař tak má možnost individualizovat léčbu pro každého pacienta. Zpřesnění léčby přináší výhody jak pro lékaře, tak i pro jejich pacienty. Nemocní s hemofilií získají poměrně přesnou představu o koncentracích faktoru srážení v krvi v různých časech a díky tomu si mohou naplánovat „rizikové“ aktivity i chvíle pro odpočinek. Lékaři mají díky farmakokinetice lepší přehled o léčbě, mohou tak lépe předcházet hrozícím komplikacím.
Na kongresu byla představena sedmá interim analýza AHEAD, která poskytla čtyřletá data (Klamroth et al., Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(Suppl 1)). Klíčové výsledky zahrnovaly roční míru krvácení – ABR (všechna krvácení), roční míru krvácení do kloubů – AJBR, spotřebu rAHF, koncentraci faktoru VIII (FVIII), tzv. trough level (koncentraci před podáním další dávky) a nežádoucí příhody. Většina z 322 pacientů v analýze měla těžkou HA, 64 pacientů mělo středně těžkou HA. Celkem 250 z nich dostalo profylaktickou léčbu, standardní nebo PK profylaxi. Ukázalo se, že medián ABR byl v průběhu prvního až třetího roku nižší u pacientů s PK profylaxí oproti standardní profylaxi. Mezi skupinami byly pozorovány podobné mediány roční míry krvácení do kloubů, ačkoli u pacientů na standardní profylaxi bylo rozmezí širší. Vyšší podíl pacientů na PK profylaxi oproti standardní profylaxi měl v průběhu prvního až třetího roku nulovou ABR nebo AJBR. Průměrná roční celková dávka standardní profylaktické léčby v průběhu prvního až čtvrtého roku byla 5 260–5 437 IU/kg, u PK profylaxe 4 545–5 769 IU/kg. Průměrné cílové hodnoty FVIII (trough level) u pacientů se středně těžkou HA v roce jedna a v roce dva byly 2,2 % a 1,0 %. U pacientů s těžkou HA byly průměrné hodnoty FVIII 4,4 % a 3,4 %. Nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 31/322 (9,6 %) pacientů, závažné nežádoucí účinky související s léčbou pak u 23/322 pacientů (7,1 %). Autoři konstatovali, že data z reálné klinické praxe ukazují na nižší míru krvácení při PK profylaxi oproti standardní profylaxi při srovnatelné spotřebě rAHF.
Důkazy z reálné praxe ze studie CHESS II
Další prací publikovanou na kongresu ISTH 2021 byla studie CHESS II (Cost of Haemophilia in Europe: A Socioeconomic Survey), která měla za cíl popsat a porovnat klinické výsledky a využití zdrojů u pacientů s hemofilií A, u nichž buď byla, nebo nebyla profylaktická léčba řízena podle farmakokinetiky. Studie (Ferri Grazzi et al., Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(Suppl 1)) vycházela z předpokladu, že personalizace dávky a frekvence léčby pomocí PK profylaxe může u pacientů s HA pomoci dosáhnout cílové koncentrace FVIII a udržet ji.
CHESS II byla průřezová, retrospektivní studie využívající data shromážděná v osmi evropských zemích od listopadu 2018 do července 2019. Zařazení pacienti byli muži ve věku nad 18 let (průměrný věk byl 39 let), kteří měli diagnostikovánu vrozenou HA jakéhokoli stupně závažnosti. Analyzovanými klinickými sledovanými cíli byly roční míra krvácení, zhoršení stavu kloubů (přítomnost a počet cílových kloubů) a výskyt operací kloubů. Sledované cíle týkající se využití zdrojů zahrnovaly počet konzultací s hematologem a hospitalizací nebo přijetí na pohotovostní oddělení v souvislosti s krvácením. Údaje byly stratifikovány podle použití PK profylaxe. Celkem 155 pacientů na profylaktické léčbě mělo k dispozici údaje o koncentraci FVIII. Specifická koncentrace FVIII byla cílena u 72 pacientů (46,5 %) a 16 pacientů (22,2 %) dostávalo PK profylaxi. Pacienti na PK profylaxi měli průměrný ABR 1,6 a průměrný počet cílových kloubů u nich byl 0,6 ve srovnání s ABR 4,4 a počtem cílových kloubů 1,2 u pacientů, jejichž dávka nebyla řízena pomocí farmakokinetiky.
Průměrný počet konzultací s hematologem byl 6,2 u pacientů léčených pomocí PK profylaxe oproti 11,8 u pacientů, kterým dávkování řízeno nebylo. Více nemocných bez PK profylaxe také vyžadovalo během svého života hospitalizaci ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni pomocí PK profylaxe. Lze shrnout, že analýza CHESS II poskytuje reálné důkazy o příznivém dopadu PK profylaxe na klinické výsledky pacientů a o efektivnějším využití zdravotnických zdrojů.
Rurioktokog alfa pegol a studie PROPEL: pohled za horizont fixního dávkování
Již v roce 2019 byly v časopise Hämostaseologie (Klamroth et al.) publikovány výsledky randomizované multicentrické studie PROPEL, které ukázaly, že profylaxe rurioktokogem alfa pegolem zaměřená na dosažení tzv. trough level FVIII (koncentrací před podáním další dávky) 8–12 % oproti 1–3 % byla spojena s tendencí k nižšímu celkovému ABR a vyššímu podílu celkového nulového ABR a s podobnými výsledky v parametru spontánní ABR a AJBR. Ukázalo se, že existuje potenciál pro zlepšení výsledků při vyšších trough level, a další personalizace léčby je tak namístě. Na kongresu ISTH byla představena post‑hoc analýza režimů řízených pomocí farmakokinetiky ze studie PROPEL (Escuriola‑Ettingshausen et al., Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(Suppl 1)). Cílem analýzy bylo prozkoumat vliv léčebného režimu před zahájením studie (FVIII v režimu on demand [OD] nebo profylaxe) a roční míry krvácení (ABR) na účinnost profylaxe rurioktokogem alfa pegolem zaměřené na trough level FVIII 1–3 % nebo 8–12 %. Předpokládalo se, že individuální dávkování může pomoci kontrolovat nebo předcházet krvácení u pacientů, aniž by byla ohrožena účinnost a bezpečnost léčby rurioktokogem alfa pegolem.
Pacienti ve věku 12–65 let s ABR ≥ 2 byli randomizováni k 12měsíční léčbě PK řízenou profylaxí zaměřenou na through level FVIII 1–3 % nebo 8–12 %. Analyzovány byly podskupiny pacientů na předchozí léčbě v režimu OD a na profylaxi s průměrnou ABR < 5 před zahájením studie a na profylaxi s ABR ≥ 5 před zahájením studie. Ukázalo se, že nezávisle na předstudijním režimu nebo ABR snižuje cílení na koncentraci FVIII 8–12 % míru krvácení. U pacientů na profylaxi před začátkem studie s ABR ≥ 5 dosáhlo nulového celkového krvácení 50 procent pacientů v rameni s cílením na trough level 8–12 % a 35 procent pacientů v rameni s 1–3 %. U všech pacientů před zahájením studie na profylaxi dosáhlo nulového spontánního kloubního krvácení 81–93 procent, resp. 63–65 procent pacientů v ramenech 8–12 % a 1–3 %.
Kloubní krvácení u pacientů s vrozenou hemofilií: reálná data
U pacientů s vrozenou hemofilií je vznik inhibitorů hlavní komplikací substituční faktorové terapie, která u pacientů s opakovaným krvácením do kloubů představuje riziko vzniku kloubní artropatie. Dlouhodobá reálná účinnost a bezpečnost koncentrátu aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) byla hodnocena u pacientů s vrozenou hemofilií A nebo B s vysokým titrem inhibitorů (PwHI) ve studii FEIBA Global Outcome (FEIBA GO). Finální výsledky byly představeny na kongresu ISTH 2021. FEIBA GO je prospektivní, observační, neintervenční, multicentrická kohortová studie, do níž byli zařazeni muži s PwHI, u kterých byla před vstupem do studie diagnostikována a předepsána léčba aPCC dle uvážení lékaře. Plánovaná doba sledování byla čtyři roky. Údaje pocházejí ze souboru bezpečnostní analýzy (Windyga et al., Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(Suppl 1)).
