Léčba EGFR inhibitory v Česku nezaostává za studiemi

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představoval po desetiletí téměř homogenní klinickou jednotku se špatnou prognózou a velmi limitovanými terapeutických možnostmi. V poslední dekádě se ale začal rozpadat na celou řadu podskupin podle jednotlivých genových aberací. Těch jistě budou v blízké budoucnosti desítky, v široké klinické praxi mají zatím význam dvě z nich. První představují změny v genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK1). Druhým klinicky relevantním cílem jsou aktivační mutace pro epidermální růstový faktor (EGFR). O optimalizaci této léčby se hovořilo také na nedávném pneumoonkologickém kongresu v Darové, konkrétně na sympoziu společnosti AstraZeneca.

Některá z EGFR mutací se nachází u 10 až 15 procent pacientů s NSCLC eurokavkazkého původu, v asijské populaci je to kolem 40 procent. Na tuto strukturu se již deset let zaměřují tyrosinkinázové inhibitory gefitinib a erlotinib, které představují v této indikaci zavedené léky. Nověji se k nim přidal afatinib. Na obzoru pak jsou tyrosinkinázové inhibitory třetí generace. Ty by mohly být slibnou možností pro pacienty, kteří přestali odpovídat na dosud dostupnou anti‑EGFR léčbu. Nejdále je zatím lék označovaný jako AZD9291. Data naznačují jeho účinnost u nemocných s druhotnou mutací T790M, která je nejčastější příčinou rezistence na dosud užívané inhibitory EGFR. V indikaci NSCLC byl testován i cetuximab, monoklonální protilátka zaměřená proti EGFR, v současnosti však není pro tuto indikaci v Evropské unii schválen.

Hodnocení přežití komplikuje crossover

Prvním inhibitorem EGFR schváleným pro léčbu pokročilého NCSLC byl gefitinib. Na současné postavení tohoto léku se na sympoziu zaměřila MUDr. Markéta Černovská z Pneumologické kliniky pražské Thomayerovy nemocnice. V úvodu připomněla studii IPASS, publikovanou v roce 2009 v časopise New England Journal of Medicine. „Ta byla průlomová mimo jiné v tom, že u pacientů léčených gefitinibem jednoznačně prokázala závislost délky přežití bez progrese onemocnění na mutačním stavu genu EGFR.“

U nemocných s aktivační mutací EGFR bylo v rameni s gefitinibem PFS 9,5 měsíce, zatímco v kontrolní větvi léčené pouze chemoterapií byl tento cílový ukazatel 6,3 měsíce (p < 0,001). Naproti tomu u pacientů bez aktivační mutace bylo PFS v rameni s gefitinibem kratší. „Celkové přežití nebylo u nemocných léčených anti‑EGFR terapií delší, to ale ani nešlo předpokládat. I pacientům z kontrolní větve byl posléze nabídnut gefitinib, tento crossover se týkal 64 procent nemocných z kontrolního ramene. Podobně tomu bylo také v dalších studiích s inhibitory EGFR,“ zdůraznila MUDr. Černovská.

Studie IPASS proběhla na asijské populaci, ve které je výskyt EGFR mutace vyšší, kolem čtyřiceti procent. Studie IFUM pak prokázala, že u eurokavkazké rasy dosahuje gefitinib srovnatelných výsledků. Do ní již byli zařazováni pacienti s potvrzenou EGFR mutací a hodnota PFS při léčbě gefitinibem byla obdobná jako ve studii IPASS, a to 9,7 měsíce. Celkové přežití pak dosáhlo 19,2 měsíce.

„Stejně jako nás zajímá, jestli je lék účinný, potřebujeme vědět, jestli bude dobře tolerovaný a zda bude mít příznivý bezpečnostní profil. U gefitinibu jsou nežádoucí účinky jen výjimečně tak závažné, že by vedly k přerušení léčby. Většinou jde o rash, průjem a kožní změny, které jsou zvládnutelné,“ uvedla MUDr. Černovská.

Nemocní s aktivační mutací genu EGFR nejsou homogenní populací. Je důležité, jaká konkrétní část genu je aberována. Nejčastější jsou delece v exonu 19 a bodová mutace na 21. exonu (L858R). Nemocní s delecí v exonu 19 lépe reagují na léčbu inhibitory EGFR, ať už jde o přežití bez progrese onemocnění, nebo celkové přežití. Tato mutace je tedy pozitivní prediktivní faktor.

Přímé srovnání EGFR inhibitorů zatím chybí

V současnosti jsou pro první linii léčby pokročilého NSCLC s aktivační mutací EGFR schváleny tři přípravky – gefitinib, erlotinib a afatinib. „Samozřejmě se ptáme, jestli je některý z nich lepší. Na základě registračních studií žádné závěry dělat nemůžeme. Tato klinická hodnocení měla různý design, různé zastoupení mutací, různé komparátory, různý crossover, někde byla progrese hodnocena nezávisle, někde řešiteli,“ vysvětlila MUDr. Černovská.

Výsledky přímých srovnávacích studií zatím nejsou k dispozici. „S napětím čekáme například na výsledky studie LUX‑Lung 7, která porovnává afatinib s gefitinibem.“ K dispozici je již několik metaanalýz. Jednu z nich J. Haaland publikoval loni v časopise Thoracic Oncology. Podle ní je léčba gefitinibem, erlotinibem a afatinibem spojena s delší dobou do progrese, vyšším celkovým podílem léčebných odpovědí a vyšším podílem dosažení kontroly nemoci. Rozdíly mezi gefitinibem, erlotinibem a afatinibem nebyly statisticky významné. „Slabou stránkou této metaanalýzy je nepřímé vzájemné porovnávání jednotlivých léků, které závisí na kvalitě určení hodnot rozptylu,“ podotkla MUDr. Černovská.

Na vyhodnocení přínosu inhibice EGFR jako celku se pak zaměřila metaanalýza, kterou Ch. K. Lee letos zveřejnil v časopise Journal of Clinical Oncology. Podle ní léčba inhibitory EGFR vedla u nemocných s EGFR mutací k 63% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí v porovnání s chemoterapií.

Léčba inhibitory EGFR oproti chemoterapii při hodnocení PFS přináší o 50 procent vyšší relativní benefit u pacientů s delecí exonu 19 oproti mutaci L858R, o 36 procent vyšší relativní benefit nekuřákům oproti současným či bývalým kuřákům a o 27 procent vyšší relativní benefit ženám oproti mužům. Prodloužení PFS při užití inhibitorů EGFR TKI oproti chemoterapii se podle této metaanalýzy nelišilo při hodnocení podle etnika, věku, histologického typu nádoru či výkonnostního stavu.

Česká onkologie má navíc ještě jednu unikátní možnost – díky klinickým registrům je možné sledovat, jak si jednotlivé léky vedou v běžné klinické praxi. V klinickém registru TULUNG je záznam od 218 pacientů s aktivační mutací EGFR v exonu 18, 19 nebo 21 léčených gefitinibem v první linii. Z dat je patrné, že léčba v českých centrech nijak nezaostává za registračními studiemi. Střední doba celkového přežití je v této databázi 19,3 měsíce (oproti 19,2 měsíce ve studii IFUM) a medián PFS je 9,4 měsíce (oproti 9,7 měsíce v IFUM). „Gefitinib prokázal účinnost v první linii léčby u pacientů z České republiky s aktivační mutací EGFR srovnatelnou s publikovanými studiemi,“ shrnula MUDr. Černovská s tím, že podobný závěr platí i pro bezpečnostní profil léčby: „Také nežádoucí účinky kopírují data z registračních studií, dominuje kožní toxicita a průjem, většinou však stupně jedna a dvě. Gefitinib tak pro nás představuje ozkoušený lék, u kterého víme, že je účinný, pacienty dobře tolerovaný a s příznivým bezpečnostním profilem.“

Co dál po selhání léčby první linie?

Na léčbu tyrosinkinázovými inhibitory však dříve či později vzniká rezistence. Otázce, co dál po selhání léčby první linie, se věnovala MUDr. Leona Koubková, Ph.D., z Pneumologické kliniky FN v Motole. Nejčastější forma získané rezistence je spojena se vznikem druhotné mutace T790M (z cca 60 procent), další alternativní cesty aktivace představují například c‑MET amplifikace a HER2 amplifikace. „Může také dojít k fenotypické transformaci, kdy se setkáváme s malobuněčným karcinomem nebo s přechodem na mezenchymální typ nádoru. Samozřejmě se náš postup liší podle typu progrese – zda je systémová nebo lokální, samostatnou kapitolu pak představují progrese do CNS,“ uvedla MUDr. Koubková.

V případě potvrzené progrese se nabízí pokračování monoterapie stejným tyrosinkinázovým inhibitorem s cílem progresi zpomalit. Studie ASPIRATION, prezentovaná na loňském zasedání ESMO, ukázala, že pacienti v dobrém klinickém stavu z tohoto postupu mají prospěch – rozdíl v PFS byl tři měsíce. „S největší pravděpodobností je to dáno tím, že mezi rezistentními klony přetrvávají klony citlivé na léčbu,“ řekla MUDr. Koubková.

Nabízí se také přidání chemoterapie k inhibitoru EGFR. Na tento krok se zaměřila studie IMPRESS, také publikovaná loni. Jejím závěrem je, že takový postup pacientům žádný benefit nepřináší.

Třetím možným řešením je záměna (switch) terapie. U pacientů v dobrém výkonnostním stavu je doporučován platinový dublet. Jak upozornila MUDr. Koubková, i když jde o léčbu druhé linie, jedná se o první linii chemoterapie. „Ohledně chemoterapie bychom mohli uvažovat také o monoterapii. Existuje pouze málo publikovaných výsledků studií hodnotících monoterapii po selhání tyrosinkinázových inhibitorů v první linii. Dublet založený na platině se jeví jako lepší možnost,“ zakončila MUDr. Koubková.

V hlavní roli patolog

Spolu s rozvojem poznatků o rozdílech v molekulárněpatologických znacích nádoru mezi jednotlivými pacienty se dostává do popředí úzká spolupráce mezi patology a pneumoonkology.