Padesát pacientů s PwHI, kteří byli zařazeni mezi zářím 2014 a prosincem 2017, dostalo profylaxi aPCC (n = 37) nebo léčbu on demand (n = 13) na 25 pracovištích v jedenácti zemích. Kromě jednoho muže měli všichni nemocní hemofilii A. Ukázalo se, že celková roční míra krvácení do kloubů (AJBR) byla nižší u pacientů, kteří dostávali profylaxi, než u těch, kteří dostávali léčbu na vyžádání. Celkem 30 procent a 33 procent osob s PwHI, které dostávaly profylaxi nebo léčbu on demand, mělo nulové kloubní krvácení. Mezi pacienty s PwHI, kteří dostávali profylaxi nebo léčbu on demand, se nulové kloubní krvácení vyskytlo u 6/18 osob s dobou sledování dva až čtyři roky a u 2/7 osob s dobou sledování delší než čtyři roky. Celkem 177 a 31 nežádoucích příhod bylo hlášeno u 70 procent, resp. 76,9 procenta pacientů, kteří dostávali profylaxi nebo léčbu on demand. Nejčastěji hlášenými příhodami byly infekce a muskuloskeletální poruchy, nebyla ale hlášena žádná trombotická mikroangiopatie.
Tyto údaje z reálné klinické praxe dále podporují použití aPCC jak v léčbě on demand, tak v profylaktické léčbě k udržení nízké úrovně opakovaného krvácení z kloubů u pacientů s PwHI.
Zatížení nemocí u pacientů s von Willebrandovou chorobou
Von Willebrandova choroba (VWD) je spojena s četnými komplikacemi souvisejícími s krvácením, které negativně ovlivňují kvalitu života a u symptomatických pacientů vedou k četnému využití zdravotnických zdrojů. Systematický přehled observačních studií (PROSPERO) měl za cíl popsat komplikace související s krvácením, kvalitu života a využívání zdrojů u pacientů s VWD (Du et al., Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(Suppl 1)). Zahrnuti byli jedinci ze studií provedených mezi lednem 2010 a červencem 2020. Získané studie byly prověřeny z hlediska způsobilosti dvěma nezávislými recenzenty za použití předem stanovených kritérií, vyloučeny byly kazuistiky a intervenční klinické studie. Ve 122 vybraných zdrojích popisovalo krvácení 18 různých studií. Podíl pacientů s krvácivými příhodami se lišil podle typu krvácení a závažnosti VWD, přičemž krvácení se nacházelo především ve sliznicích. Osm studií hodnotících kvalitu života u pacientů s VWD uvádělo různá měřítka celkového zdraví, tělesné bolesti a fyzických nebo sociálních funkcí. Ve čtyřech z těchto osmi studií měli pacienti s VWD horší skóre kvality života než referenční či obecná populace. Jedna z osmi studií sledujících využívání zdravotnických služeb a zdrojů ukázala přibližně dvojnásobné zvýšení míry ambulantních návštěv a hospitalizací a delší hospitalizaci u pacientů s VWD než u kontrolních skupin odpovídajícího věku a pohlaví.
Autoři systematického přehledu odborné literatury konstatovali, že zachytili vysokou míru komplikací souvisejících s krvácením, zhoršenou kvalitu života a zvýšenou míru využívání zdrojů u pacientů s VWD. Velké rozdíly v míře krvácení podle nich odrážejí variabilitu studovaných populací a metodik vyhledaných publikací.
Zdroj: MT