Ta je dnes jasnou podmínkou úspěchu léčby. Jak se vyvíjí diagnostika EGFR mutací, shrnul na sympoziu prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., předseda Společnosti českých patologů ČLS JEP. Nejprve se podíval do nedávné minulosti: „V roce 2010 se sešla reprezentativní skupina genetiků, patologů a pneumoonkologů s cílem vytvořit rámec pro plošné testování mutací EGFR u NSCLC. Tehdy jsme se snažili zodpovědět základní otázky – koho, kdy, kde a jak testovat. Interdisciplinární konsensus, kterého jsme dosáhli, byl možná až příliš striktní a detailní, nicméně tu jasně zaznělo, že na mutace EGFR můžeme testovat jakýkoli materiál, který obsahuje dostatek buněk pro morfologickou diagnostiku. Také jsme zdůraznili, že morfologická diagnostika je alfou a omegou a genetické testování ji nenahrazuje.“

Další „Mutation Day“ se konal o dva roky později. „Tam jsme již přizvali plátce péče, protože nás trápilo, jak je tato diagnostika financována, což nás ostatně trápí dodnes. Velmi detailně jsme řešili, jak testovat jen ty pacienty, u nichž je dostatečně velká pravděpodobnost, že u nich mutace bude nalezena. Závěrem bylo, že testováni by měli být všichni nemocní s NSCLC v momentě, kdy byla provedena morfologická diagnostika s tím, že se jedná o NSCLC – adenokarcinom, NSCLC – spíše adenokarcinom a NSCLC bez další specifikace (not otherwise specified – NOS), přičemž podíl NOS by měl být pod deset, ideálně pod pět procent.“

O rok později, v roce 2013, vyšel doporučený postup, který by měl být závazný pro všechna pracoviště patologie. Tento dokument shrnuje diagnostiku histologickou, cytologickou, imunohistochemickou a říká, jak u daného nádoru postupovat. „I patolog, který nediagnostikuje karcinom plic každodenně, tak má vodítko, kterým se může řídit, aby dospěl k up‑to‑date diagnóze.“

Původně se pro toto testování používalo klasické sekvenování jednoho genu po druhém. „To jsme již v diagnostice EGFR mutací prakticky opustili, protože senzitivita takového postupu je velmi nízká. Dnes používáme cílenou genotypizaci a stále častěji sekvenování nové generace, díky kterému můžeme vyšetřit celou řadu aberací v různých genech najednou. Je to relativně drahé, ale s množstvím vzorků, které jsme schopni dát do jednoho běhu přístroje, tato finanční náročnost klesá a náklady se mohou dostat pod cenu za klasické sekvenování. Při dostatečném objemu vyšetření se nemusíme dostávat do ekonomických problémů,“ vysvětlil prof. Ryška.

Počet takto vyšetřených pacientů v České republice kontinuálně roste. V roce 2013 jich bylo necelých 1 400, v roce 2015 to bude kolem 1 740.

Prof. Ryška však upozornil na rozpor v počtu podchycených pacientů s EGFR mutací a počtu nemocných, kteří zahajují léčbu EGFR inhibitory. „V prvním pololetí 2015 jsme potvrdili některou z EGFR mutací u 97 pacientů. Podle registru TULUNG bylo ve stejném období na anti‑EGFR terapii v první linii nasazeno 46 pacientů – tedy méně než jedna polovina všech, které jsme diagnostikovali jako mutované. Znamená to, že nemocní, kteří by z léčby mohli profitovat, ji nedostávají? Anebo testujeme pacienty, u kterých toto vyšetření klinici nepotřebují?“

Tyto otázky jsou podle prof. Ryšky důležité i z hlediska ostatních vyšetření. „Také do léčby NSCLC se blíží imunoterapie. Budeme muset z tkáně imunohistochemicky testovat prediktivní imunoterapeutické markery. Přitom tkáně je již teď málo, její využití bude muset být ještě efektivnější.“

Do určité míry by mohlo pomoci testování cirkulující DNA, tedy tzv. tekutá biopsie. „Tato metoda vykazuje velmi vysokou specificitu, prakticky zde neexistují falešně negativní výsledky. Její senzitivita je ale relativně nízká, kolem 60 procent. Je to dáno i tím, že cirkulující DNA se neuvolňuje u všech nemocných. Tekuté biopsie by mohly sloužit jako alternativní zdroj u pacientů, kde není možné diagnózu stanovit z tkáně. Podmínkou je využití extrémně senzitivních izolačních kitů. Tento postup se měl etablovat tam, kde již mají s vyšetřováním EGFR mutací zkušenost, i toto testování musí být navázáno na morfologii. Velký potenciál mají tekuté biopsie pro detekci mutací zodpovědných za rezistenci na léčbu dostupnými inhibitory EGFR, která je nutná pro nasazení třetí generace těchto inhibitorů. Klasická rebiopsie bude ale stále mít svůj význam. Jak již bylo řečeno, v řadě případů jsou příčinou selhání léčby morfologické změny, kdy se nám úplně mění diagnóza,“ uvedl prof. Ryška.

Zdroj: